苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苏荠苧黄酮的应用方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 急性高原病的防治研究是当今医学界的一大难题，全世界范围内真正有效的抗高 原缺氧药物寥寥无几。苏莽黄酮又称苏芥芋黄酮（Moslosooflavone)，化学名称为5-轻 基-7,8-二甲氧基黄酮。目前关于苏荠黄酮生物药理活性研究极少，仅从穿心莲、苏州荠 苧、石荠苎、毛建草、大黄和四方蒿六种植物中分离得到过该化合物，其应用范围很窄。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了苏荠黄酮的新用途--在制 备抗缺氧药物的应用。
[0004] 本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
[0005] 苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用。
[0006] 进一步的，所述的抗缺氧药物是预防或治疗各种缺氧性损伤疾病的药物。
[0007] 作为苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用的优选方案，上述的抗缺氧药物包括 预防或治疗高原低压性缺氧导致的急性高原病的药物、预防或治疗脑缺血缺氧性疾病的药 物、预防或治疗心肌缺血缺氧性疾病的药物。
[0008] 进一步的，苏荠苧黄酮与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成的口服剂 和注射剂等。
[0009] 优选的，苏荠苧黄酮与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成注射剂。所述 注射剂为注射液、注射液冻干粉针剂等。本发明的研究组在抗缺氧药物筛选研究中发现黄 酮类化合物苏荠黄酮具有明显的抗缺氧活性，进一步研究后发现其经腹腔或尾静脉注射后 活性较好，比经口服灌胃后的效果更加明显，因而将其应用制作为注射剂类的抗缺氧新药 的效果更好。
[0010] 为了能对苏荠黄酮抗缺氧活性及其机制进行深入研究，本发明申请人合成了该化 合物，旨在将其开发为能防治急性高原病的抗缺氧新药。
[0011]为了更好的理解本发明的实质，下面将用苏荠苧黄酮的药物实验和结果来说明其 在制药领域的新用途。
[0012] 苏荠苧黄酮结构式如下：
[0013]
[0014] 本发明通过小鼠密闭缺氧耐受力实验、小鼠急性减压耐受力实验和低压氧舱模拟 小鼠高原缺氧实验证实苏荠苧黄酮具有明显的抗缺氧活性，结果如下：
[0015] 实验一：小鼠密闭缺氧耐受力实验
[0016] 1、实验方法：取健康BALB / C小鼠50只，雄性，适应性饲养3d后随机分成5组： 缺氧模型组、乙酰唑胺组（200mg. kg，、苏荠苧黄酮低剂量组（25mg. kg，、苏荠苧黄酮中剂 量组（50mg. kg，和苏荠苧黄酮高剂量组（75mg. kg，，每组10只。单次尾静脉注射给药， 给药体积为0. 2mL · 20g4,缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后30min，将小鼠分别放 入盛有5g钠石灰的250mL广口瓶内（每瓶只放1只小鼠），用凡士林涂抹瓶口，密封，使之 不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各药物组 耐缺氧时间。结果见表1。
[0017] 2、实验结果：如表1结果所示，与缺氧模型组相比，苏荠苧黄酮低、中、高三个剂 量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，且呈剂量依赖性，其中苏荠苧黄酮 高剂量组的存活时间延长率达到84. 58%，与乙酰唑胺阳性对照组比较均具有显著性差异 (Ρ〈0· 01)。
[0018] 表1尾静脉注射不同剂量苏荠苧黄酮对密闭缺氧小鼠存活时间的影响（X土s， η=10)
[0020] 注：#Ρ〈0. 05, ##Ρ〈0. 01，与缺氧模型组相比
[0021] 实验二：小鼠急性减压缺氧耐受力实验
[0022] 1、实验方法：取健康小鼠60只，雄性，饲养性适应3d后随机分为3组：缺氧模型 组、乙酰唑胺对照组（200mg. kg，、苏荠苧黄酮高剂量组（50mg. kg，，每组20只。单次尾静 脉注射给药，给药体积为0. 2mL 缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后20min，将 动物放入低压舱，密闭舱门，以1000m / min的速度减压上升海拔高度至5000m和8000m时 分别各停留5min，最终上升至海拔高度10000m，维持此高度Ih后，调节进孔阀门，缓慢降至 正常海拔高度，打开舱门，观察统计Ih内动物死亡率，并对实验结果进行方差分析。结果见 表2。
[0023] 2、实验结果：如表2结果所示，与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比，苏荠苧黄酮高剂 量组可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间（P〈〇. 01)，Ih内死亡率为50%，说明苏荠苧黄酮能 有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。
[0024] 表2苏荠苧黄酮对小鼠急性减压耐缺氧能力的影响
[0025]
[0026] 注：##P〈0. 01，与缺氧模型组相比
[0027] 实验三：苏荠苧黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用
[0028] 1、实验方法
[0029] 取健康BABL / C小鼠40只，雄性，适应性饲养3d后随机分成4组：正常对照组、缺 氧模型组、乙酰唑胺组（200mg / kg)和苏莽芋黄酮高剂量组（75mg / kg),每组10只。单次 尾静脉注射给药，给药体积为0. 2mL · 20g'正常组和缺氧模型组给予同体积的生理盐水， 正常组小鼠不缺氧，给药后20min，将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱，密闭舱门，以 IOm / s速度减压上升海拔高度至8000m，维持此高度9h后，调节进气孔阀门，以20m / s 速度降至与外界大气压相同海拔高度（相当于1450m海拔高度），打开舱门，迅速活杀小鼠， 摘取大脑，生理盐水洗三次，滤纸吸干，-80°C冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均按 照试剂盒说明书操作。结果见表3、4、5。
