对于从未接受蒽环类抗生素（5C)的患者和蒽环类抗生素暴露（5D)的患者的PFS。患者 500-1038、200-1036、500-1042和500-1045继续进行研究；其他患者中断研究。
[0038] 图6是表现出MM-302单一疗法和MM-302+曲妥珠单抗疗法的心脏安全性的图 形和表格。对于在这个分析中所评价的47个患者，没有观察到临床显著的左室射血分数 (LVEF)下降。在基线（灰色）和超过基线的最低读数（黑色）对中示出LVEF测量值。水 平黑线标识出50%LVEF。示出了总累积阿霉素、预先阿霉素暴露和在研究进行中所接受的 MM-302的量。阴影框中的值标识出接受>500mg/m2总累积阿霉素的患者。*标识仍在进行 研究的患者。+跟着数据削减，一个患者经历LVEF减小〈50%和偏离基线>10个绝对百分 点，该患者没有充血性心力衰竭。当重新评价时，LVEF恢复到>50%并且患者继续进行治 疗。
[0039] 详细说明
[0040] 除非确切规定或从上下文显而易见，否则如在此所使用的术语"大约（about) "被 理解为在本领域的正常公差范围内，例如，在平均数的2个标准偏差之内。"大约"可以被理 解为在规定的值的 10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0. 5%、0. 1%、0. 05%或 0. 01 %之内。除非另外从上下文清楚可见，否则在此提供的所有数值被术语"大约"修饰。
[0041] "改善"意指减少、压制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病的发展或进展。
[0042] 术语"抗体"包括抗体和抗体变体，这些抗体和抗体变体包含特异性结合HER2的 至少一个抗体来源的抗原结合位点（例如，VH/VL区或Fv)。抗体包括已知形式的抗体。例 如，该抗体可以是人抗体、人源化抗体、双特异性抗体或嵌合抗体。该抗体还可以是Fab、 Fab' 2、ScFv、SMIP、亲和体?、纳米体或结构域抗体。该抗体还可以是任何以下同种型： IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAl、IgA2、IgAsec、IgD以及IgE。
[0043] 如在此所使用，术语"抗体变体"包括天然存在的抗体，这些天然存在的抗体已经 被改变（例如，通过突变、缺失、取代、缀合到一个非抗体部分上）以包括使该抗体的特性变 化的至少一个变体氨基酸。例如，众多此类改变是本领域中已知的，这些改变例如影响在患 者中的半衰期、效应子功能和/或对该抗体的免疫应答。术语抗体变体还包括人工多肽构 建物，这些人工多肽构建物包含至少一个抗体来源的结合位点。
[0044] "蒽环类抗生素"意指用于癌症化学疗法的结构上与柔红霉素（daunorubicin)相 关并且包括柔红霉素的一类药物，该柔红霉素来源于波赛链霉菌青灰亚种（Streptomyces peucetiusvar.caesius)。示例性蒽环类抗生素包括，但不限于柔红霉素、阿霉素、表柔比 星（epirubicin)、伊达比星（idarubicin)以及戊柔比星（valrubicin)。
[0045] 如在此所使用，"癌症"是指特征在于异常、不受调节的恶性细胞生长的病状。在一 些实施例中，该癌肿瘤是一种HER2+实体瘤类型，例如一种黑素瘤、一种胆管癌、透明细胞肉 瘤或一种食管、头颈部、子宫内膜、前列腺、乳、卵巢、胃、胃-食管连接处（GEJ)、结肠、结肠 直肠、肺、膀胱、胰腺、唾液腺、肝脏、皮肤、脑或肾肿瘤。在其他实施例中，该癌症是鳞状细胞 癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌或甲状腺癌。
[0046] "共同给予"意指同时或依次给予两种不同的治疗剂（第一治疗剂和第二治疗 剂），其中这两次给予是在时间上彼此足够接近以使该第一治疗剂和第二治疗剂同时存在 于接受该共同给予的患者中的情况下给予。
[0047] "疾病"意指损害或妨碍细胞、组织或器官的正常功能的任何病状或病症。
