磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品的制作方法
【专利说明】磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合 产品
[0001] 本申请为2009年10月29日提交的申请号为PCT/EP2009/064274、发明名称为"磷 脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品"的国际申请的分案申请，该国 际申请于2011年4月29日进入中国国家阶段，申请号为200980143173. 6。
技术领域
[0002] 本发明涉及含有磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂化合物（一种嘧啶衍生物） 和mTOR抑制剂的药物组合产品，以及所述组合产品在治疗增殖性疾病、特别是哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白（mTOR)激酶依赖性疾病中的应用。
【背景技术】
[0003] 已证实mTOR抑制可以诱导能够引起癌细胞中AKT激活的上游胰岛素样生长因子1 受体（IGF-IR)信号传导。该现象被认为在减弱对mTOR抑制的细胞响应中起作用并且可能 减弱mTOR抑制剂的临床活性。例如，在一项在患有晚期实体瘤的患者中进行的I期研究中， 在所有患者的约50%的肿瘤中发现了pAKT的增加（Taberno等人，JournalofClinical Oncology，26 (2008)，pp1603-1610)。尽管对于增殖性疾病患者而言有大量的治疗方案可 供选择，但仍然需要有效且安全的治疗剂以及它们在联合疗法中的优先使用。
[0004] 发明概沐
[0005] 本发明发现PI3K抑制剂可以减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活。因 此，本发明提供了减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活的方法，该方法包括向有 需要的温血动物施用PI3K抑制剂。
[0006] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗依赖于用mTOR抑制剂治疗过程中的AKT 获得性磷酸化和激活的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑 制剂。
[0007] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对用mTOR抑制剂的治疗耐药或敏感度 下降的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的PI3K抑制 剂。所述耐药是由于例如AKT的磷酸化和激活引起的。
[0008] 另一方面，本发明提供了提高用mTOR抑制剂治疗增殖性疾病的效力的方法，该方 法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。
[0009] 另一方面，本发明提供了包含PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的药物 组合物。
[0010] 另一方面，本发明提供了PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂在生产用于 治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
[0011] 另一方面，本发明提供了通过施用PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂来 治疗或预防增殖性疾病的方法。
[0012] 另一方面，本发明提供了包含PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的用于 治疗或预防增殖性疾病的药物组合产品。
[0013] 另一方面，本发明提供了PI3K抑制剂化合物和选自下列的mTOR抑制剂的组合 产品：RAD雷帕霉素（西罗莫司）和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001 ;CCI-779、 ABT578、SAR543、子囊霉素（FK506 的乙基类似物）、AP23573、AP23841、KU-0063794、 INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和0SI027,其中的活性成分在每种情况下以游 离形式或可药用盐的形式存在，并且任选的包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或依 次使用来治疗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)激酶依赖性疾病。
[0014] 另一方面，PI3K抑制剂是5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡 啶-2-基胺（化合物I) ?
【附图说明】
[0015] 图1显示了在依维莫司（RAD001)以及依维莫司（RAD001)联合化合物I的存在下 BT474乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。
[0016] 图2显示了在依维莫司（RAD001)以及依维莫司（RAD001)联合化合物I的存在下 MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。
[0017]发明详沐
[0018]W007/084786描述了一种嘧啶衍生物，已发现其具有脂质激酶例如PI3-激酶活 性。适用于本发明的具体的嘧啶衍生物、其制备方法以及包含它们的适宜药物制剂记载于 W007/084786中并且包括式（I)的化合物
[0019]
[0020] 或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中，W是CRw或N，其中Rw选自
[0021] (1)氢、
[0022] ⑵氰基、
[0023] (3)卤素、
[0024] (4)甲基、
[0025] ⑶三氟甲基、
[0026] (6)磺酰氨基；
[0027]R1 选自
[0028] (1)氢、
[0029] (2)氰基、
[0030] (3)硝基、
[0031] (4)卤素、
[0032] (5)取代和未取代的烷基、
[0033] (6)取代和未取代的链烯基、
[0034] (7)取代和未取代的炔基、
[0035] (8)取代和未取代的芳基、
[0036] (9)取代和未取代的杂芳基、
[0037] (10)取代和未取代的杂环基、
[0038] (11)取代和未取代的环烷基、
[0039] (12)_C0Rla、
[0040] (13)-CO2Rla^
[0041] (14)-CONRlaRlb、
[0042] (15)-NRlaRlb、
[0043] (16)-NRlaCORlb、
[0044] (17)-NRlaSO2Rlb、
[0045] (18)-OCORla、
[0046] (19)-ORla、
[0047] (20)_SRla、
[0048] (21)-SORla、
[0049] (22) -SO2R1JP
[0050] (23)-SO2NRlaRlb，
[0051] 其中Rla和Rlb彼此独立地选自
[0052] (a)氢、
[0053] (b)取代或未取代的烷基、
[0054] (c)取代和未取代的芳基、
[0055] (d)取代和未取代的杂芳基、
[0056] (e)取代和未取代的杂环基和
[0057] (f)取代和未取代的环烷基；
[0058] R2 选自
[0059] (1)氢、
[0060] (2)氰基、
[0061] (3)硝基、
[0062] (4)卤素、
[0063] (5)羟基、
[0064] (6)氨基、
[0065] (7)取代和未取代的烷基、
[0066] (8)-⑶心和
[0067] (9)-NR2aCOR2b，
[0068] 其中R2a和R2b彼此独立地选自
[0069] (a)氢和
[0070] (b)取代或未取代的烷基；
[0071] R3选自
[0072] (1)氢、
[0073] ⑵氰基、
[0074] (3)硝基、
[0075] (4)卤素、
[0076] (5)取代和未取代的烷基、
[0077](6)取代和未取代的链烯基、
[0078] (7)取代和未取代的炔基、
[0079] (8)取代和未取代的芳基、
[0080] (9)取代和未取代的杂芳基、
[0081] (10)取代和未取代的杂环基、
[0082] (11)取代和未取代的环烷基、
[0083](12)-COR3a、
[0084](13)-NR3aR3b、
[0085](14)-NR3aCOR3b、
[0086] (15) -NR3aSO2R3bN
[0087] (16)-OR3a、
[0088] (17)-SR3a、
[0089] (18)-SOR3a、
[0090] (19)-SO2R3JP
[0091] (20)-SO2NR3aR3b'
[0092] 其中R3a和R3b彼此独立地选自
[0093] (a)氢、
[0094](b)取代或未取代的烷基、
[0095] (c)取代和未取代的芳基、
[0096](d)取代和未取代的杂芳基、
[0097] (e)取代和未取代的杂环基和
[0098](f)取代和未取代的环烷基；并且
[0099]1?4选自 [0100] ⑴氢和
[0101] (2)卤素。
[0102] 在式⑴化合物的定义中使用的基团和符号具有W007/084786中所述的含义，在 此将W007/084786的公开内容引入本文作为参考。
[0103] 本发明的优选化合物是W007/084786中具体描述的化合物。特别优选的本发明 化合物是5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（化合物 I)。5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成记载于 W007/084786 的实施例 10。
[0104] 本发明的组合产品包括靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶的活性/功能 的化合物。这些化合物被称为"mTOR抑制剂"并且包括但不限于如下化合物：靶向/抑制mTOR激酶家族成员的蛋白或抗体，例如RAD、雷帕霉素（西罗莫司）和其衍生物/类似物例 如依维莫司或RAD001或通过直接与酶的ATP结合狭缝结合抑制mTOR的激酶活性的化合 物。西罗莫司也被称为RAPAMUNE，依维莫司或RAD001也被称为