[0030] 2、实验结果
[0031] ①苏荠苧黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织能量代谢的影响
[0032] 如表3结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织LD含量和LDH活力 显著升高（P〈〇. 01);与缺氧模型组相比，预先用苏荠苧黄酮处理的小鼠脑组织LD含量显著 降低（P〈〇. 01)，LDH活力虽有所升高，但无明显差异（P>0. 05)。
[0033] 表3苏荠苧黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织LD和LDH的影响（X土 s，n=10)
[0035] 注：*P〈0. 05,呷〈0. 01，与正常组相比：
[0036] #P〈0. 05，##P〈0. 01，与缺氧模型组相比。
[0037] 如表4结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织ATP含量、K+Na +-ATP 和Ga2+Mg2+-ATP酶活力均有所下降，而苏荠苧黄酮高剂量组上述指标下降幅度均明显小于 缺氧模型组，与正常对照组接近（P>〇. 05)。
[0038] 表4苏荠苧黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织ATP和ATPase的影响（X土 s，n=10)
[0041] 注：*P〈0. 05,呷〈0. 01，与正常组相比：
[0042] #P〈0. 05，##P〈0. 01，与缺氧模型组相比。
[0043] 实验结果显示，低压氧舱模拟高原缺氧6h后，小鼠脑组织ATP含量、K+Na +-ATP和 Ga2+Mg2+-ATP酶活性明显下降，LD含量升高，LDH下降，而苏荠苧黄酮可以逆转这些变化趋 势，并在一定程度上缓解糖酵解产生大量LD所致的细胞损害。
[0044] ②苏荠苧黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织抗氧化能力的影响
[0045] 如表5所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织MDA含量显著升高 (P〈0. 01)，T-A0C、S0D活力显著降低（P〈0. 01);与缺氧模型组相比，预先用苏荠苧黄酮给药 处理后，小鼠脑组织MDA含量显著降低（P〈0. 01)，SOD和T-AOC活力明显升高（P〈0. 05或 Ρ〈0· 01)。
[0047] 实验结果显示，苏荠苧黄酮可使缺氧小鼠脑组织SOD活力显著提高，T-AOC能力、 显著提升，MDA含量显著降低。表明苏荠苧黄酮可提高抗氧化能力，减轻因缺氧而导致的脑 组织损伤，具有良好的抗缺氧作用。
[0048] 综上所述，苏荠苧黄酮具有显著的抗缺氧作用，而且效果有优于乙酰唑胺的趋势， 以其为活性成分制备的抗缺氧药物，用于防治缺氧性损伤或治疗因外界环境氧含量降低而 引起的各种缺氧病理状态，也可用于预防或治疗因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达 机体内，造成心、脑和呼吸系统等缺氧病理状态；还可以用于预防或治疗因机体活动所需氧 耗量超过了生理动员能力而造成相对氧供不足的病理状态。
[0049] 本发明通过整体动物缺氧实验表明，苏荠苧黄酮具有显著的抗缺氧活性，不仅可 以延长常压密闭缺氧小鼠的存活时间，同时也可以延长急性减压缺氧小鼠的存活时间，其 作用机理可能与缓解缺氧所致的能量缺乏和代谢障碍，保护细胞膜上ATPase的功能及提 高抗氧化能力有关。
【具体实施方式】
[0050] 以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0051] 实施例1
[0052] 注射用苏荠苧黄酮，成分和含量为：
[0053]
[0054] 按注射剂的常规操作制备，共制成2ml的注射剂1000支，每支含苏莽芋黄酮10mg。
[0055] 实施例2
[0056] 注射用苏荠苧黄酮（冻干），成分和含量为：
[0057]
[0058] 按冻干粉针剂的常规操作制备，共制成2ml的注射剂1000支，每支含苏荠苧黄酮 IOmg0
[0059] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实 施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施 例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述 的抗缺氧药物是预防或治疗各种缺氧性损伤疾病的药物。3. 根据权利要求2所述的苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述 的抗缺氧药物包括预防或治疗高原低压性缺氧导致的急性高原病的药物、预防或治疗脑缺 血缺氧性疾病的药物、预防或治疗心肌缺血缺氧性疾病的药物。4. 根据权利要求1-3任一项所述的苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在 于：苏荠苧黄酮与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成的口服剂和注射剂等。5. 根据权利要求4所述的苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：苏荠 苧黄酮与医药学上常用的敷料结合，按照常规方法制成注射剂。6. 根据权利要求5所述的苏荠苧黄酮在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述 注射剂为注射液、注射液冻干粉针剂等。
【专利摘要】本发明公开了一种苏荠苧黄酮的新用途——在制备抗缺氧药物的应用。本发明通过整体动物缺氧实验表明，苏荠苧黄酮具有显著的抗缺氧活性，不仅可以延长常压密闭缺氧小鼠的存活时间，同时也可以延长急性减压缺氧小鼠的存活时间，其作用机理可能与缓解缺氧所致的能量缺乏和代谢障碍，保护细胞膜上ATPase的功能及提高抗氧化能力有关。
【IPC分类】A61K31/352, A61P39/00, A61P9/10
【公开号】CN104922102
【申请号】CN201410106761
【发明人】景临林, 马慧萍, 樊鹏程, 何蕾, 高荣敏, 贾正平
【申请人】马慧萍
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月21日