至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。这些方法还可包括在施用SFP之后施 用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量的剂量的ESA，其中所述受试者在施用SFP之前正 接受红细胞生成刺激剂（ESA)来维持血红蛋白水平，在施用SFP之后所施用的所述ESA剂 量如小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15%、20%或25%。例如，本发明的方法使贫 血受试者中的Hgb水平增加或维持至至少约9g/dL、或至少约10g/dL、或至少约12g/dL、或 至少约14g/dL。本发明的方法增加或维持贫血受试者中的Hgb水平以使得对输血的需要降 低或消除。
[0032] 本发明还提供SFP用于制备用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的药剂的用 途，其中所述药剂包含约ll〇yg/L的SFP并且所述药剂是通过透析液施用。使用此药剂还 可降低在施用SFP之前所施用的ESA剂量，其中所述受试者在施用所述药剂之前正接受红 细胞生成刺激剂（ESA)来维持血红蛋白水平，所述药剂使ESA剂量小于在施用所述药剂之 前所施用的ESA剂量如15%、20%或25%。
[0033] 本发明还提供SFP用于制备用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的药剂的用 途，其中所述药剂包含在每小时〇. 1至2mg的速率下每天2. 4至48mg SFP，并且所述药剂是 通过选自由以下组成的组的途径施用至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、 皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、在经受血液透析或腹膜透析的患有肾病的患者中与透析溶 液结合、与肝素结合或与胃肠外营养混合物结合，并且向患者施用的剂量是基于使用特定 给药途径的SFP的生物利用度。例如，药剂包含通过静脉内注射或输注在每小时0. 1至2mg 的速率下每天施用的2. 4至40mg、2. 4至30mg、2. 4至20mg、2. 4至10mg、2. 4至5mg、5至 40mg、5 至 30mg、5 至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、10 至 20mg、20 至 40mg、20 至 30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时0. 5至Img的速率下每天施用的2. 4至 40mg、2. 4 至 30mg、2. 4 至 20mg、2. 4 至 10mg、2. 4 至 5mg、5 至 40mg、5 至 30mg、5 至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、10 至 20mg、20 至 40mg、20 至 30mg、30 至 40mg，或通过静脉内 注射或输注在每小时1至2mg的速率下每天施用的2· 4至40mg、2. 4至30mg、2. 4至20mg、 2. 4 至 10mg、2. 4 至 5mg、5 至 40mg、5 至 30mg、5 至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、 10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。使用此药剂还可降低在施用SFP之前所施 用的ESA剂量，其中所述受试者在施用所述药剂之前正接受红细胞生成刺激剂（ESA)来维 持血红蛋白水平，所述药剂使ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量如15 %、 20%或 25%。
[0034] 本发明还提供一种用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的SFP组合物，所述组 合物包含约IlOygSFP-铁/L并且药剂是通过透析液施用。使用此药剂还可降低在施用 SFP之前所施用的ESA剂量，其中所述受试者在施用所述药剂之前正接受红细胞生成刺激 剂（ESA)来维持血红蛋白水平，所述药剂使ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA 剂量如15%、20%或25%。
