（I'）表示的第三代昔布类化合物记载于专利文献1 (日本专 利No. 4577534)等。式（I)或式（I'）的化合物或其盐能够通过公知的方法或本身公知的 方法轻松地进行制备。
[0140] 本发明中的术语"眼部疾病"是指诸如脉络膜视网膜变性疾病或伴有新生血管形 成的眼部疾病，但并不限于此。
[0141] 脉络膜视网膜为视网膜和脉络膜相结合的组织。
[0142] 伴有眼部新生血管形成的眼部疾病的例子可包括年龄相关性黄斑变性等，但并不 限于此，因此，本发明的化合物作为年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络 膜血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、缺血性增殖性视网膜病变、色素性 视网膜炎、视锥细胞营养不良、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻 塞、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、利伯氏病、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、新生血管性青 光眼、角膜新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成、以及伴有这些疾病的眼部疾病的预 防剂和/或治疗剂而有用。
[0143] 特定的疾病是为了更好地理解本发明而不是意在限制本发明的范畴。
[0144] 就由式（I)或式（I'）表示的化合物的药学上可接受的盐而言，只要是药学上可 接受，则盐的特性并不重要。由式（I)或式（I'）表示的化合物的药学上可接受的酸加成 盐能够由合适的无机酸或合适的有机酸进行制备。这种无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢 碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。这种有机酸的例子选自脂肪族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂 环类、羧酸类及磺酸类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果 酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲 酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、帕莫酸、扑酸、甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己氨基磺酸、硬脂酸、海 藻酸、羟基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。由式（I)或式（I'）表示的化合物的合适 的药学上可接受的碱加成盐包括：金属盐，诸如由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌制成的盐；或由 有机碱制成的盐，所述有机碱包括伯胺、仲胺及叔胺、取代的胺，所述取代的胺包括诸如咖 啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌 嗪、哌啶、三乙胺及三甲胺之类的环胺。以上所述的所有的盐能够通过常规的方法用由式 (I)或式（I'）表示的化合物和合适的酸或合适的碱进行制备。而且，酯化的羧基优选包括 能够在体内通过水解转化成羧基的基团（例如，叔丁氧基羰基）。由于这种能够轻松地在体 内通过水解转化成羧基的基团通常已被公认，因此对于其种类、制造等，本发明可以按照这 种通常已被公认的公知的技术。
[0145] 含有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物可作为两个或多个立体异构体 而存在。其中，当本发明的化合物含有链烯基或亚烯基时，几何顺/反式（或Z/E)异构体 是可能的。当化合物含有例如酮基或肟基或芳香族部分时，互变异构现象（"互变异构"） 就可能发生。其依循的是单一化合物可以显示一种以上类型的异构现象。
[0146] 本发明的范畴内包括显现出大于/等于两种类型的异构性的化合物、以及包含它 们的一种或多种的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变体。还 包括抗衡离子为光学活性的酸加成盐或碱，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸、或外消旋的例如 DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
[0147] 顺/反式异构体可通过本领域技术人员公知的常规的技术例如色谱法及分级结 晶进行分离。
[0148] 用于制备/隔离各个对映异构体的常规的技术包括由合适的光学纯前体的手性 合成、以及例如利用手性高压液相色谱法（HPLC)拆分外消旋体（或盐或衍生物的外消旋 体）。
