抗生素再次攻击。在转移性环境中先前用蒽环类抗生素治疗的两个患者接受 PLD并且预先没有接受用于其疾病早期治疗的基于蒽环类抗生素的疗法。
[0136] 表冊：2
[0137]
[0138] 中位无进展生存期（PFS)的开普兰-迈耶（Kaplan-Meier)评估显示从未接受蒽 环类抗生素组评价具有10. 9个月的中位PFS(95 %CI;尚未达到1.6)，该中位PFS高于在 蒽环类抗生素暴露的组中观察到的5. 6个月（95%Cl;1. 9-8. 6)。用MM-302单一疗法治疗 的经历CR和PR的患者在接受MM-302之前是从未接受蒽环类抗生素的。相对于蒽环类抗 生素暴露的组和从未接受蒽环类抗生素的组之间的0RR和CBR，观察到类似的益处提高。在 从未接受蒽环类抗生素的患者与蒽环类抗生素暴露的患者中看出对应地44%与0%的0RR 和 56 % 与 28 % 的CBR。
[0139] 如图4中所示，用30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2的MM-302单一疗法治疗9个从未接 受蒽环类抗生素的患者和15个蒽环类抗生素暴露的患者。在从未接受蒽环类抗生素亚组 中，1个患者具有完全反应（CR)并且3个患者具有部分反应（PR)(图4A)，而在蒽环类抗生 素暴露的亚组中没有一个患者具有反应（图4B)。从未接受蒽环类抗生素的患者具有10. 9 个月的中位无进展生存期（PFS) (95%置信区间（CI):尚未达到1.6)(图4C)，而蒽环类抗 生素暴露的患者具有5. 6个月的中位PFS(95%Cl:1.9-8. 6)(图4D)。
[0140] 实例3 :MM-302(30mg/m2)/曲妥珠单抗（4mg/kg)组合疗法
[0141] 如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
[0142] 如表E2中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每4周一次在30mg/m2的剂 量下给予MM-302。每2周在4mg/kg的剂量下给予曲妥珠单抗（曲妥珠单抗的第一剂量是 经过90分钟给予的6mg/kg的负载剂量，接着通过静脉内输注经过30-90分钟在4mg/kg下 每2周给药）。
[0143] 表E2.
[0144]
[0145] 实例4 :MM-302(40mg/m2)/曲妥珠单抗（4mg/kg)组合疗法
[0146] 如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
[0147] 如表E3中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每4周一次在40mg/m2的剂 量下给予MM-302。作为单一疗法给予第一剂量的MM-302。然后每2周在4mg/kg的剂量下 给予曲妥珠单抗（曲妥珠单抗的第一剂量是经过90分钟给予的6mg/kg的负载剂量，接着 通过静脉内输注经过30-90分钟在4mg/kg下每2周给药）。
[0148] 表E3.
[0149]
[0150] 实例6 :MM_302 (30mg/m2) /曲妥珠单抗（6mg/kg)组合疗法
[0151] 如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
[0152] 如表E4中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每3周一次在30mg/m2的剂 量下给予MVK302。然后每3周在6mg/kg的剂量下给予曲妥珠单抗（曲妥珠单抗的第一剂 量是经过90分钟给予的8mg/kg的负载剂量，接着通过静脉内输注经过30-90分钟在6mg/ kg下每3周给药）。
[0153] 表E4.
[0154]
[0155] 实例7 :MM-302(40mg/m2)/曲妥珠单抗（6mg/kg)组合疗法
[0156] 如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
[0157] 如表E5中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每4周一次在40mg/m2的剂 量下给予MM-302。然后在第一周期过程中在8mg/kg的第一负载剂量下给予曲妥珠单抗， 接着每2周在6mg/kg的维持剂量下给予曲妥珠单抗。经过90分钟（通过静脉内输注经过 30-90分钟）给予曲妥珠单抗。
[0158] 表E5.
[0159]
[0160] 实例8 :从未接受蒽环类抗生素的患者和蒽环类抗生素暴露的患者中的MM-302和 曲妥珠单抗
[0161] 在用MM-302+曲妥珠单抗治疗的患者中，8个患者是蒽环类抗生素暴露的，而5个 患者是从未接受蒽环类抗生素。在这个组中，从未接受蒽环类抗生素的4个患者中有2个 患者经历PR，并且这4个患者中有3个仍在进行研究，在这个分析时接受至少5个周期的治 疗。中断研究的一个用MM-302+曲妥珠单抗组合治疗的从未接受蒽环类抗生素的患者先前 用T-DM1治疗过。在第一剂量的MM-302+曲妥珠单抗之后取得的活检物的免疫组织化学分 析指示，这个患者的肿瘤在MM-302治疗开始时是由IHC得到的HER2"0"。这些结果可以解 释在这个患者中缺乏活性，并且与新出现的T-DM1的一种获得耐药性机理下调HER2信号传 导的假设一致。可供使用的数据概括于以下表E6中并且在图5中示出。由于分析时样本 量非常小，所以省略了PFS、0RR和CBR的评估。
[0162] 表E6.比较从未接受蒽环类抗生素的患者和蒽环类抗生素暴露的患者中的 MM-302反应率与曲妥珠单抗
[0163]
[0164] 实例9 :在与抗HER2抗体的组合疗法中安全使用蒽环类抗生素来治疗HER2-阳性 转移性乳癌
[0165] 如图6中所示，在正进行的临床试验中，接受一定范围剂量的MM-302单一疗法 或MM-302+曲妥珠单抗组合疗法的患者在治疗之后没有经历LVEF下降。甚至对于接受大 于500mg/m2的累积阿霉素的患者也观察到这个结果（虽然研究中的个别患者随后显示出 LVEF下降）。这些数据显示可以作为单一疗法或与其他HER2靶向的治疗剂组合向患者安 全地给予MM-302。
[0166] 等同方案
[0167] 本领域技术人员将认识或能够使用不超过常规的实验确定和实施在此描述的具 体实施例的等效物。此类等效物意图由以下权利要求书涵盖。认为从属权利要求中披露的 实施例的任何组合或多个组合处于本披露的范围内。
[0168] 引用参考
[0169] 在此提到的每一个美国和外国专利及待决的专利申请以及出版物的披露内容均 确切地通过引用以其全文结合在此。
【主权项】
