；
[0082] Χ23是半胱氨酸或赖氨酸或缺失；
[0083] Χ24是具有2至10个由丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸的组合组成的氨基酸的肽，或缺 失；和
[0084] R2 是 KRNRNNIA(SEQ ID NO :35)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO :36)、GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO :37)、HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID NO :38)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID NO :39)、 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID NO :40)或缺失（除了式 1 的氨基酸序列与 SEQ ID NO :1 相同的情况）。
[0085] 为增加野生型胃泌酸调节素对于胰高血糖素受体和GLP-I受体的活性，可用4-咪 唑并乙酰基（通过使SEQ ID NO :1的氨基酸序列的1位的组氨酸的α碳缺失获得）、去氨 基-组氨酰基（通过缺失N端氨基获得）、二甲基-组氨酰基（Ν-二甲基-组氨酰基）（通 过用两个甲基修饰N端氨基获得）、β -羟基咪唑并丙酰基（用羟基置换N端氨基获得）、或 β-羧基咪唑并丙酰基（用羧基置换N端氨基获得）置换本发明的胃泌酸调节素衍生物。 另外，可用增强疏水键和离子键或其组合的氨基酸置换GLP-I受体结合区。进一步，部分胃 泌酸调节素序列可用GLP-I或艾塞那肽-4的氨基酸序列置换，以增加 GLP-I受体的活性。
[0086] 此外，部分胃泌酸调节素序列可用增强α螺旋的序列置换。优选地，式1的氨基 酸序列的第10、14、16、20、24和28位氨基酸可用包括下列的已知稳定α螺旋的氨基酸 或氨基酸衍生物置换：Tyr(4-Me)、Phe、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-CN)、Phe(4-N02)、 Phe (4-NH2)、Phg、Pal、Nal、Ala (2-噻吩基）和Ala (苯并噻吩基），并且待插入的α螺旋 稳定化氨基酸或氨基酸衍生物的类型和数量不限。优选地，氨基酸序列的第10和14、12和 16、16和20、20和24、以及24和28位氨基酸也可用谷氨酸或赖氨酸置换以形成环，并且待 插入的环数量不限。最优选地，胃泌酸调节素衍生物可具有选自下式2至6的氨基酸序列。
[0087] 在【具体实施方式】中，本发明的胃泌酸调节素衍生物是新型的肽，其包括通过用艾 塞那肽或GLP-I的氨基酸序列置换胃泌酸调节素的氨基酸序列获得的下式2的氨基酸序 列：
[0088] it 2
[0089] R1-A-R3
[0090] 在另一【具体实施方式】中，本发明的胃泌酸调节素衍生物是新型的肽，其包括通过 经由适当的氨基酸连接体连接胃泌酸调节素的部分氨基酸序列的和艾塞那肽或GLP-I的 部分氨基酸序列制备的下式3的氨基酸序列：
[0091] it 3
[0092] R1-B-C-R4
[0093] 在再一【具体实施方式】中，本发明的胃泌酸调节素衍生物是新型的肽，其包括其中 胃泌酸调节素的部分氨基酸序列被增强与GLP-I受体的疏水结合的氨基酸置换的下式4的 氨基酸序列。例如，其是其中第26位的Leu被增加疏水性的氨基酸Ile或Val置换的肽。
[0094] it 4
[0095] R1-SQGTFTSDYSKYLD-D1-D2-D3-D4-D5-LFVQW-D6-D7-N-D8-R3
[0096] 在再一【具体实施方式】中，本发明的胃泌酸调节素衍生物是新型的肽，其包括其中 天然胃泌酸调节素的部分氨基酸序列被缺失、添加、或被其他氨基酸置换以增加天然胃泌 酸调节素激活GLP-I受体和胰高血糖素受体的能力的下式5的氨基酸序列：
[0097] it 5
[0098] R1-E1-QGTFTSDYSKYLD-E2-E3-RA-E4-E5-FV-E6-WLMNT-E7-R5
[0099] 在式2至5中，Rl如在式1中所述；
[0100] A 选自 SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO :41)、SQGTFTSDYSKYLDEEAVRL FIEffLMNT (SEQ ID NO ：42), SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAffLKNT (SEQ ID NO ：43), GQGTFTSDYS RYLEEEAVRLFIEffLKNG(SEQ ID NO ：44), GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEffLKNG(SEQ ID NO ：45), GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA(SEQ ID N0:46)、和 SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG(SEQ ID NO ：47)；
[0101] B 选自 SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO :41)、SQGTFTSDYSKYLDEEAV RLFIEffLMNT (SEQ ID NO ：42), SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAffLKNT (SEQ ID NO ：43), GQGTFTS DYSRYLEEEAVRLFIEffLKNG(SEQ ID NO ：44), GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEffLKNG(SEQ ID NO： 45),GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEffAA(SEQ ID NO ：46),SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEffLMNG(SEQ ID NO :47)、GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEW(SEQ ID NO :48)、和 SQGTFTSDYSRYLD(SEQ ID NO : 49)；
[0102] C是具有2至10个由丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸的组合组成的氨基酸的肽；
[0103] Dl是丝氨酸、谷氨酸或精氨酸；
[0104] D2是精氨酸、谷氨酸或丝氨酸；
[0105] D3是精氨酸、丙氨酸或缬氨酸；
[0106] D4是精氨酸、缬氨酸或丝氨酸；
[0107] D5是谷氨酰胺、精氨酸或赖氨酸；
[0108] D6是异亮氨酸、缬氨酸或丝氨酸；
[0109] D7是甲硫氨酸、精氨酸或谷氨酰胺；