[0149] 或者，外消旋体（或外消旋的前体）可与合适的光学活性化合物（例如醇）、或者 在本发明的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱（诸如酒石酸或1-苯基乙胺） 进行反应。所生成的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分级结晶进行分离，且通过 本领域技术人员周知的方法，非对映异构体中的一种或两种可转化成相对应的纯对映异构 体。
[0150] 本发明的手性化合物（及其手性前体）可通过在不对称的树脂上使用由烃（典型 的是庚烷或己烷）构成且含有0至50 (w/w) %的醇（典型的为2至20 (w/w) %的2-丙醇） 及0至5 (w/w) %的羧酸（典型的为0? 1至0? 5 (w/w) %的乙酸）的流动相的色谱法（典型 的是HPLC)，以富集对映异构体的形式获得。通过溶出液的浓缩，得到富集的混合物。
[0151] 更具体而言，所述流动相中可使用庚烷/2_丙醇/三氟乙酸（95/5/0. 1)、庚烷 /2_丙醇/乙酸（90/10/0. 1)、庚烷/2_丙醇/乙酸盐（90/10/0. 5)、庚烷/乙醇/乙酸 (95/5/0. 1)等。
[0152] 立体异构性的集合体可通过本领域技术人员公知的常规的技术进行分离，例如参 见StereochemistryofOrganicCompoundsbyELEliel(Wiley,NewYork, 1994)〇
[0153] 本发明中包括所有药学上可接受的本发明的同位素-标记化合物，其中，一个或 多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数 不同的原子替代。
[0154] 适合包含于本发明的化合物中的同位素的例子包括诸如2H和3H之类的氢、诸如 nC、13C及14C之类的碳、诸如3SC1之类的氯、诸如1SF之类的氟、诸如1231及1251之类的碘、诸 如 13N及15N之类的氮、诸如150、170及180之类的氧、诸如 32P之类的磷、以及诸如35s之类的 硫的同位素。
[0155] 本发明的特定的同位素-标记化合物（例如，包含放射线同位素的那些）可用于 癌症治疗（包括诊断、减轻病状、Q0L的改善及预防）相关的药剂和/或基质组织分布研究。 作为放射性同位素氚即3H及碳-14即14C鉴于易于掺入及易于检测而特别有用于该目的。
[0156] 用例如氘（S卩，2H)之类的较重的同位素取代可提供由较大的代谢稳定性产生的治 疗优势，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因此，在一些情况下可以是优选的。
[0157] 用诸如nC、lsF、150及13N之类的正电子发射同位素取代可对正电子发射断层成像 (PET)研究有用，以检测基质受体占用情况。
[0158] 同位素-标记本发明的化合物一般能够通过本领域技术人员公知的常规的技术、 或者代替以前使用的非标记试剂而使用合适的同位素标记试剂并通过与所附的实施例及 制备中所记载的方法类似的那些方法来进行制备。
[0159] 基于本发明的药学上可接受的溶剂化物包括结晶化的溶剂可被同位素取代的那 些溶剂化物，例如D20、d6_丙酮及d6-DMS0。
[0160] 用于药学用途的本发明的化合物可以以晶体或无定形产物形式给药。这些产物例 如可通过诸如沉淀、结晶化、冷冻干燥、喷雾干燥及蒸发干燥之类的方法，以固体栓剂、粉末 剂或膜剂形式获得。微波或射频干燥可用于该目的。
[0161] 本发明的化合物在作为对视网膜新生血管形成的抑制活性的体内评价研究的 HUVEC(HumanUmbilicalVeinEndothelialCell:人脐静脉内皮细胞）管形成研究、 VEGF(vascularendothelialgrowthfactor:血管内皮生长因子）_诱导的人视网膜微血 管内皮细胞（HRMEC)增殖研究及VEGF-诱导的HRMEC迀移研究中显示出优异的效果。
[0162] 在作为体内研究的通过氪激光照射而诱导的小鼠脉络膜新生血管形成模型及高 氧-诱导的视网膜新生血管形成模型中，本发明的化合物通过玻璃体内给药而对脉络膜新 生血管形成显现出优异的抑制效果。
[0163] 顺便提及，认为该模型是以年龄相关性黄斑变性等为代表的眼部炎性疾病模型和 /或视网膜疾病模型，因此，本发明的化合物作为年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病 变、息肉状脉络膜血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、缺血性增殖性视网 膜病变、色素性视网膜炎、视锥细胞营养不良、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜动脉阻塞、 视网膜静脉阻塞、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、利伯氏病、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、 新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成、以及伴有这些疾病的 眼部疾病的预防剂和/或治疗剂而有用。
