量差异符合内控标准，包装。
[0020] 实施例4:盐酸托烷司琼颗粒剂的制备 处方：以重量份计如表3 表3盐酸托烷司琼组合物处方
制备方法： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目； 3) 预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合； 4) 混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊 素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材， 18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后将颗粒用振动 筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒； 6) 总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合 机混合7分钟； 7) 将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。
[0021] 实验例1:流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。
[0022] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼(批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角9)。结果见表4: 表4盐酸托烷司琼的流动性试验结果
从表4的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。
[0023] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与0天比较。
[0024] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0025] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与0天比较。结果见表5: 表5影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0026] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表6。
[0027] 表6加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0028] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0029] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X100%。结果如表7 : 表7吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于：所述组合物由盐酸托 烷司琼、甘露醇、山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素、纯化水制成；所述的盐酸托烷司 琼为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于：以 重量份计，所述组合物由〇. 5重量份的盐酸托烧司琼、10-14重量份的甘露醇、8. 5-9. O重量 份的山梨醇、1. 4-1. 6重量份的黄原胶、0. 6-0. 7重量份的十二烷基硫酸钠、0. 3-0. 6重量份 的甜菊素、6-8重量份的纯化水制成。3. 根据权利要求2所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于：以 重量份计，所述组合物由〇. 5重量份的盐酸托烧司琼、12重量份的甘露醇、8. 75重量份的山 梨醇、1. 5重量份的黄原胶、0. 65重量份的十二烷基硫酸钠、0. 45重量份的甜菊素、7重量份 的纯化水制成。4. 根据权利要求1-3任一所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在 于，所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目； 3) 预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合； 4) 混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊 素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材， 18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后将颗粒用振动 筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒； 6) 总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合 机混合7分钟； 7) 将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。5. 根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于，所 述的盐酸托烷司琼的晶体的制备方法包括以下步骤： 将盐酸托烷司琼溶解于35°C体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合 溶剂中，所述甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入体积为盐酸托 烷司琼重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，所述乙醇、乙醚的体积比为2:2,边加边搅拌， 控制温度35°C，养晶3小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为盐酸托烷司琼重量 的7倍的二氯甲烷，养晶1小时后，以KTC /小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度 90转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到盐酸托烷司琼晶体化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸托烷司琼、甘露醇、山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素、纯化水制成。所述的盐酸托烷司琼为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸托烷司琼，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的颗粒剂，稳定性好，非常适于临床应用。
【IPC分类】C07D451/12, A61P1/08, A61K9/16, A61K31/46
【公开号】CN105055334
【申请号】CN201510594230
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月18日