用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法
【专利说明】用于治疗her2_阳性癌症的组合疗法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年12月3日提交的美国临时专利申请号61/732, 736和2013年 4月9日提交的美国临时专利申请号61/810, 254的权益和优先权。上述申请中的每一个的 全部内容通过引用以其全文结合在此。
[0003] 背景
[0004] 人表皮生长因子受体2 (HER2)(又称为NEU、ERBB-2、CD340或pl85)的过表达与各 种癌症相关联，这些癌症包括例如，乳癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、黑素瘤以及胆管癌。例如， HER2过表达是典型地与乳癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳癌的侵袭性、转移性形式 具有尚复发率和/或与患者不良预后相关联。
[0005] 几十年来，蒽环类抗生素已经用作有效的癌症疗法，并且基于蒽环类抗生素的方 案已经表现出用于治疗乳癌的临床益处。遗憾的是，此类基于蒽环类抗生素的方案与显著 毒性例如像急性和/或慢性心脏功能障碍相关联，这限制了它们的治疗使用。在努力改进 当前可供使用的蒽环类抗生素的安全性和功效中，已经制备出在脂质体中含有蒽环类抗生 素阿霉素（doxorubicin)的免疫脂质体配制品，这些脂质体在它们的外表面中具有靶向 HER2过表达癌细胞并且不阻断（例如，这些抗体不阻断）HER2-介导的信号传导的抗体。
[0006] 治疗HER2过表达癌症的另一种方法集中在使用抑制HER2信号传导的抗HER2抗 体上。例如，曲妥珠单抗（trastuzumab)(赫赛';丁?(HERCEPTIN?))是阻断由HER2 介导的细胞内信号传导的一种治疗性抗J1ER2抗体，并且被广泛用来治疗HER2过表达肿瘤。 遗憾的是，曲妥珠单抗的关键剂量限制性作用是心脏毒性。已知心肌细胞表达J1ER2,并且曲 妥珠单抗介导的心脏毒性通常认为是由于曲妥珠单抗结合心肌细胞表达的J1ER2而引起对 表达HER2的心肌细胞造成损害所产生。由于蒽环类抗生素药物和抗HER2抗体这两者都与 相关的严重副作用（即，心脏毒性）相关联，所以存在对公认的疗法进行优化并且开发新疗 法的迫切需要，这些新疗法将在对心脏具有更少副作用的情况下提供更好的抗癌作用，并 且由此在对生活品质具有减少的负面影响的情况下延长患者生命。
[0007] 概述
[0008] 在此提供了用于在人患者中治疗HER2阳性癌症的组合物和方法，这些方法包括 向该患者共同给予1) 一种HER2-靶向的、负载蒽环类抗生素的免疫脂质体（包含一种包封 的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体的免疫脂质体，在此又称为负载蒽环类抗生素的 抗HER2免疫脂质体）制剂和2)包含一种第二抗HER2抗体的一种抗癌治疗剂。例如，根据 在此披露的一个临床剂量方案（根据一个具体给药时间表给出的具体剂量）共同给予该组 合（或该组合用于共同给予）。
[0009] 在一个实施例中，该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争结合HER2。
[0010] 在不同实施例中：该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂；该第二抗 J1ER2抗体是HER2信号传导的抑制剂；这些组合物是用于给予进，并且该方法包括至少一个 治疗周期，其中该周期是4周，并且其中对于每个周期，在6mg/kg的周剂量下给予该第二抗 HER2抗体并且在30mg/m2总蒽环类抗生素的剂量下每4周一次给予该负载蒽环类抗生素的 抗HER2免疫脂质体制剂。
[0011] 在又另一个实施例中，治疗有效量包括在所述至少一个周期之前作为单一疗法给 予该负载蒽环类抗生素的抗J1ER2免疫脂质体。在另一个实施例中，每3周给予该负载蒽环 类抗生素的抗HER2免疫脂质体单一疗法，其中在第一周在6mg/kg下给予该第二抗HER2抗 体并且在第二周和第三周在4mg/kg下给予该第二抗HER2抗体。
[0012] 在不同实施例中，该HER2-阳性癌症是乳癌。该HER2-阳性乳癌可以对于雌激素 受体测试为阳性，并且可以是一种J1ER2未扩增侵润性乳癌。该HER2-阳性乳癌可以是晚期 的。该乳癌可以是转移性的。该HER2-阳性乳癌可以是晚期/转移性乳癌。