[0035] 本发明还提供一种用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的SFP组合物，所述组 合物包含在每小时〇. 1至2mg的速率下每天施用的约2. 4mg至48mg SPF并且药剂是通过 选自由以下组成的组的途径施用至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、皮 内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、在经受血液透析或腹膜透析的患有肾病的患者中与透析溶液 结合、与肝素结合或与胃肠外营养混合物结合，并且向患者施用的剂量是基于使用特定给 药途径的SFP的生物利用度。例如，药剂包含通过静脉内注射或输注在每小时0. 1至2mg 的速率下每天施用的2. 4至40mg、2. 4至30mg、2. 4至20mg、2. 4至10mg、2. 4至5mg、5至 40mg、5 至 30mg、5 至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、10 至 20mg、20 至 40mg、20 至 30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时0. 5至Img的速率下每天施用的2. 4至 40mg、2. 4 至 30mg、2. 4 至 20mg、2. 4 至 10mg、2. 4 至 5mg、5 至 40mg、5 至 30mg、5 至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、10 至 20mg、20 至 40mg、20 至 30mg、30 至 40mg，或通过静脉内 注射或输注在每小时1至2mg的速率下每天施用的2. 4至40mg、2. 4至30mg、2. 4至20mg、 2. 4 至 10mg、2. 4 至 5mg、5 至 40mg、5 至 30mg、5 至 20mg、5 至 10mg、10 至 40mg、10 至 30mg、 10 至 20mg、20 至 40mg、20 至 30mg、30 至 40mg。
[0036] 本发明提供SFP呈柠檬酸盐螯合物形式，即铁与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的任何 前述方法。此外，在任何前述方法中，SFP包含7重量％至11重量％的量的铁，至少14重 量％的量的柠檬酸根，以及至少10重量％的量的焦磷酸根。在一个实施方案中，SFP可包 含14重量％至30重量％的量的柠檬酸根。此外，SFP还可包含2%或更少的量或1 %或更 少的量的磷酸根。
[0037] 此外，本发明提供SFP是通过透析液施用并且在施用SFP之后静脉内施用的铁的 剂量小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少10%、或小于在施用SFP之前静脉内 施用的铁的剂量至少12. 5%、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少25%、或 小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少30%、或小于在施用SFP之前静脉内施用 的铁的剂量至少33%、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少50%、或小于在 施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少75%、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的 剂量100%的任何前述方法。
[0038] 本发明还提供在施用SFP之后静脉内施用的铁的剂量在小于在施用SFP之前静脉 内施用的铁的剂量至少约10%至约50%的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁 的剂量至少约10%至约25%的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少 约25%至约50%的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约50%至约 75%的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约75%至约100%的范 围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量约10%至约100%的范围内、或小于在 施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量约25%至约100%的范围内的任何先前方法。
[0039] 在本发明的任何前述方法中，受试者可能正患有慢性肾病，任选地II、III、IV或V 期肾病。
[0040] 此外，本发明提供受试者正经受血液透析的任何前述方法。
[0041] 本发明还提供受试者正患有炎症性贫血的任何前述方法。
[0042] 本发明还提供受试者正患有感染，任选地慢性感染的任何前述方法。
