到松弛素的有益特征，例如增加的心指数，以及体血管 阻力、肺毛细血管楔压、肺血管阻力、循环的N-端激素原脑利尿钠肽和肾功能障碍的标志 物（血尿素氮和肌酸酐）的降低，表示施用松弛素代替目前许可的心力衰竭药物，或在所述 药物之外还施用松弛素，是理想的。松弛素具有许多使用现有药物治疗没有观察到的优点， 包括在治疗过程中没有低血压和心动过速的显著风险，在施用前不需要滴定，且没有肾毒 性。处于标准药物治疗下以实现并维持稳定的代偿性HF的状态的HF患者可以接受通常在 约10和960mcg/kg/天之间的剂量施用的松弛素。可以静脉内施用松弛素8或24,或达48 小时，或者施用所需要的足够长的时间（例如，7、14、21天等）。然而，其它的递送途径和方 案也是合适的，其中一些已经更详细的描述在本发明的"施用和给药计划"章节中。当在优 化的标准治疗之外施用松弛素时，松弛素的有益效果甚至可见于慢性代偿性HF患者中。结 果证实了上文描述的松弛素的益处，并提示降低剂量或者停止一种或多种并发性HF的药 物治疗。
[0085] E.其灾治疗方法
[0086] 松弛素治疗导致平衡的血管舒张。认为松弛素的有益作用是作为肾和全身的脉 管系统中的受体特异性血管舒张剂通过与脉管系统的平滑肌组织上发现的特异性松弛素 受体结合起作用的松弛素的直接结果。这转而引起平衡的血管舒张，因为全身和肾的动脉 以中度的但有效的方式进行血管舒张，且在治疗的患者中不引起低血压。松弛素作为受体 特异性和平衡血管舒张剂的这种性质在希望在身体的特定区域获得增加的血管舒张的情 况中是特别有利的，在所述特定区域血管收缩引起严重的有害作用，如在向心脏和肾供应 血液的动脉中。值得注意的是，在治疗过程中出现平衡的血管舒张，不引起任何有害的副作 用。非特异性血管舒张剂治疗的常见问题是这些药物常常在治疗的患者中引起严重的副作 用，主要是因为一般的激动剂作用太强且没有特异性。比较而言，松弛素的中度作用缓慢增 加最需要血管舒张的身体区域中的血管舒张。重要的是注意松弛素治疗不象许多对血管收 缩过度补偿的药物那样导致低血压。特定地，非特异性血管舒张剂能引起全身的大和小的 动脉和静脉过度舒张，导致低血压。因此，当患者接受具有药学上有活性的松弛素或药学上 有效的松弛素激动剂的药物组合物时，结果是平衡的血管舒张，且不引起低血压，所述药学 上有活性的松弛素或药学上有效的松弛素激动剂经由局限化的特异性松弛素受体（例如， LRG7、LGR8、GPCR135、GPCR142受体）靶向于全身和肾的血管。
[0087] 此外，根据本发明发展过程中确定，由松弛素在心力衰竭患者中引起的平衡的血 管舒张是一类全身（主要是动脉）和肾脉管系统的双重血管舒张。然而，松弛素引起心力 衰竭患者的血管舒张平衡是由于松弛素向全身血管舒张上添加了实际的肾血管舒张，从而 实现了全身和肾脉管系统之间的平衡。作为全身血管舒张的结果，现有药物已知引起一些 间接的肾改善，但不足以实现所述平衡。实际上，由松弛素施用引起的血管舒张平衡允许 AHF患者在相对较短的时间段内，从急性状态转为稳定的状态。此外，在通过现有已确定的 药物治疗实现的稳定的代偿性慢性HF患者中施用松弛素，导致甚至更有益的结果，如降低 的肾功能障碍的标志物和与血管舒张一致的有利的血液动力学效应。由此，松弛素可以为 稳定的代偿性慢性HF群体提供稳定且有益健康的效应，获得降低的代偿失调风险，并可能 减慢该疾病的发展，在代偿性慢性心力衰竭患者中获得降低的、需要住院治疗的代偿失调 发作频率。进一步的，在不增加心率的条件下心指数的增加，以及其他参数的降低，例如体 血管阻力、肺毛细血管楔压、肺血管阻力、血尿素氮、肌酸酐和循环型N-端激素原脑利尿钠 肽，是松弛素在一般的慢性HF患者以及需要更侵入性的治疗规划的晚期HF患者中有益用 途的指示。
[0088] 松弛素的这类有益效应涉及松弛素与其受体（例如，LRG7、LGR8、GPCR135、 GPCR142受体）的结合，所述结合导致平衡的血管舒张，即在全身和肾脉管系统中的双重血 管舒张。因此，通过选择患稳定的代偿性心力衰竭的人类对象，并向这些对象施用含药学上 有活性的松弛素的药物制剂，松弛素可以用于降低心代偿失调事件的风险，或（通过）限制 疾病的进展。特别的是，此类对象接受药学上有活性的人松弛素（例如，合成的、重组的） 或药学有效的松弛素激动剂，其量的范围在每天每kg的对象体重约10至960mcg。可以静 脉内施用松弛素8或24，或达48小时，或者施用所需要的足够长的时间（例如，7、14、21天 等）。然而，其它的递送途径和方案也是合适的，其中一些已经更详细的描述在本发明的"施 用和给药计划"章节中。松弛素的施用是连续的，以维持松弛素的血清浓度为约0. 5至约 500ng/ml，更优选的从约3至约300ng/ml。因此，本发明的方法包括施用导致上述血清浓度 的松弛素。这类松弛素浓度可以降低或阻止疾病的发展，以及具有代偿失调事件的风险，所 述事件例如呼吸困难、高血压、心律失常、降低的肾血流和肾功能不全。