[0013] 在其他实施例中，该癌症是选自下组，该组由以下各项组成：膀胱癌、乳癌、肉瘤、 子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管连接处癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及多发 性骨髓瘤。
[0014] 在某些实施例中，在给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体之前给予该 第二抗HER2抗体。
[0015] 在其他实施例中，通过选自下组的一种途径来给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2 免疫脂质体，该组由以下各项组成：静脉内、鞘内、囊内、腹膜内以及肌内。
[0016] 在不同实施例中，该第二抗HER2抗体是一种抗HER2单克隆抗体、一种抗HER2 寡克隆抗体或一种抗J1ER2多克隆抗体。在另外的实施例中，该第二抗HER2抗体是 曲妥珠单抗。在又另外的实施例中，该第二抗ffiR2抗体是阿多-曲妥珠单抗恩他新 (ado-trastuzumabemtansine)〇
[0017] 在其他实施例中，该蒽环类抗生素是阿霉素。在其他实施例中，该负载蒽环类抗生 素的抗HER2免疫脂质体是MM-302。
[0018] 在还其他的实施例中，该表达HER2的癌症被进一步表征为HER21+、HER2' HER23+(例如，通过使用一种多克隆抗HER2第一抗体（primaryantibody)的HERCEPTEST测 定或另一种这样的半定量免疫组织化学测定），或是阳性、FISH-阴性（荧光原位杂 交阴性）。
[0019] 在其他实施例中，在低于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的剂量下给予该负 载蒽环类抗生素的抗J1ER2免疫脂质体。
[0020] 在又另一个实施例中，在组合疗法过程中，在低于当作为单一疗法给予该第二抗 HER2抗体时将使用的剂量下给予该第二抗HER2抗体。在某些实施例中，给予该免疫脂质体 以便递送高于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的累积剂量的该蒽环类抗生素。
[0021] 另一方面，在此的这些技术提供了用于在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的组合物 和方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的MM-302和治疗有效量的曲妥珠单抗。
[0022] 另一方面，在此披露的技术提供了一种用于在人患者中治疗HER2-阳性癌症的方 法，该方法包括安全和有效量的一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗 生素和一种第一抗J1ER2抗体；以及安全和有效量的一种第二抗HER2抗体。
[0023] 在另一个实施例中，提供了一种用于在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该 方法包括：为该患者确定一种负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体的安全和有效剂量； 在该免疫脂质体的该安全和有效剂量下向该患者给予该免疫脂质体；为该患者确定一种抗 HER2抗体的安全和有效剂量；并且在该抗体的该安全和有效剂量下向该患者给予该抗体； 其中该免疫脂质体和该抗J1ER2抗体被共同给予。
[0024] 在不同实施例中，该免疫脂质体是MM-302。
[0025] 在其他实施例中，该第二抗HER2抗体被配制用于在2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/ kg或10mg/kg的剂量下静脉内给予。
[0026] 在另一个实施例中，与单一疗法给予该第二抗HER2抗体所造成的心脏毒性相比， 该共同给予不会对该患者造成任何更大程度的心脏毒性。
[0027] 另一方面，本发明提供了在从未接受蒽环类抗生素的人患者中治疗HER2-阳性癌 症的方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的以下各项中的每一个：（i) 一种免 疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和作为一种第一抗HER2抗体的一 个靶向部分和（ii) 一种抗癌治疗剂，该抗癌治疗剂包含一种第二抗HER2抗体。
