一种纳米二氧化钛/铝酞菁复合物光敏剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属纳米生物医学技术领域，具体涉及一种纳米二氧化钛/铝酞菁复合物光 敏剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近20年，光动力学疗法发展为一种新的治疗恶性肿瘤的方法。相较于手术、化疗、 放疗等传统治疗手段，光动力治疗具有侵入性小，针对性强，恢复快，可重复治疗等优点，因 而备受瞩目。光动力治疗的原理是利用光敏剂在肿瘤中的聚集，吸收特殊波段的激发光， 通过能量转换与光敏剂周围的氧分子和水分子产生活性氧，利用其强氧化性破坏癌细胞活 性或诱导癌细胞凋亡或坏死。其激发光的选择从最初的非相干光源迅速发展为激光光纤系 统，以提供充足的光照剂量。
[0003] 光敏剂作为光动力治疗的关键一直是研宄热点。早在1995年，美国食品与药品管 理局（FDA)批准血卟啉（Photofrin)可以作为多种癌症的临床光敏剂药物，随后卟啉衍生 物在多个国家被批准用作临床治疗。虽然血卟啉衍生物临床上的应用显示了一定的疗效， 但也存在严重的问题：吸收波长偏紫外区域，自身光毒性大，是混合物，成分不稳定。因而， 大量研宄人员致力于研制新一代的光敏剂适合于临床应用，使其具备更宽的吸收光谱，产 生更高的活性氧，自身毒性小，成分单一，具备更好的生物兼容性等优点，使其更适于临床 应用。
[0004] 酞菁衍生物现已被部分发达国家批准为临床光敏剂药物。铝酞菁是一种常用的光 敏剂，它在670 nm处有一个很强的吸收峰，并且具有很高的光杀伤作用。但是它表面带负 电的磺化基团，致使它与带负电的细胞膜亲和性差，极大地影响了光敏剂被肿瘤细胞吞噬 的效率。因此需要核实的纳米载体来提高光敏剂被肿瘤细胞摄入的效率。
[0005] 宽带隙的半导体材料二氧化钛是一种优良的纳米载体材料，具备无毒性，高稳定 性，良好的生物兼容性，已经被大量应用于牙医和整容医学，非常适合作为酞菁的载体。目 前的研宄虽然发现二氧化钛具备较好的光杀伤效应，但也暴露了各种问题，其一水溶性不 佳，不易被细胞摄入，也不利于静脉注射后血液运输药物。其二吸收光谱在紫外波段，这个 波段的光对生物系统损伤极大。因此，需要制备一种新的光敏剂作为候选药物，使其具备如 下优点：细胞亲和性好，吸收光谱宽，活性氧产量高，暗毒性低，肿瘤细胞光杀伤效率高。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种抗恶性肿瘤的纳米二氧化钛/铝酞菁复合物光敏剂 及其制备方法，弥补上述两种组份材料的在光动力治疗中应用中存在的不足，同时具有水 溶性好，吸收光谱宽，活性氧产量高，暗毒性低，肿瘤细胞光杀伤效率高等优点。
[0007] 本发明提供的抗恶性肿瘤的纳米二氧化钛/铝酞菁复合物光敏剂，是由锐钛矿晶 相的二氧化钛纳米颗粒，包裹在含氨基的氧化硅层中，再静电耦合联接四磺化铝酞菁而形 成的复合物，其结构式为：
【主权项】
1. 一种抗恶性肿瘤的纳米二氧化铁/侣献菁复合物光敏剂，其特征在于是由锐铁矿 晶相的二氧化铁纳米颗粒，包裹在含氨基的氧化娃层中，再静电禪合联接四横化侣献菁而 形成的复合物，具有如下结构式：
2. 根据权利要求1所述的复合物光敏剂，其特征在于，所述二氧化铁纳米颗粒粒径为 15 -25皿，晶相为锐铁矿相。
3. 根据权利要求1所述的复合物光敏剂，其特征在于，包含氧化娃层的二氧化铁纳米 颗粒尺寸在20-40皿，表面电势值为20-40mV。
4. 根据权利要求1所述的复合物光敏剂，其特征在于，整体尺寸在25-60nm，表面电 势值为0-20mV。