[0043] 此外，本发明提供受试者正患有癌症、心脏衰竭、自身免疫性疾病、镰状细胞疾病、 地中海贫血、失血、输血反应、糖尿病、维生素 B12缺乏症、胶原蛋白血管疾病、舒瓦克曼综 合征（Shwachman syndrome)、血小板减少性紫癜、乳糜泻、内分泌缺乏状态（如甲状腺功 能减退或阿狄森氏病（Addison' s disease))、自身免疫性疾病（如克隆氏病（Crohn' s Disease))、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎免 疫病症（如嗜酸细胞性筋膜炎）、低免疫球蛋白血症或胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主 疾病、白血病前期、非血液综合征（唐氏、杜布瓦兹（Dubowwitz)、塞克尔（Seckel))、费 尔蒂综合征（Felty syndrome)、溶血性尿毒性综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性 血红蛋白尿、骨髓纤维瘤、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、舍恩莱因-亨诺赫紫癜 (Schoenlein-Henoch purpura)、疱疾、蛋白质饥饿、月经过多、全身性硬化症、肝硬化、代谢 减退状态、充血性心脏衰竭、慢性感染（如HIV/AIDS)、结核、骨髓炎、B型肝炎、C型肝炎、艾 伯斯坦-巴尔病毒（Epstein-bar virus)或细小病毒、T细胞白血病病毒、细菌过度生长综 合征、真菌或寄生虫感染和/或红细胞膜病症（如遗传性球形红细胞症）、遗传性椭圆形红 细胞增生症、遗传性热异形细胞增多症（heriditray pyrpoikilocytosis)、遗传性口形红 细胞增多症（hereditary stomatocytosis)、红细胞酶缺陷、脾功能充进、免疫溶血或阵发 性夜间血红蛋白尿的任何前述方法。
[0044] 此外，本发明提供贫血是由于铁储存物耗尽之外显性铁缺乏症或功能性铁缺乏症 的任何前述方法。
[0045] 本发明提供在血液透析期间施用在血液透析液溶液内的SFP的任何前述方法。此 外，本发明提供在腹膜透析期间施用在腹膜透析溶液内的SFP，或SFP是与胃肠外营养物一 起于胃肠外营养混合物内施用的任何前述方法。本发明还提供SFP施用是通过口服、静脉 内、肌肉内、皮下、经颊、舌下、腹膜内、皮内或经皮途径或在经受血液透析或腹膜透析的患 有肾病的患者中与透析溶液结合的任何前述方法。
[0046] 本发明还提供SFP是在治疗有效剂量下施用的任何前述方法，所述治疗有效剂量 i)增加铁状态的至少一种选自由以下组成的组的标记物：血清铁、转铁蛋白饱和度、网织 红细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网织红细胞计数以及全血血红蛋白；并且ii)降低或消除对 施用ESA来实现或维持目标血红蛋白水平的需要或对输注全血、压积红血细胞或血液代用 品的需要。此外，当在患有非贫血铁缺乏症的受试者中进行任何前述方法时，施用治疗有效 剂量的SFP减轻疲劳、增加身体和认知能力或改善受试者的运动耐受性。
[0047] 此外，本发明提供SFP是以将减轻或消除与铁缺乏症相关的不宁腿综合征的临床 表现的治疗有效剂量施用的任何前述方法。
[0048] 剂量包括例如通过任何给药途径在每小时0. 1至2mg的速率下给与的每天约 l_50mg SFP-铁、或每天约2至48mg、或每天2至25mg、或每天2至10mg、或每天3至48mg、 或每天3至25mg、或每天3至10mg、或每天4至48或4至25mg、或每天4至30mg、或每天4 至10mg、或每天5至50mg、每天10至50mg、每天5至45mg、每天10至45mg、每天5至25mg、 每天5至10mg、每天10至25mg、每天10至30mg。任何这些剂量可在每小时0. 1至2mg的 速率下或在每小时0. 5至Img的速率下或在每小时1至2mg的速率下施用。
[0049] 附图简述
[0050] 图1示出对参加实施例1中所述的临床研宄的患者进行的累积IV铁施用。相较 于对于安慰剂的32. 6mg，对于SFP的IV铁的估计平均每周剂量是21. 5mg，降低34%。
[0051] 图2示出参加实施例1中所述的临床研宄的患者的按月平均Hgb水平。
[0052] 图3示出向参加实施例1中所述的临床研宄的患者施用的累积ESA剂量。
[0053] 详述
[0054] 由于与在贫血受试者中的ESA疗法相关的不利副作用，应施用将降低或消除对输 血的需要的最低可能的ESA剂量。此外，在10 %-20 %患者中，慢性肾病（CKD)的贫血对 ESA 治疗具有抗性（Babbitt 和 Lin，J Am Soc N印hrol 23:1631-1634,2012)。因此，本发 明提供通过施用治疗有效剂量的SFP来降低ESA剂量或消除对ESA治疗的需要，同时实现 或维持患有贫血的受试者中目标Hgb水平的方法。实施例1中所述的临床研宄证明由SFP 实现的ESA降低量级超过在大多数其它ESA免除干预（如静脉内施用肉碱（carnitine)、抗 坏血酸或铁-碳水化合物复合物）下所见的量级。静脉内施用的大剂量铁-碳水化合物复 合物还可增加 Hgb