中的最后一个 月，对于SFP治疗组，平均ESA剂量降低53. 5 %并且中值ESA剂量低于安慰剂的ESA剂量 50. 5%。因此，来自此研宄的数据显示相较于安慰剂，ESA剂量需求降低约50%。
[0119] 此研宄证明由SFP在CKD-HD患者中实现高度显著ESA免除而无组织铁储存物或 炎症的任何增加。此高度出乎意料的结果可能是由于SFP的独特作用模式。目前日益认识 到CKD患者的贫血的主要促成因素是炎症性贫血，其是由于主要由肽铁调素介导的铁体内 平衡失调（Yilmaz等Blood Purif. 32:220-5, 2011)。铁调素过量可能是膳食铁吸收受损 和铁自网状内皮铁储存物的释放受损的原因。施用SFP似乎在不使炎症性贫血恶化的情况 下供应铁。不受理论束缚，SFP直接结合循环铁载体蛋白去铁转铁蛋白（apo-Tf)，从而形 成单铁或二铁转铁蛋白（Tf))，其接着将铁直接递送至骨髓中的红血细胞前体中，从而绕过 由网状内皮巨噬细胞和肝细胞进行的处理。当以每个血液透析作业阶段1周3-6次定期递 送至血液透析患者中时，SFP将频繁地产生单铁和二铁Tf。Coulon等（Nat. Med. 17(11): 1456-65, 2011)已证明，除将Tf结合的铁转运至类红细胞祖细胞中之外，Tf受体TfRl还在 红细胞生成中起重要作用。二铁Tf (Fe2-Tf)接合TfRl通过诱导分裂素（mitogen)活化的 蛋白质激酶和磷脂酰肌醇3-激酶信号传导路径的活化来增加细胞对红细胞生成素的敏感 性。Fe2-Tf可作用于TfRl以促进在生理性状况与病理性状况两者下的稳健红细胞生成，此 可与施用SFP铁相关。
[0120] 数据显示在通过透析液在CKD患者中胃肠外施用SFP之后，对用于维持Hgb水平 的ESA的需求降低。预期这些研宄结果适用于在多种疾病状况中通过任何胃肠外途径递送 的SFP。用于有效SFP递送的胃肠外途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、经皮、在 添加至血液透析溶液中时通过血液透析、在添加至腹膜透析溶液中时通过腹膜透析、或在 添加至胃肠外营养混合物中时与胃肠外营养混合物结合。
[0121] 实施例2
[0122] 患有血液透析依赖性CKD且具有糖尿病、高血压、急性心肌梗塞、脑血管意外以及 脚趾坏疽病史的60岁高加索男性接受每周每千克体重400单位的重组红细胞生成素以维 持Hgb在9-llg/L目标范围内。患者已以每周50mg的剂量接受静脉内铁并且假定处于铁 饱满状态，如由750 μ g/L的血清铁蛋白水平和25 %的转铁蛋白饱和度所指示。中断静脉 内铁并且患者开始通过血液透析液以每升血液透析液2 μ mol SFP铁的剂量进行SFP给药。 在2个月的SFP疗法之后，ESA剂量存在渐进下降，并且在6个月之后，患者仅需要每周每 千克体重100单位的重组红细胞生成素来维持Hgb在9-llg/L目标范围内。在6个月时的 血清铁蛋白是700 μ g/L并且转铁蛋白饱和度是22%。
[0123] 实施例3
[0124] 患有继发于肾小球肾炎的血液透析依赖性CKD的30岁西班牙裔男性接受每周每 千克体重100单位的重组红细胞生成素来维持Hgb在9-llg/L目标范围内。患者已以每2 周IOOmg的剂量接受静脉内铁并且假定处于铁饱满状态，如由600 μ g/L的血清铁蛋白水平 和27 %的转铁蛋白饱和度所指示。中断静脉内铁并且患者开始通过血液透析液以每升血液 透析液2 μ mol SFP铁的剂量进行SFP给药。在2个月的SFP疗法之后，ESA剂量存在渐进 下降以致在4个月时中断重组红细胞生成素。在12个月时，患者在无 ESA疗法的情况下继 续维持Hgb，而血清铁蛋白是650 μ g/L并且转铁蛋白饱和度是33%。
[0125] 实施例4
[0126] 门诊患者血液透析机构具有总计120名患者。只要血清铁蛋白水平低于500 μ g/ L并且转铁蛋白饱和度低于50%，就一周一次向所有患者施用50mg静脉内蔗糖铁以维持铁 平衡。根据星期一-星期三-星期五时间表的60名患者从静脉内蔗糖铁给药转换成以每个 血液透析作业阶段1周3次缓慢连续静脉内输注IOmg SFP-铁。根据星期二-星期四-星 期六透析时间表的60名患者继续接受定期剂量的静脉内铁。在6周之后，相较于IV铁组， 在SFP组中观察到ESA剂量的渐进下降。在6个月之后，SFP组中的患者需要的ESA剂量 相较于其基线剂量平均减少60%。此外，在6个月时，SFP组中的平均剂量比IV铁组中的 平均剂量低55%。
[0127] 实施例5
[0128] 门诊患者血液透析机构具有总计100名患者。根据星期一-星期三-星期五时间 表的50名患者从定期静脉内铁给药转换成以每个血液透析作业阶段1周3次通过血液透 析液以每升血液透析液2 μπιο? SFP铁的剂量进行SFP给药。根据星期二-星期四-星期 六透析时间表的60名患者继续接受定期剂量的静脉内铁。在8周之后，相较于IV铁组，在 SFP组中观察到ESA剂量的渐进下降。在6个月之后，SFP组中的患者需要的ESA剂量相较 于其基线剂量平均减少50%。此外，在6个月时，SFP组中的平均剂量比IV铁组中的平均 剂量少55%。
【主权项】