[0110] D8是苏氨酸、甘氨酸或丙氨酸；
[0111] El是丝氨酸、Aib、Sar、d-丙氨酸或d-丝氨酸；
[0112] E2是丝氨酸或谷氨酸；
[0113] E3是精氨酸或赖氨酸；
[0114] E4是谷氨酰胺或赖氨酸；
[0115] E5是天冬氨酸或谷氨酸；
[0116] E6是谷氨酰胺、半胱氨酸或赖氨酸；
[0117] E7是半胱氨酸或赖氨酸或缺失；
[0118] R3 是 KRNRNNIA(SEQ ID NO :35)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO :36)或 GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO :37);
[0119] R4 是 HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID NO :38)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID NO :39)或 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID N0:40);和
[0120] R5 是 KRNRNNIA(SEQ ID NO :35)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO :36)或 GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO :37)或缺失（除了式2至5的氨基酸序列与SEQ ID NO :1相同的情况）。
[0121] 优选地，本发明的胃泌酸调节素衍生物可以是下式6的新型肽：
[0122]
[0123] R1-X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17- X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2
[0124] 其中Rl是组氨酸、去氨基-组氨酰基、4-咪唑并乙酰基或酪氨酸；
[0125] Xl是Aib (氨基异丁酸）、甘氨酸或丝氨酸；
[0126] X2是谷氨酸或谷氨酰胺；
[0127] X3是亮氨酸或酪氨酸；
[0128] X4是丝氨酸或丙氨酸；
[0129] X5是赖氨酸或精氨酸；
[0130] X6是谷氨酰胺或酪氨酸；
[0131] X7是亮氨酸或甲硫氨酸；
[0132] X8是天冬氨酸或谷氨酸；
[0133] X9是谷氨酸或α -甲基-谷氨酸或缺失；
[0134] XlO是谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸或缺失；
[0135] Xll是丙氨酸或精氨酸或缺失；
[0136] Χ12是丙氨酸或缬氨酸或缺失；
[0137] Χ13是赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或α -甲基-谷氨酸或缺失；
[0138] Χ14是天冬氨酸、谷氨酸或亮氨酸或缺失；
[0139] Χ15是苯丙氨酸或缺失；
[0140] Χ16是异亮氨酸或缬氨酸或缺失；
[0141] Χ17是丙氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺或α -甲基-谷氨酸或缺失；
[0142] Χ18是色氨酸或缺失；
[0143] Χ19是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸或缺失；
[0144] Χ20是丙氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸或精氨酸或缺失；
[0145] Χ21是天冬酰胺或缺失；
[0146] Χ22是苏氨酸或缺失；
[0147] X23是半胱氨酸、赖氨酸或缺失；
[0148] X24是具有2至10个由甘氨酸组成的氨基酸的肽或缺失；和
[0149] R2 是 KRNRNNIA(SEQ ID NO :35)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO :36)、GPSSGAPPPSK(SEQ ID N0:37)、HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID N0:38)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID N0:39)或 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID N0:40)或缺失（除了式 6 的氨基酸序列与 SEQ ID N0:1 相同的情况）。
[0150] 更优选地，本发明的胃泌酸调节素衍生物可选自SEQ ID NOs :2至34的肽。还更 优选地，本发明的胃泌酸调节素衍生物可以是实施例1的表1描述的胃泌酸调节素衍生物。
[0151] 胃泌酸调节素具有两种肽一一GLP-I和胰高血糖素一一的活性。GLP-I具有通过 胰岛素分泌降低血糖水平的效果，但胰高血糖素具有增加血糖水平的效果。进一步，GLP-I 抑制食物摄入和抑制胃排空，而胰高血糖素具有通过促进脂解和增加能量代谢减轻体重的 效果。因此，GLP-I和胰高血糖素具有不同生物学效果。因此，在两种肽以缀合物存在的情 况下，如果这两种肽中任一者的效果大于另一者，则可产生不利效果。例如，如果胰高血糖 素的效果大于GLP-1，则血糖水平可升高，并且如果GLP-I的效果大于胰高血糖素，则可产 生副作用如恶心和呕吐。另外，两种肽的效果可根据两种肽活性的比例而不同。因此，胃泌 酸调节素衍生物和其缀合物不仅限于具有增加的活性的衍生物。
[0152] 如本文所用，术语"胃泌酸调节素缀合物"指缀合物包括胃泌酸调节素和另一成 员。该另一成员可以是具有有益功能的任何物质，该有益功能包括增加胃泌酸调节素的血 液半衰期或延迟胃泌酸调节素进入肾脏的释放。本发明的缀合物可共价结合于胃泌酸调节 素或形成微球，以增加胃泌酸调节素的血清稳定性或延迟胃泌酸调节素进入肾脏的释放或 改变胃泌酸调节素与其受体的结合活性。可形成包括胃泌酸调节素的缀合物的载体可选自 白蛋白、转铁蛋白、抗体、抗体片段、弹性蛋白、肝素、多糖如几丁质、纤连蛋白、及可结合于 胃泌酸调节素以增加胃泌酸调节素的血清稳定性的类似物。优选地，载体是免疫球蛋白Fc 区。
[0153] 可用于本发明的免疫球蛋白Fc可以是人免疫球蛋白Fc、具有其类似物的序列的 免疫球蛋白Fc、或源自动物（包括牛、羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠和豚鼠）的免疫球蛋白 Fc。进一步，免疫球蛋白Fc区可衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、或其组合或杂合。进一步， 本发明中的免疫球蛋白Fc区的各结构域可以是源自选自IgG、IgA、IgD、IgE、和IgM的不同 免疫球蛋白的结构域的杂合。可选地，免疫球蛋白Fc区是由单链免疫球蛋白组成的二聚体 或多聚体，该单链免疫球蛋白由相同来源的结构域组成。优选地，免疫球蛋白Fc区是衍生 自人血液中最丰富的IgG或I