并且降低ESA需要，但会导致组织铁储存物和炎症显著增加，如由血清铁 蛋白水平显著增加所表明（Besarab等J. Am，Soc. Nephrol. 11 :530_538, 2000)。另一方面， 研宄已显示在每升血液透析液100至120 μ g范围内的SFP铁剂量维持但不增加血清铁蛋 白水平（Gupta 等 J Am Soc N印hrol 2010 ;21 (Renal Week 2010 摘要增刊）：429A 2010)。
[0055] 因此，本文提供的实验证据证明由SFP在CKD-HD患者中实现高度显著ESA免除而 不增加组织铁储存物或炎症。此高度出乎意料的结果可能是由于SFP的独特作用模式。目 前日益认识到CKD患者的贫血的主要促成因素是炎症性贫血，其是由于主要由肽铁调素介 导的铁体内平衡失调。铁调素过量可能是膳食铁吸收受损和铁自网状内皮铁储存物的释放 受损的原因。由肝产生且分泌至循环中，铁调素结合并且诱导存在于十二指肠肠上皮细胞、 网状内皮巨噬细胞和肝细胞上的铁输出体膜铁转运蛋白（ferroportin)的降解，从而抑制 铁进入血浆中。炎症性细胞因子直接诱导铁调素转录，此可假定为用以螯合来自侵袭病原 体的铁的机制，从而导致作为包括CKD的许多慢性疾病的标志的铁螯合、血铁过少和贫血。 在铁调素过量的CKD患者中，将预测静脉内大剂量的铁具有有限有效性，因为许多铁由肝 快速摄取并且螯合，并且并入红血细胞中的剩余部分将无效再循环。此外，静脉内铁进一 步增加铁调素水平并且使此现象恶化（Babitt和Lin，J. AM. Soc. N印hrol. 23 :1631，1634， 2012)。施用SFP似乎在不使炎症性贫血恶化的情况下供应铁。在不受理论束缚下，当通过 任何胃肠外途径直接递送至循环中时，SFP铁直接结合循环铁载体蛋白去铁转铁蛋白，从而 形成单铁或二铁转铁蛋白，其接着将铁直接递送至骨髓中的红血细胞前体中，从而绕过由 网状内皮巨噬细胞和肝细胞进行的处理。
[0056] 预期这些研宄结果适用于通过任何胃肠外途径递送的SFP。用于有效SFP递送的 胃肠外途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、经皮、经颊、舌下、在添加至血液透析 溶液中时通过血液透析、在添加至腹膜透析溶液中时通过腹膜透析、或在添加至胃肠外营 养混合物中时与胃肠外营养混合物结合。
[0057] 红细胞生成刺激剂
[0058] 红细胞生成是在骨髓中产生红血细胞（RBC)。术语"红细胞生成"在本文中用于描 述造血干细胞（HSC)和造血祖细胞的增殖和分化，从而导致产生成熟红血细胞的过程。"红 细胞生成刺激剂"（ESA)是能够亲近并且刺激新红血细胞产生的试剂。
[0059] 红细胞生成素（EPO)是RBC形成的主要调控剂的循环糖基化蛋白质激素（34KD)。 内源性EPO是以对应于血液中的O 2浓度的量产生并且主要在肾中合成，但其还在较低水平 下在如肝和脑的其它组织中产生。
[0060] 术语"ESA"适用于通过对红细胞生成素受体的直接或间接作用来增加红细胞生成 的所有试剂。ESA包括内源性人红细胞生成素（GenBank登录号AAA52400;Lin等（1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA82 :7580-7584)以及重组红细胞生成素和红细胞生成素样物质， 如在商品名 EP0GEN?下的 EPOETIN 产品（Amgen 公司，Thousand Oaks，Calif.)、EPREX ?(Ja nssen-Cilag. □ Ortho □ Biologies □ LLC)和NE0REC0RM0N?(Roche)、ARANESP人重组红细胞 生成素（Amgen)、PR0CRIT?(0rtho Biotech Products，L. P. ,Raritan N. J.)和MIRCERA(甲 氧基聚乙二醇-依泊汀（epoetin) β ;Roche)、培尼沙肽（Peginesatide)或 Omontys? (Affymax 公司，Palo Alto, CA)。
