治疗慢性心力衰竭的方法
【专利说明】治疗慢性心力衰竭的方法
[0001] 本申请为2009年5月15日提交的、发明名称为"治疗慢性心力衰竭的方法"的PCT 申请PCT/US2009/044247的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年11 月16日，申请号为200980117651. 6。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求于2008年12月8日提交的美国临时专利申请号61/201，240 ;2008年 8月28日提交的61/190, 545 ;和2008年5月16日提交的61/127, 889的优先权，出于任何 目的，上述文件均通过引用全文整合到本文中。
[0004] 领域
[0005] 本公开文本涉及治疗患有慢性心力衰竭的人类对象的方法。本文描述的方法实施 了施用松弛素（relaxin)。
[0006] 背景
[0007] 心力衰竭是65岁以上患者的主要健康问题和住院的最频发的病因（Krumholz等 人，Am. Heart J.，139:72 - 7, 2000)。心力衰竭的基础症状是呼吸困难、疲劳和液体潴留， 可以导致肺充血和外周性水肿。心力衰竭一般是进行性疾病，并易于加重导致急性代偿失 调性心力衰竭（Hunt等人，Circulation, 112:154-235, 2005)。根据医保和医疗帮助管理 中心近期的报告，急性心力衰竭（AHF)是单个最昂贵的住院诊断。实际上，AHF每年产生超 过一百万次的住院治疗，且几乎50%在6个月内发生再次住院（Koelling等人，Am Heart J，147:74-8, 2004)〇
[0008] 虽然慢性心力衰竭（HF)控制领域已经取得了重大进展，但是仍与显著的发病率 和死亡率相关。症状患者的中值预期寿命低于5年，且据报道具有最加剧疾病的患者一年 死亡率高达 90% (Stewart 等人，Eur J Heart Fail, 3:315-322, 2001 ;Hershberger 等人， J Card Fail, 9:180-187, 2003 ;和 Rose 等人，N Eng J Med, 345:1435-1443, 2001)。因此， 心力衰竭的临床控制目标是延长代偿（稳定）期，尽可能的阻止疾病进展。目前，对心力衰 竭患者的心脏和肾脏之间发生的复杂相互作用具有日益增加的认识。照此而论，许多用于 治疗该患者群体的可以显著改变肾功能的传统疗法，已不再认为是最佳的治疗选项。此外， 目前用于管理慢性心力衰竭患者的药疗法具有有限的疗效或严重的副作用，例如低血压、 心动过速、心律失常和加剧肾衰竭。因此，需要开发能够稳定具有慢性HF的患者和伴随较 少不良副作用的新药物和治疗方案。
[0009] 优诜实施方案的概沐
[0010] 本发明涉及治疗患有慢性心力衰竭的人类对象的方法。本文描述的方法实施了施 用松弛素。本发明提供了通过施用松弛素治疗患有充血性心力衰竭（CHF)的患者的方法。 由于CHF恶化导致住院的数量增加，与照顾这类患者相关的花费是惊人的。因此，需要新的 治疗方法，而本发明满足了这类需要。本发明的一个优点是施用松弛素导致平衡的血管舒 张，阻止代偿性心力衰竭发展成急性代偿失调性心力衰竭。由此，可以将对象维持在不需要 住院的稳态水平，显著降低住院的数量或持续时间。本发明的另一个优点是松弛素，当向患 者施用时，表现出具有极少或没有不良的药物反应（ADR)的疗效。在本文中，松弛素通过稳 定患者不导致ADR，表现出对减少急性代偿失调具有有益的影响。因此，本发明提供了在患 有慢性HF的特定患者群体中导致平衡的血管舒张的治疗。
[0011] 本发明的一个方面提供了降低急性心代偿失调事件的方法，包括选择具有慢性HF 的人类对象，其中所述对象具有脉管系统且脉管系统具有松弛素受体。方法还包括向对象 施用药物制剂，包括有效降低对象中急性心代偿失调事件的频率的量的药学上有活性的松 弛素，所述降低通过与对象的脉管系统中的松弛素受体结合，获得平衡的血管舒张。心代偿 失调可以是由于任何一种或多种原因，包括但不限于神经激素失衡、液体过剩、心律紊乱和 心肌缺血。在一个实施方案中，人类对象患有急性心力衰竭。
[0012] 在本发明的药物制剂中使用的松弛素可以是例如，合成的或重组的松弛素，或者 药学有效的松弛素激动剂。在本发明的一个实施方案中，松弛素是Hl人松弛素。在另一个 实施方案中，松弛素是H2人松弛素。在另一个实施方案中，松弛素是H3人松弛素。在其他 实施方案中，松弛素是合成的或重组的人松弛素，或者药学有效的松弛素激动剂。因此，可 以用合成的或重组的人松弛素或松弛素激动剂的药物制剂治疗对象。在本发明的一个实施 方案中，用合成的人松弛素治疗对象。在另一个实施方案中，用重组的人松弛素治疗对象。 在另一个实施方案中，用药学有效的松弛素激动剂治疗对象。可以通过多种不同途径向对 象施用松弛素，包括但不限于静脉内、皮下、肌肉内、舌下和通过吸入。更特定的，可以向对 象施用的松弛素或松弛素激动剂的药物制剂的量的范围在每天约10至1000 μ g/kg对象体 重。由此，向对象施用的松弛素维持约1至500ng/ml的松弛素血清浓度。
