库潘尼西的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 可用于治疗白血病的药物库潘尼西的制备方法。
【背景技术】
[0002] 库潘尼西（Copanlisib)是由德国拜耳（Bayer)公司开发的一种新颖口服磷酸肌 醇3激酶（PI3K)抑制剂。已有的临床研究表明，该药是通过阻断PI3K信号通路，抑制白血 病和淋巴瘤患者体内的癌细胞生长。为了进一步证明这一药物的前景，2015年拜耳公司又 展开了两项临床III期研究：通过单独使用或与Rituxan联用治疗一种罕见的非霍奇金淋 巴瘤（NHL)，并与单独使用Rituxan的效果进行对比。此外，拜耳公司还计划开展一项关于 Copanlisib治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（一种恶性NHL亚型）的临床II期研究。因该药 还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为"库潘尼西"。
[0003] 库潘尼西（Copanlisib，I)的化学名为：2_氨基-N_[2, 3-二氢-7-甲氧 基-8-[3-(4-吗啉基）丙氧基]咪唑并[1，2-C]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺，其结构式 为：
[0004]
[0005] 原研公司的PCT专利W02008070150揭示了库潘尼西及其类似物的制备方法，该文 献一共提到了如下五条可能使用的合成路线。
[0006] 合成路线一：
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[0008] 合成路线二：
[0009]
[0016] 分析上述五条合成路线，其中前四条路线都是通过香草醛（3-甲氧基-4-羟基苯 甲醛）为主要原料，经过羟基的保护和脱保护、硝化、还原、腈基化、环化、双环化以及丙基 吗啉侧链和氨基嘧啶侧链的链接等反应来实现库潘尼西的制备。其差异主要表现在上述各 单元反应的顺序不同，从而使反应的步骤、保护基的选择和脱保护的次数及方法各不相同， 也使得反应条件和总收率不同。但无论选择哪条合成路线，其反应过程均涉及保护与脱保 护反应，也都会使用如溴化腈等非常规试剂，加上反应步骤多，总收率低，因而并不有利于 其工业化生产。第五条合成路线则是以一种含有喹唑啉酮结构的化合物为起始原料，通过 氯化、取代、环化、脱保护反应以及与侧链的缩合等反应制备库潘尼西的类似物。从该反应 路线的设计过程可以看出，氯化后的喹唑啉环上有两个氯原子，会使取代反应产生不同位 置的竞争性副反应，对产品的质量及纯化工艺均会带来不利影响。
[0017] 针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是 寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意 义。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 库潘尼西（Copanlisib，I)的制备方法。
[0019] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种库潘尼西（I)的制 备方法，
[0020]
[0021] 其制备步骤包括：2_氨基-3-甲氧基-4-(3_吗啉-4-基丙氧基）苯腈（II)与 环化试剂氯甲酸异氰酸酯、氯磺酸异氰酸酯、苯甲酰异氰酸酯或尿素发生杂环化反应生成 4_氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基）-8-甲氧基喹唑啉-2 (1H)-酮（III) ;4_氨基-7-(3-吗 啉-4-基丙氧基）-8-甲氧基喹唑啉-2 (1H)-酮（III)与2-卤代乙醇在缚酸剂作用下发生 缩合环化反应生成7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2,3_二氢咪唑并[l，2-c]喹唑 啉-5(611)-酮（1￥);7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2,3-二氢咪唑并[1，2-(3]喹唑 啉-5 (6H)-酮（IV)经卤代和胺化反应生成7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2, 3-二 氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-胺（V) ;7_甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2, 3-二氢咪 唑并[l，2-c]喹唑啉-5-胺（V)与2-氨基嘧啶-5-甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生 酰胺化反应制得库潘尼西（I)。
[0022] 其中所述2-卤代乙醇中的卤素为氟、氯、溴或碘。
[0023]
[0024] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：
[0025] 所述杂环化反应的环化试剂为氯甲酸异氰酸酯、氯磺酸异氰酸酯、苯甲酰异氰酸 酯或尿素，优选苯甲酸异氰酸酯。
[0026] 所述杂环化反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、 碳酸二甲酯或二氧六环，优选二氧六环或四氢呋喃。
[0027] 所述杂环化反应的温度为0_120°C，优选20_90°C。
[0028] 所述缩合环化反应的原料4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基）-8_甲氧基喹唑 啉-2(1H)_酮（III)与2-卤代乙醇的投料摩尔比为1 : 1.0-2. 0,优选1 : 1.0-1. 5。
[0029] 所述缩合环化反应的原料2-卤代乙醇中的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
[0030] 所述缩合环化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二 甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯或叔丁醇钾，优选碳酸铯或叔丁醇钾。
[0031] 所述缩合环化反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1，2-二氯乙烧、乙腈、甲苯、碳酸 二甲酯、N，N_二甲基甲酰或二甲亚砜，优选N，N_二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
[0032] 所述缩合环化反应的温度为25-150°C，优选80_90°C。
[0033] 所述卤代反应的卤化剂为三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴氧磷、二 氯亚砜、草酰氯或碳酰氯，优选三氯氧磷。
[0034] 所述卤代反应的温度为50-150°C，优选90-105°C。
[0035] 所述胺化反应的胺化剂为氨水或氨气。
[0036] 所述胺化反应的温度为50-150°C，优选90-105°C。
[0037] 所述酰胺化反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺（DCC)、羰基二咪唑（⑶I)、 N，N'-二异丙基碳二亚胺（DIC)、1-羟基-苯并三氮唑（H0Bt)、0-苯并三氮唑-N，N，N'， N'-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、0-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六 氟磷酸酯（HATU)、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)或苯并三氮 唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐（B0P)，优选苯并三氮唑-N，N，f-四 甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐 (B0P)。
[0038] 所述酰胺化反应的碱促进剂为三乙胺（TEA)、吡啶、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨基 吡啶（DMAP)、N-甲基吗啉（NMM)、N-乙基吗啉（NEM)、二异丙基乙胺（D1EA)、1，5_二氮杂二 环[4. 3. 0]-壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] - ^^一 -7-烯（DBU)或 1，4-二氮杂 二环[2. 2. 2]辛烷（DABC0)，优选 1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] - ^^一 -7-烯（DBU)或 1，5-二 氮杂二环[4. 3. 0]-壬-5-烯（DBN)或 1，4_ 二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABC0)。
[0039] 所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二甲亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
[0040] 所述酰胺化反应的温度为0_120°C，优选50-60°C。
[0041] 相比于现有技术，本发明所涉及的库潘尼西（I)的制备方法，具有原料易得、工艺 简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
【具体实施方式】
[0042] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说 明。其中原料2-氨基-3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基）苯腈（II)和侧链2-氨 基嘧啶-5-甲酸的制备参见公开日为2008年6月12日且名称为"Pr印arationof substituted〗，3-dihydroimidazo[1，2_c]quinazolinederivativesfortreating hyper-proliferativedisordersanddiseasesassociatedwithangiogenesis'，的国际 专利W02008070150对相同化合物的制备方法。
[0043] 实施例一：
[0044] 氮气氛中，于干燥反应瓶中加入2-氨基-3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基） 苯腈（II) (5. 82g，20mmol)和二氧六环50mL，室温下加入苯甲酰异氰酸酯（3. 23g，22mmol) 室温搅拌20小时，TLC检测反应完成。静置，过滤，滤饼用正己烷和乙酸乙酯（4 : 1)混 合溶剂洗涤，真空干燥得类白色固体4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基）-8-甲氧基喹唑 啉-2(111)-酮（111)4.55 8，收率68.1%;质谱伍1):111/2 33