[0048] 术语"阿霉素"是指具有化学名称（8S，10S)-10_(4-氨基-5羟基-6-甲基-四 氢-2H-吡喃-2-基氧基）-6, 8, 11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基）-1_甲氧基-7, 8, 9, 10-四 氢并四苯-5, 12-二酮的药物。该药物以亚德里亚霉素（Adriamycin)PFS、亚德里亚霉素 RDF?或Rubex⑩为商品名在市场上销售。阿霉素是与天然产物道诺霉素（daunomycin) 密切相关的一种蒽环类抗生素，并且像所有蒽环类抗生素一样，它被认为通过嵌入DNA来 起作用。典型地，例如呈盐酸盐形式静脉内给予该药物。阿霉素是光敏感的，并且包含它的 容器经常被一种铝袋和/或棕色蜡纸覆盖以防止光影响到它。
[0049] "MM-302"意指具有近似75-110nm直径的单层脂双层囊泡，该单层脂双层囊泡包 封含有凝胶化或沉淀状态的阿霉素的一个内部水性空间。该脂膜以对于200个磷脂分子近 似1个PEG分子的量包括磷脂酰胆碱、胆固醇和一种聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺，其中对 于每1780个磷脂分子近似1个PEG链在其末端处带有F5单链Fv抗体片段，该F5单链Fv 抗体片段被暴露于囊泡的外表面上并且结合册1?2。11-302被描述（连同制备和使用MM-302 的方法一起）于例如共同待决PCT专利公开号W02012/078695 (2013年6月6日提交的美 国专利【申请号】13/912, 167)中，这些专利的内容通过引用以其全文结合在此。
[0050] 在此提供的范围被理解成对范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围被理解 成包括来自下组的任何数、数的组合、或子范围，该组由以下各项组成：1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 以及在以上提到的整数之间的所 有中间的十进制值，例如像1. 1、1. 2、1. 3、1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8以及1. 9。关于子范围，确 切地涵盖了从范围的任一终点延伸的"嵌套式子范围"。例如，示例性1至50的范围的嵌套 式子范围可以包括一个方向上的1至10、1至20、1至30以及1至40,或另一个方向上的 50 至 40、50 至 30、50 至 20 以及 50 至 10。
[0051] "参考（reference)"意指标准或对照状况。在一个实施例中，将一种试剂对一种 细胞的作用与该试剂对一种对照细胞的作用进行比较。
[0052] 如在此所使用，术语"受试者"或"患者"是指人癌症患者。
[0053] "治疗剂"意指具有影响生物体功能的潜力的物质。这样一种物质可以是例如一种 天然存在的、半合成的或合成的试剂或一种生物分子如抗体、或一种复合物集聚体如脂质 体或免疫脂质体。例如，试剂可以是靶向生物体或抗生素的特定功能的药物。治疗剂可以 在真核宿主生物体中减少、压制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病、病症或感染的发展或进展。
[0054] 术语"治疗有效量"是指提供希望的生物、治疗和/或预防结果的试剂的量。该结 果可以是一种或多种体征、症状或疾病原因的减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解，或 生物系统的任何其他希望的改变。参考癌症（例如，HER2过表达癌症），治疗有效量包括足 以引起肿瘤收缩和/或使该肿瘤的生长速率减小（如压制肿瘤生长）、或防止或延迟其他 不想要的细胞增殖的量。在一些实施例中，治疗有效量是足以延迟肿瘤发展的量。在一些 实施例中，治疗有效量是足以防止或延迟肿瘤复发的量。可以用一次或多次给予来给予治 疗有效量。该治疗有效量的药物或组合物可以：（i)减少癌细胞数目；（ii)减小肿瘤尺寸； (iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓和/或停止癌细胞浸润到外周器官中；（iv)抑制（即， 在一定程度上减缓并且可以停止）肿瘤转移；（v)抑制肿瘤生长；（vi)防止或延迟肿瘤出 现和/或复发；和/或（vii)在一定程度上减轻与癌症相关联的一种或多种症状。在一个 实例中，"治疗有效量"是提供乳癌临床上显著减少或减缓乳癌进展所要求的量。