[0061] ESA还包括如锰（Mn)、钴（Co)和镍（Ni)的过渡金属的水溶性盐；并且还包括钛 (Ti)、钒（V)和铬（Cr)。据信这些过渡金属的大多数（如果不是全部）水溶性盐在以适合 浓度体内施用时刺激红细胞产生。因此，盐包括卤化物并且最优选地氯化物盐；碳酸盐和碳 酸氢盐；硫化物、亚硫酸盐和硫酸盐；含氮原子盐；氧化物；以及通常在体内可生物相容并 且有用的其它常规盐形式和制剂。
[0062] 向有需要的受试者施用的每日剂量可针对相应ESA变化。应注意，用于个体患者 和患者组的剂量将通常不同于每日限定剂量并且将必须基于个体特征（例如年龄和重量） 以及药物动力学考虑。
[0063] ESA通常用于治疗贫血并且向经受血液透析的受试者施用。尽管ESA对红血细胞 数目和增加 Hgb水平具有正面影响，但ESA治疗具有许多不利作用并且FDA推荐施用足以 降低或避免对RBC输注的需要的最低剂量的ESA。
[0064] 血红蛋白
[0065] 本发明的方法施用有效增加受试者中的血红蛋白（Hgb)水平的剂量的SFP。Hgb 是由四个亚单位（两对相同多肽链，各自在其外部上具有裂缝或口袋）组成的球状蛋白质。 裂缝含有为氧摄取和释放的位点的原血红蛋白或铁-原卟啉基团。RBC中的Hgb的主要作 用在于携带〇 2至〇2依赖性组织中。RBC中所见的Hgb是四聚原血红蛋白含铁蛋白质。贫 血受试者具有降低的Hgb水平并且本发明的方法包括施用有效剂量的SFP来增加患有贫血 的受试者中的Hgb。有效剂量的SFP使Hgb水平增加并且优选地使Hgb水平增加至足以充 分氧化受试者的组织和/或降低对输血的需要的水平。用于贫血受试者的示例性足够Hgb 水平是至少9. 5g/dL。用于人成年男性的正常Hgb水平在14至18g/dL的范围内并且对于 成年人女性，在12. O至16g/dL的范围内。然而，接受ESA的CKD患者中的目标Hgb水平是 9-llg/dL〇
[0066] 血红蛋白水平测定为受试者的每分升血液的克数。血红蛋白水平可使用本领域中 已知的任何方法测量。例如，血红蛋白水平可使用亮度检测氰化高铁血红蛋白、光度检测迭 氮高铁血红蛋白或过氧化酶方法（例如Crosby-Furth方法）（仅举几例）来测量。
[0067] SFP组合物
[0068] 焦磷酸铁（Fe4O21P6)的分子量是745. 25。其已用作催化剂，用于防火合成纤维中 以及用于防腐蚀颜料中。
[0069] 可溶性焦磷酸铁（或者"焦磷酸铁，可溶性"或SFP)是组成不确定的铁制剂。其 组成的确定公式未知。一般而言，其被描述为"焦磷酸铁与柠檬酸钠的混合物"或"四种盐 的混合物（焦磷酸铁和焦磷酸钠以及柠檬酸铁和柠檬酸钠）"或"已由柠檬酸钠致使可溶的 焦磷酸铁"。已知可溶性焦磷酸铁具有表1中所述的特性。
[0070] 表1-常规可溶性焦磷酸铁的特性
[0072] 本发明提供通过胃肠外递送至贫血受试者来施用SFP的方法。美国专利号 6779468描述胃肠外施用SFP，美国专利号6689275描述包含SFP溶液的组合物，并且美国 专利号7, 816, 404描沭水溶件SFP柠檬酸盐罄合物组合物，所有这@美国专利均以引用的 方式整体并入本文。
[0073] 可溶性焦磷酸铁可商购获得。食品级可溶性焦磷酸铁（FCC-SFP)是含有约10. 5% 至约12. 5%铁的苹果绿固体。根据制造商，可溶性焦磷酸铁稳定长达3年，其条件是防止其 暴露于空气和光照。对食品级可溶性焦磷酸铁的分析已显示典型常规制剂含有铁、焦磷酸 根阴离子、柠檬酸根阴离子、磷酸根阴离子、硫酸根阴离子以及钠（表2)。
[0074] 表2食品级可溶性焦磷酸铁（FCC-SFP)的组成
[0075]
[0076] 本发明的任何方法可用水溶性柠檬酸焦磷酸铁螯合物组合物进行，所述组合物具 有约7重量％至约11重量％铁、约14重量％至约30重量％柠檬酸根、约10重量％至约20 重量％焦磷酸根和约2重量％或更少磷酸根。螯合物组合物可具有约1. 5重量％磷酸根或 更少或约1 %磷酸根或更少。在本发明的一个方面中，螯合物组合物具有约0. 1重量％磷酸 根或更少。
[0077] 以引用的方式整体并入本文的美国专利号7, 816, 404提供制备根据GMP标准的 SFP-柠檬酸盐螯合物组合物（GMP-SFP)的方法。本发明的任何方法可用水溶性柠檬酸焦磷 酸铁螯合物组合物进行，所述组合物具有约7重量％至约11重量％铁、至少14重量％柠檬 酸根、至少10重量％焦磷酸根。螯合物组合物可具有约1. 5重量％磷酸根或更少或约1重 量％磷酸根或更少。在本发明的一个方面中，螯合物组合物具有约〇. 1重量％磷酸根或更 少。
