一种通过包裹法制备的达比加群酯或其盐和水合物的药物组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，是一种通过包裹法制备的达比加群酯或其药理上可接 受的盐和水合物的药物组合。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯的化学名称为3-[[ [2-[[ [4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亚氨甲基]苯 基]氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯， 其化学结构如下图式I所示。达比加群酯及其盐和水合物是一种新型的、合成的直接凝血 酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转 化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点， 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比 加群可从纤维蛋白凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
[0004] 由于达比加群酯在pH > 4. 0的介质中几乎不溶，因此酸性环境有助于达比加群酯 制剂的溶出和体内吸收。但是在长期储存期间，达比加群酯会出现酸催化的酯键水解，从而 导致产生多种降解产物，不利于药物制剂的稳定性。中国专利（公开号CN101632668A)公 开了一种达比加群酯口服药物组合，采用的方法是在有机酸酸性芯材料和药物层之间施加 隔离层，达到有机酸与活性药物的物理学分离。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液 包覆于有机酸丸芯上。该方法需要多层包衣，制备方法复杂，同时上药过程中会存在上药层 不均匀，批间重现性差，原料药损失较大，成品收率低等问题。
【发明内容】
[0005] 本发明针对上述现有技术的不足，提供了一种通过包裹法制备的达比加群酯或其 盐和水合物的药物组合。该药物组合包含有包裹后的机酸颗粒和活性药物颗粒。该药物组 合在体内吸收过程中，有机酸颗粒崩解、溶解后在活性物质周围形成酸性小气候，加速达比 加群酯的溶出，从而可以达到更好的生物利用效果。同时活性物质与酸性物质达到很好的 物理隔离，具有更好的储存稳定性。
[0006] 本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0007] -种药物组合物，其包含
[0008] I)含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐和水合物的颗粒。
[0009] II)含有有机酸的颗粒。
[0010] 本发明的组合物中，创造性提出将活性物质颗粒与有机酸颗粒分别以有机材料进 行包裹。制备方式为湿法制粒、干法制粒、热熔制粒、制微丸等。
[0011] 包裹方式通过以下方式实现：
[0012] 1.溶解包裹法：按比例称取活性成分和配比的辅料，混匀，过筛，将有机材料以一 定方式溶解于有机相中，加入物料中制软材，过筛制颗粒，干燥，整粒，即得。
[0013] 2.纳米混合包裹法：按比例称取活性成分和配比的辅料，混匀，过筛，将有机材料 处理为粒径至500nm以内，干法制粒，即得。
[0014] 3.热溶包裹法：按比例称取活性成分和配比的辅料，混匀，过筛，将有机材料熔融 为液体，加入物料中制软材，过筛制颗粒，干燥，整粒，即得。
[0015] 4.包衣包裹法：按比例称取活性成分和配比的辅料，混匀，过筛，配制粘合剂，加 入物料中制软材，过筛制颗粒，干燥，制备成微丸，将有机材料以一定方式溶解于有机相中， 包衣，即得。
[0016] 所述的包裹方式中：
[0017] 活性成分是指：达比加群酯或其药学上可接受的盐和有机酸。且有机酸与药物活 性成分质量比为1 : 5至4 : 1。
[0018] 所述达比加群酯或其药学上可接受的盐和水合物，"药学上可接受的盐"表示保留 式I化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括酸加成盐：其选自（但不限于）盐 酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸、高氯酸、酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或（L)苹 果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、Y-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺 酸、奈-1-磺酸、奈-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或 丙二酸等，特别优选甲磺酸盐、盐酸盐和苯甲酸盐。
[0019] 所述有机酸例如（但不限于）酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或 天冬氨酸或其水合物或酸盐，特别优选酒石酸。
[0020] 将有机材料以一定方式溶解于有机相中是指：将有机材料以加热、超声等方式溶 解于有机相中，配制浓度为〇. 1 %~20 %。
[0021] 所述有机材料，是指能溶于有机相的天然高分子材料、合成高分子材料等；
[0022] 天然高分子材料包含但不局限于阿拉伯胶、海藻酸盐、血清蛋白、硬脂酸、单硬脂 酸甘油脂、单双甘油酯、黄蜡、白蜡、石蜡等；
[0023] 合成高分子材料包含但不局限于短链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯、长 链脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇6000、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维 素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、 聚碳酯、聚乳酸、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯。
[0024] 所述有机相是指有机溶剂类，包括：芳香烃类：甲苯、二甲苯等；脂肪烃类：戊烷、 己烷、辛烷等；脂环烃类：环己烷、环己酮、甲苯环己酮等；卤化烃类：氯苯、二氯苯、二氯甲 烷等；卤代烃类：一氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷；醇类：甲醇、乙醇、异丙醇等；醚类：乙醚、 环氧丙烷等；酯类：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等；酮类：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮 等；二醇衍生物：乙二醇甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚等。
[0025] 最后，将有机酸颗粒和活性药物颗粒按比例混合均匀，使用胶囊填充机填入硬质 胶囊内。硬质胶囊可选用羟丙甲基纤维素或其他药学上常用的胶囊材料。
[0026] 本发明制备一种通过包裹法制备的达比加群酯或其盐和水合物的药物组合，具有 较好的溶解和溶出度，生物利用效果突出；制备工艺简单可靠，无需特殊设备，普通颗粒剂 生成车间即可进行生产，适用于摇摆式制粒机、螺杆挤出制粒机（可含滚圆装置）、快速搅 拌制粒或离心造粒等多种设备。
【具体实施方式】
[0027] 以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对 本发明范围的限制。
[0028] 实施例1
[0029] 1)甲磺酸达比加群酯颗粒的制备
[0030] 将126g甲磺酸达比加群酯、22g羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混合均匀后，称取 3g硬脂酸加入适量的2-丙醇制备软材，过24目筛制粒，50°C干燥，20目筛整粒，即得。
[0031] 2)酒石酸颗粒的制备
[0032] 将125g酒石酸粉碎过80目筛，称取40g阿拉伯胶溶于适量的水中，加入酒石酸中 制软材，过24目筛制粒，50°C干燥，20目筛整粒，即得。
[0033] 3)以上颗粒按比例混合，再加入2g滑石粉混合均匀，装入胶囊中，即得。
[0034] 实施例2
[0035] 1)甲磺酸达比加群酯颗粒的制备
[0036] 将200g甲磺酸达比加群酯、25g低取代羟丙基纤维素分别过