[0055] 提供了有效用于治疗患有组织学上或细胞学上确认的晚期癌症的患者的组合物 和方法，该组织学上或细胞学上确认的晚期癌症对于HER2为阳性（HER2+)。HER2+癌症是 其中肿瘤细胞过表达J1ER2的那些癌症。过表达HER2的肿瘤是通过免疫组织化学（例如， 通过HereepTest?:)被鉴定为HER2 "3+"或HER2 "2+"，或通过荧光原位杂交为基因扩增 阳性（FISH+)的一种肿瘤。在一些实施例中，肿瘤可以是通过免疫组织化学所确定的Her2+ 但通过FISH所确定对于Her2为阴性。如果FISH结果不可用，还可以使用显色原位杂交 (CISH)。可以在治疗之前、治疗过程中或治疗之后测试或选择患者的一种或多种上述临床 属性。
[0056] 如在此所使用，"癌症"是指特征在于异常、不受调节的恶性细胞生长的病状。在一 些实施例中，该癌肿瘤是一种J1ER2+实体瘤类型，例如一种黑素瘤、一种胆管癌、透明细胞 肉瘤或一种食管、头颈部、子宫内膜、前列腺、乳、卵巢、胃、胃-食管连接处（GEJ)、结肠、结 肠直肠、肺、膀胱、胰腺、唾液腺、肝脏、皮肤、脑或肾肿瘤。在其他实施例中，该癌症是鳞状细 胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌或甲状腺癌。
[0057] 在一个实施例中，本发明提供了包含用于与一种抗HER2抗体组合的MM-302的组 合物和使用该组合物用于治疗乳癌的方法。在其他实施例中，本发明提供了包含与曲妥珠 单抗组合给予的MM-302的组合物，其中根据一个具体临床剂量方案（即，在具体剂量下并 且根据一个具体给药时间表）给予该组合（或该组合用于给予）。
[0058] 出人意料地发现，同时或依次共同给予一种HER2靶向的负载蒽环类抗生素的免 疫脂质体（例如，MM-302)和一种抗HER2抗体（例如，曲妥珠单抗）会在心脏毒性的危险 没有增加的情况下对乳癌产生有效治疗。
[0059] MM-302 脂质体
[0060] "MM-302"是指包含一种蒽环类抗生素抗癌治疗剂的HER2靶向的免疫脂质体。免 疫脂质体是抗体（典型地抗体片段）靶向的脂质体，这些脂质体因为它们选择性地被带有 抗体靶向的细胞表面抗原的细胞内化而提供优于非免疫脂质体制剂的优点。此类抗体和免 疫脂质体被描述于例如以下美国专利和专利申请中：美国专利号7, 871，620、6, 214, 388、 7, 135, 177和7, 507, 407 ( "优化内化到靶细胞中的免疫脂质体（Immunoliposomes thatoptimizeinternalizationintotargetcells)'，）；6, 210, 707 ( ''形成蛋白质 联接的脂质微粒及其组合物的方法（Methodsofformingprotein-linkedlipidic microparticlesandcompositionsthereof)"）；7,022,336( "用于高效地使蛋白质附 接到月旨质微粒上的方法（Methodsforattachingproteintolipidicmicroparticles withhighefficiency)"）；以及美国专利号 7, 892, 554 和 7,244, 826(" 内化ErbB2 抗体 (InternalizingErbB2antibodies)"）。可以根据上述专利披露内容制备革巴向HER2的免 疫脂质体。此类J1ER2靶向的免疫脂质体包括MM-302,该MM-302包含F5抗HER2抗体片段 并且含有阿霉素。MM-302含有每个脂质体平均45个哺乳动物来源的F5-SCFv(抗HER2)拷 贝。
[0061] MM-302脂质体是具有近似75-110nm直径的单层脂双层囊泡，该单层脂双层囊泡 包封含有阿霉素的一个水性空间。该脂膜以对于200个磷脂分子近似1个PEG分子的量包 括磷脂酰胆碱、胆固醇和一种聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺，其中对于每1780个磷脂分子 近似1个PEG链在其末端处带有F5单链Fv抗体片段，该F5单链Fv抗体片段免疫特异性 结合HER2。
[0062] 用于使用MM-302治疗的优选肿瘤是其中肿瘤细胞过表达HER2的那些肿瘤。过表 达HER2的肿瘤是被鉴定为HER23+或HER22Herc印Test?，或通过荧光原位杂交为HER2FISH+ 的一种肿瘤。在一些