1. 一种降低或消除用于实现或维持患有贫血的受试者中目标血红蛋白水平的红细胞 生成刺激剂（ESA)剂量的治疗铁缺乏症的方法，所述方法包括 (a) 向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的剂量的可溶性焦磷酸铁 组合物（SFP)，以及 (b) 在施用SFP之后，（i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至 少15%的剂量的ESA，或（ii)中断施用ESA。2. -种延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的红细胞生成刺激剂 (ESA)来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中目标血红蛋白水平的需要的方法， 所述方法包括 (a) 向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的治疗有效剂量的可溶性 焦磷酸铁组合物（SFP)，以及 (b) 延迟或防止施用ESA， 其中所述受试者当前未接受ESA来实现或维持目标血红蛋白水平。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述SFP剂量是通过选自由以下组成的组的胃 肠外途径施用：肌肉内、皮下、静脉内、皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、与血液透析结合或与 腹膜透析结合。4. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述SFP剂量是口服施用。5. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量与其它药物如肝素或胃肠 外营养混合物或透析溶液结合施用。6. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量使所述受试者的所述血红 蛋白水平增加或维持在9g/dL或更大下。7. 如权利要求1-3或6中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量是通过血液透析液在 90ygFe/L透析液至120ygFe/L透析液范围内的剂量下施用。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述SFP是通过血液透析液在110ygFe/L透析液 的剂量下施用。9. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量是通过输注或静脉内注射 在每小时0. 1至2mg铁的速率下在每天2. 4mg至48mg铁范围内的剂量下施用。10. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量是在每小时0. 1至2mg铁 的速率下在每天2. 4mg至48mg铁范围内的的剂量下施用至循环中。11. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用SFP之后向所述受试者施用的 所述ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的所述ESA剂量至少25 %。12. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用SFP之后向所述受试者施用的 所述ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的所述ESA剂量至少40 %。13. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用SFP之后向所述受试者施用的 所述ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的所述ESA剂量15 %至50 %。14. 一种增加患有贫血的受试者中的血红蛋白水平的方法，其包括通过以IlOygFe/L 的浓度添加SFP至血液透析液中来向所述受试者施用可溶性焦磷酸铁（SFP)。15. -种增加患有贫血的受试者中的血红蛋白水平的方法，其包括通过选自由以下组 成的组的途径在每小时0. 1至2mg铁的速率下将每天2. 4mg至48mg可溶性焦磷酸铁（SFP) 铁施用至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜 内、与肝素结合或与胃肠外营养混合物结合、与腹膜透析溶液结合或与血液透析溶液结合， 其中向所述患者施用的所述剂量是基于使用特定给药途径的SFP的生物利用度。16. 如权利要求14或15所述的方法，其中所述受试者正接受红细胞生成刺激剂（ESA) 来实现或维持血红蛋白水平，所述方法还包括在施用SFP之后施用小于在施用SFP之前所 施用的ESA剂量的剂量的ESA。17. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP包含与柠檬酸根和焦磷酸根 螯合的铁。18. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP包含7重量％至11重量％的 量的铁，至少14重量％的量的柠檬酸根，以及至少10重量％的量的焦磷酸根。19. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP是通过透析液施用并且在施 用SFP之后静脉内施用的铁的剂量小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少10%。20. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有慢性肾病，任选地 III、IV或V期肾病。21. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有IV或V期慢性肾病。22. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正经受血液透析。23. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有炎症性贫血。24. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有感染，任选地慢性感 染。25. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有癌症、心脏衰竭、自 身免疫性疾病、镰状细胞疾病、地中海贫血、失血、输血反应、糖尿病、维生素B12缺乏症、胶 原血管疾病、血小板减少性紫癜、乳糜泻、内分泌缺乏状态、甲状腺功能减退、阿狄森氏病、 克隆氏病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、免疫 病症、嗜酸细胞性筋膜炎、低免疫球蛋白血症、胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主疾病、白血 病前期、非血液综合征、费尔蒂综合征、溶血性尿毒性综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵 发性血红蛋白尿、骨髓纤维瘤、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、舍恩菜因-亨诺赫紫 癜、疟疾、蛋白质饥饿、月经过多、全身性硬化症、肝硬化、代谢减退状态、充血性心脏衰竭、 慢性感染、HIV/AIDS、结核、骨髓炎、B型肝炎、C型肝炎、艾伯斯坦-巴尔病毒、细小病毒、T 细胞白血病病毒、细菌过度生长综合征、红细胞膜病症、遗传性球形红细胞症、遗传性椭圆 形红细胞增生症、红细胞酶缺陷、脾功能亢进、免疫溶血或阵发性夜间血红蛋白尿。26. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述贫血是由于外显性或功能性铁缺 乏症。27. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP剂量是在血液透析期间于所述血 液透析液溶液内施用。28. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是在腹膜透析期间于所述腹膜透 析溶液内施用。29. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是与胃肠外营养物一起于胃肠外 营养混合物内施用。30. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是在治疗有效剂量下施用，所述治 疗有效剂量i)增加铁状态的至少一种选自由以下组成的组的标记物：血清铁、转铁蛋白饱 和度、网织红细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网织红细胞计数以及全血血红蛋白；并且ii)降 低或消除对施用ESA来实现或维持目标血红蛋白水平的需要或对输注全血、压积红血细胞 或血液代用品的需要。31. 如权利要求30所述的方法，其中所述受试者正患有非贫血铁缺乏症并且施用所述 治疗有效剂量的SFP减轻疲劳、增加身体和认知能力，或改善所述受试者的运动耐受性。32. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是以将减轻或消除与铁缺乏症相 关的不宁腿综合征的临床表现的治疗有效剂量施用。
【专利摘要】本发明提供治疗铁缺乏症的方法，以及降低或消除用于在患有贫血的受试者中于目标范围内增加或维持血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂的剂量的方法，所述方法包括以有效维持或增加所述受试者中的Hgb水平的量施用可溶性焦磷酸铁。
【IPC分类】A61P7/06, A61K38/18, A61K33/42
【公开号】CN104936609
【申请号】CN201480003130
【发明人】A.古普塔
【申请人】查拉克有限责任公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年2月1日
【公告号】CA2900043A1, EP2950806A1, WO2014121155A1