[0089] 松弛素治疗与肾毒性不相关。肾功能障碍是慢性HF的常见且进行性的并发症。 临床过程通常随患者的临床状态和治疗而变化。尽管对频繁出现的结合的心脏和肾脏功能 障碍（也称为"心肾综合征"）的认识日益增长，其潜在的病理生理学仍未充分了解。本领 域尚未取得对其适当管理的共识。因为患慢性心力衰竭的患者由于心脏心律失常的存活较 长且死亡较不频繁，因此，心肾综合征越来越常见，需要正确的管理（Gary Francis (2006) Cleveland Clinic Journal of Medicine 73 (2): 1-13)。松弛素施用给对象，并通过与全 身和肾脉管系统中的松弛素受体结合，实施双重作用，获得平衡的血管舒张。如上所述（见 上文），此类对象接受药学上有活性的人松弛素（例如，合成的、重组的）或药学有效的松弛 素激动剂，其量的范围在每天每kg的对象体重约10至960mcg。上述剂量导致松弛素的血 清浓度分别为约75、150和300ng/ml。松弛素的施用是连续的，以维持松弛素的血清浓度为 约0. 5至约500ng/ml，更优选的从约3至约300ng/ml。可以静脉内施用松弛素8或24,或 达48小时，或者施用所需要的足够长的时间（例如，7、14、21天等）。然而，其它的递送途 径和方案也是合适的，其中一些已经更详细的描述在本发明的"施用和给药计划"章节中。
[0090] 患有与心力衰竭相关的肾功能不全的对象通常也经历了升高的脑利尿钠肽（BNP) 的水平。BNP在应答心力衰竭和左心室功能障碍的心室合成，用作心力衰竭的诊断标志物。 它的效应包括全身血管舒张和肾脏的不平衡的血管舒张，即，输出小动脉收缩和输入小动 脉舒张。当向稳定的代偿性慢性HF患者施用松弛素时，BNP的水平甚至进一步降低。这使 BNP成为方便的标志物，因其随代偿失调的严重程度降低而降低，从而监控用松弛素治疗的 患者的BNP水平是方便的方法，以保证代偿性慢性HF是稳定化的。
[0091] 当向稳定的代偿性慢性HF患者施用时，松弛素引起低或无肾毒性。这意味着作为 治疗的结果，患者的肾功能是改善的而非破坏的。即使使用约75ng/ml的较高血清浓度的 松弛素，也远低于目前可获得的药物治疗的毒性（例如，袢利尿药如呋塞米（furosemide)、 血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利（captopril)、血管紧张素受体阻断剂如坎地沙坦 (candesartan)，等）。本发明的一个重要特征是在治疗过程中，松弛素保护了肾功能而引起 极少的或不引起肾毒性。虽然现有药物可以保护一部分的肾功能，但它们在患者体内也增 加了肾毒性。然后，该肾毒性进一步破坏心脏情况。作为比较的，部分的因为缺少肾毒性， 松弛素施用在大部分患者中实现了维持稳态。这允许更稳定的慢性HF群体实现可控的病 况，其中可测量的降低了恶化的心力衰竭的可能性。
[0092] 松弛素组合物和制剂
[0093] 将松弛素、松弛素激动剂和/或松弛素类似物配制成药品用于本公开物的方法 中。能刺激与生物学上或药学上有活性的松弛素（例如，合成的松弛素、重组的松弛素） 或松弛素激动剂（例如，松弛素类似物或松弛素样调节剂）与松弛素受体的结合相关的 生物学反应的任何组合物或化合物在本公开物中可用作药品。关于配制和施用技术的综 合细节在科学文献中有充分描述（参见Remington's Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co, Easton Pa.)。可以根据本领域中已知的药品生产方法来制备含有药学上 有活性的松弛素的药物制剂。可以将本公开物的方法中使用的含有药学上有活性的松弛素 或松弛素激动剂的制剂配制用于以常规可接受的方式施用，包括但不限于静脉内、皮下、肌 内、舌下、局部、口服、经由吸入和可穿戴的输液泵施用。下文给出了说明性的实例。在一个 优选的实施方案中，静脉内（IV)施用松弛素。
[0094] 当药物通过静脉内注射递送时，含有药学上有活性的松弛素或药学上有效的松弛 素激动剂的制剂可以是无菌注射制剂的形式，如无菌的注射用含水或含油混悬剂。该混悬 剂可以根据已知技术使用上文已提到的那些适当的分散剂或湿润剂和助悬剂进行配制。所 述无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液。在 能使用的可接受的赋形剂和溶剂中，尤其是水和林格氏液（一种等张氯化钠）。另外，可方 便地用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬媒介。对于该目的，可以使用任何温和的不挥发性 油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于制备注射剂。
[0095] 可以使用本领域中熟知的药学上可接受的载体以适于口服施用的剂量配制用于 口服施用的药物制剂。这类载体能将药物制剂配制成适合患者摄入的单位剂型，如片剂、丸 剂、散剂、胶囊、液体制剂（liquids)、锭剂、凝胶、糖衆、膏剂（slurries)、混悬剂等。通过以 下方法可以获得用于口服使用的药物制剂：将松弛素化合物与固体辅料混合，任选将所得 的混合物粉碎，和在加入适合的另外的化合物（如果需要的话）后加工颗粒混合物以获得 片剂或丸剂。适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，其包括但不限于：糖，包括 乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来源于玉米、小麦、米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素如 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以 及蛋白质，如明胶和胶原。如果需要的话，可以加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷 酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。也可以口服使用的本公开物的药物制剂是例如由明胶 制成的推入契合胶囊（push-fit capsule)以及由明胶和包衣如甘油或山梨醇制成的密封 的软胶囊。推入契合胶囊能含有与填充剂或粘合剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石粉或硬脂 酸镁和任选的稳定剂混合的松弛素。在软胶囊中，松弛素化合物可以在存在或存在稳定剂 的情况下溶解或混悬在适合的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