5. 如权利要求1-4之一所述的抗恶性肿瘤的纳米二氧化铁/侣献菁的光敏剂的制备 方法，其特征在于具体步骤为： (1) 含氧基的硅烷偶联剂包裹上氨基保护剂； (2) 二氧化铁纳米颗粒与步骤（1)所得溶液反应，从而在所述的锐铁矿相二氧化铁纳米 颗粒表面包裹带氨基保护端的二氧化娃层； (3 )步骤（2 )得到的材料溶解在含卸除氨基保护的溶液中，从而二氧化铁纳米颗粒表面 包裹带氨基的二氧化娃层； (4)将步骤（3)获得的二氧化铁悬浮液，利用其表面的带氨基氧化娃层与侣献菁静电禪 合联接； 其中： 所述的硅烷偶联剂至少是含氧基，末端带有氨基的化合物； 所述的氨基保护剂至少是一种烧氧幾基类氨基保护基； 所述的二氧化铁至少是一种能够在紫外或可见光条件下产生活性氧自由基的二氧化 铁纳米材料光敏剂； 所述的侣献菁至少是一种在红光到近红外光照射下可w产生单线态氧等活性氧基团 的献菁类光敏剂。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中硅烷偶联剂/氨基保护 剂的摩尔比例为1:1-1:2。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的二氧化铁纳米材 料通过末端带氨基的硅烷偶联剂进行氨基功能化。
8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)- (4)中，反应溶剂为N， N-二甲基甲酯胺。
9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体操作过程如下： 一、 将巧甲氧幾酷-8氨基-3, 6双己氧基己酸（FM0C)，3-氨丙基=己氧基硅烷 (APTES)，六氣磯酸苯并S挫-1-基-氧基S化咯烷基（PyBOP)和N，N-二异丙基己胺 (DIPEA)按照摩尔比例为1: (1-2) : (2-4) : (0. 5-1)分别加入到反应溶剂N，N-二甲基 甲酯胺中，充分揽拌12-24小时； 二、 将1-2mg二氧化铁溶解于5. 7血的N，N-二甲基甲酯胺中，或依照配比等比例反 应，用超声分散15-30分钟； S、将步骤二得到的二氧化铁悬浮液滴入步骤一得到的4. 3-10mL的FMOC-APTES溶液 中，滴加过程中不停揽拌，并在室温下充分揽拌12-24小时； 四、 将步骤=得到的溶液用5000-8000转每分钟的转速离屯、15-30分钟，沉淀物用四氨 快喃溶液洗漆2-6遍后，重新超声分散在N，N-二甲基甲酯胺中； 五、 取步骤四获得的悬浮液，加入1-3%体积的嗽晚，室温下揽拌12-24小时； 六、 取步骤五得到的悬浮液，分别用N，N-二甲基甲酯胺溶剂和四氨快喃溶剂洗漆2-6 遍，并在通风榻干燥； 走、取步骤六得到的二氧化铁悬浮液，加入5. 4-15. 6yg的侣献菁，在避光条件下揽拌 1-5小时，得到二氧化铁/侣献菁的复合物光敏剂。
【专利摘要】本发明属纳米生物医学技术领域，具体为一种纳米二氧化钛/铝酞菁复合物光敏剂及其制备方法。该复合物光敏剂是由锐钛矿晶相的二氧化钛纳米颗粒包裹在含氨基的氧化硅层中，再静电耦合联接四磺化铝酞菁而形成的复合物。本发明制备过程简单，二氧化钛/铝酞菁具有水溶性好，吸收光谱宽，活性氧产量高，暗毒性低，肿瘤细胞光杀伤效率高等优点，因而该材料在生物医疗方面有很好的应用前景。
【IPC分类】A61K41-00, A61P35-00
【公开号】CN104784690
【申请号】CN201510199167
【发明人】糜岚, 潘晓波, 解晋
【申请人】复旦大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月24日