[0028] 在某些实施例中，该治疗不会在大于0.5 %或大于1 %、或大于2 %的经治疗的患 者中导致左室射血分数（LVEF)减小大于10%。在某些实施例中，该左室射血分数LVEF减 小是不大于5 %。在某些实施例中，该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
[0029] 另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括一个第一容器，该第一容器包括：i) 含有一种抗J1ER2免疫脂质体制剂的一个第二容器，该抗HER2免疫脂质体包含一种包封的 蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体；和ii)用于根据上述方面和实施例共同给予该免疫 脂质体与一种第二抗J1ER2抗体的说明书。在某些实施例中，该第一容器进一步包括至少一 种剂量的该第二抗J1ER2抗体。
[0030] 附图简要说明
[0031] 图1A是示出用lyM荧光标记的MM-302(DIi5-荧光团；左图）和lyM曲妥珠单抗 (488-荧光团；中图）共同孵育的BT-474细胞的共聚焦显微观察显示这两种试剂（agent) 共定位到细胞膜上（右图）的三个图像。
[0032] 图1B是示出用曲妥珠单抗孵育细胞不能防止随后MM-302的结合的图形。首先用 0yg/ml、3yg/ml或10yg/ml曲妥珠单抗（x轴线）孵育表达HER2的MCF7细胞，并且然后 暴露于3yg/ml荧光标记的（DIi5)MM-302中。通过流式细胞术，对于脂质体中的DIi5标 记的脂质（作为平均荧光强度（MFI)的左y轴线）和被脂质体包封的阿霉素（作为MFI的 右y轴线）对细胞进行评估。
[0033] 图2A是示出MM-302和曲妥珠单抗的组合在体外在NCI-N87HER2-阳性细胞系中 显示比单一试剂活性更强的图形。用未处理的单一试剂（曲妥珠单抗或MM-302)或组合 (MM-302+曲妥珠单抗）测试NCI-N87细胞。对应地在1yM和0. 1yg/mL下使用曲妥珠单 抗和MM-302,并且在组合治疗的情况下同时添加试剂。使用PrestoBlue?细胞活力试剂 (美国生命技术公司（LifeTechnologies))，在96小时下评价细胞活力（在y轴线上作为 未处理对照的％示出）。
[0034] 图2B是示出MM-302和曲妥珠单抗的组合在体外在一大组HER2-阳性细胞系中显 示比单一试剂活性更强的图形。如对于图2A中的NCI-N87细胞所描述来处理一组细胞系。 示出组合相对于最佳单一试剂的作用。小于1的值指示相对于任一种单一试剂组合MM-302 和曲妥珠单抗的益处。
[0035] 图3示出在乳房（BT-474-M3)异种移植物模型和胃（NCI-N87)异种移植物模型中 表现出MM-302的抗肿瘤活性的六个图形。在图3A(BT-474-M3)和图3B(NCI-N87)中，对于 每个肿瘤模型进行两种研究（左侧图和右侧图），并且在每种研究中每周两次对肿瘤尺寸 进行测量。在3A和3B的左侧图中，将3mg/kg或6mg/kg下的MM-302的活性与相同浓度下 的未靶向的脂质体（UT-PLD)的活性进行比较。在3A和3B的右侧图中，将MM-302的活性 与UT-PLD和游离阿霉素的活性进行比较，所有这些物质的剂量均是3mg/kg。MM-302比游 离阿霉素以及UT-PLD在抑制肿瘤生长上更有效。如图3C中所示，当在图3A和图3B中所 示出的相同J1ER2过表达乳房（左图）模型和胃（右图）模型中测试时，彼此组合给予的 MM-302和曲妥珠单抗比任一单独试剂更有活性。
[0036] 图4示出9个从未接受蒽环类抗生素（4A和4C)的患者和已经用30mg/m2、40mg/ m2或50mg/m2的MM-302单一疗法治疗的15个蒽环类抗生素暴露（4B和4D)的患者。在从 未接受蒽环类抗生素亚组中，1个患者具有完全反应（CR)并且3个患者具有部分反应（PR) (4A)，而在蒽环类抗生素暴露的亚组中没有一个患者具有反应（4B)。从未接受蒽环类抗生 素的患者具有10.9个月的中位无进展生存期（PFS) (95%置信区间（CI):尚未达到1.6) (4C)，而蒽环类抗生素暴露的患者具有5. 6个月的中位PFS(95%CI: 1.9-8. 6) (4D)。实心 条形代表中断研究（offstudy)的患者，并且网纹条形代表仍在进行研究的患者。
[0037] 图5是对于从未接受蒽环类抗生素（5A)的患者和接受30mg/m2、40mg/m2和50mg/ m2的MM-302单一疗法的蒽环类抗生素暴露（5B)的患者示出肿瘤体积变化的四个图形。