[0096] 本公开物的含水混悬剂含有与适于生产含水混悬剂的赋形剂混合的松弛素。这类 赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯 吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶、以及分散剂或湿润剂如天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧 (alkylnene oxide)与脂肪酸的缩合产物（例如，聚氧乙稀硬脂酸醋）、环氧乙烧与长链脂 肪醇的缩合产物（例如，heptadecaethylene oxycetanol)、环氧乙烧与衍生自脂肪酸或己 糖醇的部分酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯）或环氧乙烷与衍生自脂肪酸 或己糖醇酐的部分酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯）。含水混悬剂还 可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色 剂、一种或多种矫味剂、一种或多种甜味剂如蔗糖、阿司帕坦或糖精。还可以针对渗透性调 整制剂。
[0097] 油混悬剂可以通过将松弛素混悬在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中 或混悬在矿物油如液体石蜡中来配制。油混悬剂可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。 可以加入甜味剂以提供可口的口服制剂。这些制剂可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保 护。
[0098] 适合用于通过加入水来制备含水混悬剂的本公开物的可分散的粉末和颗粒能由 松弛素以及分散剂、助悬剂和/或湿润剂和一种或多种防腐剂来配制。也可以存在另外的 赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
[0099] 本公开物的药物制剂还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油 或花生油、矿物油如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉 伯胶和西黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸或己糖醇酐的酯或部分酯 如失水山梨醇单油酸酯和这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨醇单油 酸酯。乳剂还含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。 此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
[0100] 施用和给药计划
[0101] 在本公开物的方法中所用的含有药学上有活性的松弛素或药学上有效的松弛素 激动剂的制剂可以以任何常规可接受的方式施用，包括但不限于静脉内、皮下、肌内、舌下、 局部、口服、经由吸入以及通过可穿戴的输液泵施用。施用将随着药物的药动学和其它性质 以及患者的健康状况而改变。下面给出了总的指导原则。
[0102] 发明的方法产生了与血管舒张一致的血液动力学效应，包括改善的患稳定的代偿 性慢性HF的对象的反映肾功能的参数。认为足以实现上述效应的、单独的或与另一种或多 种的物质和药物组合的松弛素的量是治疗有效剂量。对该用途有效的剂量方案和量，即"给 药计划"，依赖于多种因素，包括疾病或病况的阶段、疾病或病况的严重程度、有害副作用的 严重程度、患者健康的一般状态、患者的身体状态、年龄等。在计算患者的给药计划中，施用 的模式也要列入考虑。剂量计划还必须考虑药物动力学，即，吸收速率、生物利用度、代谢、 清除率等。基于上述原则，松弛素可用于治疗诊断患有心力衰竭症状的人类对象，维持稳定 的代偿性慢性HF。
[0103] 本发明提供了松弛素和其他药物，包括用于同步的、组合的、分离的或顺序的施用 的抗血小板疗法、β -阻断剂、利尿药、硝酸盐、肼苯BJi嘆（hydralazine)、inotrope、洋地黄 (digitalis)和血管紧张素-转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂。发明还提供了抗血 小板疗法、β -阻断剂、利尿药、硝酸盐、肼苯哒嗪、inotrope、洋地黄和血管紧张素-转化酶 抑制剂或血管紧张素受体阻断剂在生产用于管理稳定的代偿性慢性HF的药物中的用途， 其中制