1. 一种在人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括向该患者给予治疗有效量 的以下各项中的每一个：（i) 一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生 素和作为一种第一抗HER2抗体的一个靶向部分，以及（ii) 一种抗癌治疗剂，该抗癌治疗剂 包含一种第二抗J1ER2抗体。2. 如权利要求1所述的方法，其中该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争 结合HER2。3. 如权利要求1所述的方法，其中该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂并 且该第二抗J1ER2抗体是HER2信号传导的抑制剂。4. 如权利要求1所述的方法，其中该患者是从未接受蒽环类抗生素的患者。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该患者已经接受用阿多-曲妥珠单抗恩 他新和曲妥珠单抗中的一种或全部两种进行的预先治疗。6. 如权利要求1所述的方法，其中该方法包括至少一个4周治疗周期，其中在每次给予 6mg/kg的剂量下给予该第二抗HER2抗体并且在每次给予30mg/m 2的剂量下给予该免疫脂 质体； 并且其中，当该至少一个周期是单个周期时，该第一抗HER2抗体和该第二抗HER2抗体 各给予一次； 并且其中，当该至少一个周期是多个周期时，每3周给予该第二抗HER2抗体并且每3 周或每4周给予该免疫脂质体。7. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在一个第一剂量下和一个第二剂量下给 予该第二抗ffiR2抗体，该第一剂量是一种初始负载剂量并且该第二剂量是一种维持剂量。8. 如权利要求6或权利要求7所述的方法，其中该至少一个周期是至少四个周期。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该HER2-阳性癌症是选自下组，该组由以 下各项组成：膀胱癌、乳癌、晚期/转移性乳癌、肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管连 接处癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌以及多发性骨髓瘤。10. 如权利要求9所述的方法，其中该HER2-阳性癌症是乳癌。11. 如权利要求10所述的方法，其中该乳癌是晚期/转移性乳癌。12. 如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中取自该HER2-阳性癌症的活检物通过 半定量免疫组织化学测量ffiR21+、HER2 2+或HER2 3+。13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中作为一种初始剂量给予该第二抗HER2 抗体，该初始剂量是在给予一种初始剂量的该免疫脂质体之前给予。14. 如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中静脉内、鞘内、囊内、腹膜内或肌内给 予该免疫脂质体。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该第二抗HER2抗体是一种抗HER2单 克隆抗体。16. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该蒽环类抗生素是阿霉素。17. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫脂质体是MM-302。18. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗或阿 多-曲妥珠单抗恩他新。19. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中在低于单一疗法给予该免疫脂质体所 建议的剂量下给予该免疫脂质体。20. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中给予该免疫脂质体以便递送高于单一 疗法给予该蒽环类抗生素所建议的累积剂量的该蒽环类抗生素。21. -种在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该方法包括向该患者共同给予治疗 有效量的MM-302和治疗有效量的曲妥珠单抗。22. -种在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该方法包括： 为该患者确定一种负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体的安全和有效剂量； 在该免疫脂质体的该安全和有效剂量下向该患者给予该免疫脂质体； 为该患者确定一种抗HER2抗体的安全和有效剂量；并且 在该抗体的该安全和有效剂量下向该患者给予该抗体； 其中该免疫脂质体和该抗J1ER2抗体被共同给予。23. -种在从未接受蒽环类抗生素的人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法 包括向该患者共同给予治疗有效量的以下各项中的每一个：（i) 一种免疫脂质体，该免疫 脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和作为一种第一抗J1ER2抗体的一个靶向部分，以及 (ii) 一种抗癌治疗剂，该抗癌治疗剂包含一种第二抗J1ER2抗体。24. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗不会在大于0. 5%或大于1%、 或大于2%的经治疗的患者中导致左室射血分数（LVEF)减小大于10%。25. 如权利要求24所述的方法，其中该左室射血分数LVEF减小是不大于5%。26. 如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗。27. -种试剂盒，包括， 一个第一容器，该第一容器包括： i) 含有一种抗J1ER2免疫脂质体制剂的一个第二容器，该抗HER2免疫脂质体包含一种 包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体； 以及 ii) 用于共同给予该免疫脂质体与一种第二抗J1ER2抗体的说明书。28. 如权利要求27所述的试剂盒，其中该第一容器进一步包括至少一个剂量的该第二 抗HER2抗体。
【专利摘要】在此披露了用于治疗患有HER2-阳性肿瘤的癌症患者的方法。这些方法包括向患者给予治疗有效量的以下各项的组合：(i)具有靶向部分的一种负载蒽环类抗生素的免疫脂质体，该靶向部分是第一抗HER2抗体，以及(ii)包含第二抗HER2抗体的抗癌治疗剂。
【IPC分类】A61K9/127, A61P35/00, A61K39/395
【公开号】CN105050619
【申请号】CN201380070261
【发明人】维克托·莫约, 巴特·S·亨德里克斯, 托马斯·威克汉姆, 埃琳娜·格莱蒂, 约瑟夫·G·雷诺兹, 克里斯多佛·W·艾斯佩林
【申请人】梅里马克制药公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2013年12月3日
【公告号】CA2892859A1, EP2925361A1, WO2014089127A1