[0013] 可以从本发明的方法受益的人类对象在施用松弛素之前约1年或更久被诊断患 有心力衰竭。通过松弛素治疗可以降低其频率的急性心代偿失调事件包括但不限于，呼吸 困难、高血压、心律失常、减少的肾血流和肾功能不全。这类事件通常与住院或重复住院相 关。在本发明的一个实施方案中，这类急性心代偿失调事件本质上是病理生理学的。更常 见的，此类事件是与急性代偿失调性心力衰竭（AHF)相关的。在一个实施方案中，人类对象 患有血管衰竭。在另一个实施方案中，急性心代偿失调是间歇的。
[0014] 本发明的另一个方面提供了降低急性心代偿失调事件的方法。在一些实施方案 中，方法包括选择患有代偿性CHF的人类对象，其中对象具有脉管系统，且脉管系统具有松 弛素受体；以及向对象施用包含药学上有活性的松弛素的药物制剂，所述松弛素的量有效 降低对象经历的急性心代偿失调事件的频率，这是通过与对象的脉管系统中的松弛素受体 结合。在该方法中，松弛素治疗导致急性心代偿失调事件的频率降低，且该影响从松弛素治 疗开始持续至少约1至14天。急性心代偿失调事件包括但不限于呼吸困难、由于液体潴留 导致额外的体重、住院长度、重复住院的可能性、对袢利尿药的需求、对静脉注射（IV)硝酸 甘油的需求，和心力衰竭恶化的发生率。在一个实施方案中，用松弛素治疗患者48小时。在 另一个实施方案中，用松弛素治疗患者24小时。在另一个实施方案中，用松弛素治疗患者 12小时。在另一个实施方案中，用松弛素治疗患者6小时。可以在任何时间点测量松弛素 的影响，例如在施用松弛素后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、 12天、13天、14天或更久。
[0015] 在一个优选的实施方案中，施用松弛素约30mcg/kg/天。在一个优选的实施方案 中，施用松弛素约30mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用松弛素约35mcg/kg/天。 在另一个优选的实施方案中，施用松弛素约40mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施 用松弛素约45mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用松弛素约50mcg/kg/天。在 另一个优选的实施方案中，施用松弛素约55mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用 松弛素约60mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用松弛素约65mcg/kg/天。在另 一个优选的实施方案中，施用松弛素约70mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用松 弛素约75mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用松弛素约80mcg/kg/天。在另一 个优选的实施方案中，施用松弛素约85mcg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，施用松弛 素约100mcg/kg/天。松弛素还可以施用90至200mcg/kg/天的剂量。药学有效的松弛素 包括重组的或合成的Hl人松弛素、H2人松弛素或H3人松弛素或其激动剂或变体。在一个 优选的实施方案中，向对象施用松弛素使血清浓度维持在约l〇ng/ml。松弛素的药物制剂可 以静脉内、皮下、肌肉内、舌下或通过吸入来施用。在一个优选的实施方案中，静脉内施用松 弛素的药物制剂。松弛素受体通过与松弛素的结合而被激活，且包括但不限于LRG7、LRG8、 GPCR135和GPCR142。松弛素与松弛素受体的结合触发一氧化氮（NO)的产生，导致平衡的 血管舒张。松弛素受体位于例如脉管系统的平滑肌组织上。
[0016] 此外，本发明提供了治疗心力衰竭的方法，包括向人类对象施用药学上有活性的 松弛素，其中与不用松弛素的治疗相比，所述松弛素的量治疗上有效的降低对象住院治 疗的频率或持续时间，其中在开始施用时，对象具有根据纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA)心力衰竭分类的II类或III类心力衰竭。在一个实施方案中，方法包 括与不用松弛素的治疗相比，降低代偿失调的频率。在另一个实施方案中，代偿失调包括 需要不定期医疗护理的症状，所述症状选自呼吸困难、水肿和疲劳。在另一个实施方案中， 代偿失调包括一种或多种增加的液体潴留、低血压、高血压、心律失常、降低的肾血流、升高 的脑利尿钠肽（BNP)水平、升高的N-端原B-型利尿钠肽（NT-proBNP)水平、升高的血尿 素氮（BUN)水平和升高的肌酸酐水平。在另一个实施方案中，代偿失调需要施用静脉内的 利尿药。