[0078] 透析和溶液
[0079] 术语"透析"包括血液透析和腹膜透析两者并且定义为溶质和水穿过使患者的血 液与洗净溶液（透析液）分离的半透膜（透析器）移动。其是代谢副产物、毒素和过量流体 通过跨越透析膜进行转移而自患有慢性肾病（CKD)的受试者的血液移除的临床治疗工序。 透析可常规以血液透析形式进行，其中合成膜构成透析膜，或以腹膜透析形式进行，其中患 者的腹膜构成透析膜。患者的血浆倾向于随时间推移与透析液溶液平衡。透析液的组成允 许自患者以及向患者中移除、平衡或甚至输注溶质。电化学浓度梯度是允许被动扩散和在 透析液与患者的血液区室之间实现平衡的驱动力。通过6个月治疗，透析相关铁缺乏症影 响约90%CKD患者。本发明提供向患有CKD并且经通过胃肠外递送经受透析（包括在血液 透析溶液内或在腹膜透析溶液内）的患者施用SFP的方法。
[0080] 血液透析是指使用血液透析器，借助于某些溶质跨越半透膜的浓度梯度来自血液 移除所述溶质。血液透析器，还被称为人工肾，是进行血液透析的设备，其中血液由半透膜 与具有确保某些溶质自血液扩散的组成的溶液分离。血液透析器可用于流体压力差异致使 无蛋白质流体自血液过滤的超滤。血液透析包括急性血液透析和维持血液透析。
[0081] 维持血液透析是指用于治疗末期肾衰竭的长期血液透析疗法。已估计处于维持血 液透析下的患者每年损失约2至3克铁，此对应于每天自所有来源损失约6ml (每年2升） 血液（Eschbach 等 Ann. Intern Med. 87 (6) :710_3,1977)。
[0082] 在腹膜透析期间，患者的腹膜用于使溶质和流体与血液区室交换。因此，腹膜透析 是通过利用扩散力施加动力转运水溶性代谢物以及利用跨越腹膜的渗透力转运水来治疗 尿毒症。腹膜是身体的最大浆膜（在成人中约2m2)。其内衬于腹壁的内部（体壁腹膜）和 内脏的内部（内脏腹膜）。膜的体壁部分与内脏部分之间的间隙被称为"腹膜腔"。输注至 腔中的水溶液（透析液）通过腹膜中的毛细管网接触血液血管间隙。输注至腹膜腔中的溶 液倾向于随时间推移与血浆水平衡并且其在部分或完全平衡之后在一次交换结束时被移 除。透析液的组成允许自患者和向患者中移除、平衡或输注溶质。电化学浓度梯度是允许 被动扩散和在透析液与血液区室之间实现平衡的驱动力。
[0083] 一般而言，本发明的药物组合物可通过如此领域中的标准参考文献RemingtoY s Pharmaceutical Sciences (Gennaro A R 编辑 Remington :The Science and Practice of Pharmacy.第 20 版 Baltimore :Lippincott，Williams&Williams，2000)中所述的常规技术 来制备。出于治疗目的，本发明的活性组分通常与一种或多种适合于所指示给药途径的赋 形剂组合。"透析液溶液或透析液"是在透析期间在膜的与患者的血液相对的一侧使用的 溶液。常规提供透析液来用于腹膜透析（其中腹膜构成透析膜）或血液透析（其中合成膜 构成透析膜）中。血液透析液是通常自在使用之前于处理的水中重构的两种干燥粉末浓缩 物，包括酸（"A"）和碱（"B"）浓缩物或自两种浓缩物水溶液制备。使含有有机酸和电解 质以及除碳酸氢盐以外的渗透剂的A浓缩物与含有碳酸氢盐和处理的水的B浓缩物在透析 机中混合以制备最终血液透析液。腹膜透析液是渗透剂、电解质和水的预混合溶液，其不经 进一步组构即用于透析中。
[0084]目前，血液透析机利用自动比例计量系统来以特定比例于去离子水中混合盐以产 生最终透析液溶液。透析液浓缩物通常由制造商以备用溶液形式或以在大储器中添加至纯 化水中的预混合粉末形式供应。浓缩物被泵送至透析机中的腔室中，在所述腔室中，其与纯 化水混合以制备最终透析液溶液。
[0085] 通常，用于血液透析的最终透析液溶液的离子组成如下：Na+132-145mmol/L， Κ+0-4· Ommol/L，Cr99-112mmol/L，Ca++2. 0-3. 5mEq/L，