在另一个实施方案中，代偿失调包括降低由于心力衰竭造成的死亡风险，其中对 象具有根据美国心脏协会指导规范的阶段B或阶段C的结构性心脏病，而在开始施用时没 有心力衰竭的现有症状。在另一个实施方案中，对象具有根据美国心脏协会指导规范的阶 段C的结构性心脏病，在开始施用时具有心力衰竭的现有症状。在另一个实施方案中，在开 始施用时，对象具有约35%或更少的左心室射血分数（LVEF)。在另一个实施方案中，在开 始施用时，对象具有约85mm Hg或更高的收缩压。在另一个实施方案中，在开始施用时，对 象具有在约85mm Hg和125mm Hg之间的收缩压。在一个实施方案中，松弛素（例如，重组 的、纯化的或合成的）是H2人松弛素（或者在替代的实施方案中，是Hl人松弛素或H3人 松弛素）。在另一个实施方案中，松弛素是松弛素激动剂。在一个实施方案中，松弛素以在 约10和960(例如，约10、30、100、240、480或940)11?^/1^/天（没有事先滴定）之间的固 定剂量施用。在另一个实施方案中，使用选自静脉内、肌肉内和皮下（或者通过皮内、舌下、 吸入或可穿戴的输液泵）的递送途径施用松弛素。在另一个实施方案中，通过输液来施用 松弛素，输液时间选自至少约4、8、12、24和48小时。在另一个实施方案中，施用包括连续 施用松弛素。在另一个实施方案中，通过注射施用松弛素，注射的频率选自每天三次、每天 两次、每天一次、每周三次、每周两次、每周一次、两周一次和每月一次。在一个实施方案中， 施用包括间歇的施用松弛素。在另一个实施方案中，施用不导致选自低血压、心动过速、心 律失常和肾功能恶化的不良效应。在另一个实施方案中，施用还导致降低一种或多种体血 管（systemic vascular)阻力、肺毛细血管楔压、肺血管阻力、血尿素氮、肌酸酐和循环型 N-端激素原脑利尿钠肽。在另一个实施方案中，在开始施用时，对象接受一种或多种的抗 血小板、β -阻断剂、利尿药和抗血管紧张素疗法（血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素 受体阻断剂）。在另一个实施方案中，在开始施用时，对象没有需要住院治疗的急性心力衰 竭。
[0017] 本发明还提供了治疗心力衰竭的方法，包括向人类对象施用药学上有活性的松弛 素，所述松弛素的量治疗上有效的改善了对象的功能能力（functional capacity)，其中对 象具有根据纽约心脏协会（NYHA)心力衰竭分类的III类或IV类心力衰竭。在一个实施 方案中，改善的功能能力对应在明尼苏达心力衰竭患者调查问卷（Minnesota Living With Heart failure? Questionnaire)(或者对生活质量或生理性心力衰竭症状对社会、心智和 /或情感功能的影响的相似评估）中的较高分数。在另一个实施方案中，改善的功能能力对 应在6分钟步行测试中增加的行程距离（或者相似的运动耐受测量）。在一个实施方案中， 改善的功能能力对应增加的最大氧消耗（V0 2max)。在另一个实施方案中，改善的功能能力 对应向根据NYHA心力衰竭分类的更温和的心力衰竭类型的改变。在另一个实施方案中，根 据美国心脏协会指导条例，对象具有阶段C的结构性心脏病，在开始施用时，具有心力衰竭 的现有症状。在另一个实施方案中，根据美国心脏协会指导条例，对象具有阶段D的顽固性 心力衰竭，特征是在开始施用时，即使进行最优的医学治疗，仍在静止时具有明显的心力衰 竭症状。在另一个实施方案中，对象具有阶段D的心力衰竭，对机械循环支持（mechanical circulatory support)和心脏移植的一种或二者是适格的。在另一个实施方案中，对象具 有阶段D的心力衰竭，对生命终期护理是适格的。在另一个实施方案中，在开始施用前，对 象已诊断患有心力衰竭至少1年。在一个实施方案中，松弛素（例如，重组的、纯化的或合 成的）是H2人松弛素（或者在替代的实施方案中，是Hl人松弛素或H3人松弛素）。在另 一个实施方案中，松弛素是松弛素激动剂。在一个实施方案中，松弛素以在约10和960 (例 如，约10、30、100、240、480或940)11?^/1^/天（没有事先滴定）之间的固定剂量施用。在 另一个实施方案中，松弛素以在约240和960 (例如，约240、480或940) mcg/kg/天（没有事 先滴定）之间的固定剂量施用。在一个实施方案中，使用选自静脉内、肌肉内和皮下（或者 通过皮内、舌下、吸入或可穿戴的输液泵）的递送途径施用松弛素。在另一个实施方案中， 通过输液来施用松弛素，输液时间选自至少约4、8、12、24和48小时。在另一个实施方案中， 施用包括连续施用松弛素。在另一个实施方案中，通过注射施用松弛素，注射的频率选自每 天三次、每天两次、每天一次、每周三次、每周两次、每周一次、两周一次和每月一次。在一个 实施方案中，施用包括间歇的施用松弛素。在另一个实施方案中，施用不导致选自低血压、 心动过速、心律失常和肾功能恶化的不良效应。在另一个实施方案中，施用还导致降低一种 或多种体血管阻力、肺毛细血管楔压、肺血管阻力、血尿素氮、肌酸酐和循环型N-端激素原 脑利尿钠肽。在另一个实施方案中，在开始施用时，对象接受一种或多种的抗血小板、β