[0164] 本发明的化合物可口服或非肠道给药。给药模式的例子包括口服给药、眼局部给 药（诸如滴眼给药、结膜囊内滴入、玻璃体内给药、结膜下给药及Tenon囊下给药）、静脉内 给药及经皮给药，本发明的化合物可根据需要与制药学上可接受的添加剂一同配制成适于 这种给药方式的剂型。
[0165] 就剂型的例子而言，在口服制剂的情况下包括片剂、胶囊剂、颗粒剂及粉末剂，在 非肠道制剂的情况下包括注射剂、滴眼剂、眼软膏、插入剂及眼内植入剂。
[0166] 例如，在片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂等的情况下，这种制剂可根据需要适当地选 用以下来进行制备：赋形剂，诸如乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉或蔗糖；崩 解剂，诸如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分 糊化淀粉或低取代的羟丙基纤维素；粘合剂，诸如羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、 淀粉、部分糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；润滑剂，诸如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑 石、含水二氧化硅或氢化油；包衣剂，诸如精制蔗糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲 基纤维素、乙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；矫味剂，诸如柠檬酸、阿斯巴甜、抗坏血酸或薄荷 酉学;等等。
[0167] 注射剂可根据需要适当地选用诸如氯化钠之类的张度剂、诸如磷酸钠之类的缓冲 剂、诸如聚氧乙稀脱水山梨醇单油酸酯（polyoxyethylenesorbitanmonoolate)之类的表 面活性剂及诸如甲基纤维素的增稠剂等来进行制备。
[0168] 滴眼剂可根据需要适当地选用以下来进行制备：张度剂，诸如氯化钠或浓甘油； 缓冲剂，诸如磷酸钠或乙酸钠；表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸聚 烃氧40酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油；稳定剂，诸如柠檬酸钠或乙二胺四乙酸钠；防腐剂，诸如 苯扎氯铵或对羟基苯甲酸酯；等等。滴眼剂的pH只要在眼用制剂可接受的范围内即可，但 优选在4至8的范围，更优选在5至7的范围。作为pH调节剂，可以使用通常的pH调节剂 例如氢氧化钠和/或盐酸。
[0169] 树脂制容器的材料基本上由聚乙烯构成。容器材料也可含有少量的除聚乙烯以外 的其他材料，例如聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯、聚甲基 丙烯酸甲酯及尼龙6。所述材料的量优选不超过总容器材料的5至10%。聚乙烯根据其密 度分类为几种类型，即低密度聚乙烯（LDPE)、中密度聚乙烯（MDPE)、高密度聚乙烯（HDPE) 等，这些聚乙烯包含于本发明。优选的聚乙烯为LDPE。
[0170] 用于包装和储存的眼用水溶液的容器包括适于局部眼用递送的所有人性化的容 器形式。因此，该容器可以选自例如由单一单位剂量或多剂量形式的瓶、管、安瓿、移液器及 流体分配器构成的组。根据本发明的一种优选实施方式，眼用水溶液为单一剂量或单位剂 量形式。
[0171] 基于本发明的眼用溶液容器优选通过挤出吹塑成型法进行制造。与通常用于制 造例如聚乙烯多剂量瓶的注射吹塑成型相比，挤出吹塑成型使得容器的内表面变平滑。与 通过注射吹塑成型制造的聚乙烯容器相比，越平滑的内表面提供前列腺素的化学稳定性越 好。此外，当使用单一剂量的容器时，它们在成型过程中通过加热已进行灭菌，无需对容器 进行额外的灭菌，这也提高了前列腺素在单一剂量容器中的稳定性（参见EP1 825 855 和EP1 349 580)。一般来讲，通过吹塑成型法制造的单位剂量的眼用容器具有约lml的 体积，填充约0.2至0.5ml的溶液。这种容器已知有各种各样的形状。典型的例子参见US 5, 409, 125 和US6, 241，124。
[0172] 为了本发明的目的，优选为单位剂量容器，但本发明的眼用水溶液即使在用于分 配微量灭菌流体的流体分配器内或眼用水溶液与基本上由聚乙烯构成的容器材料接触的 任一其他容器内也可维持可溶、稳定且可生物利用状态。这种流体分配器的例子公开于US 5, 614, 172〇
[0173] 如上所述，基于本发明的不含防腐剂的眼用水溶液能够在室温下储存于合适的包 括单位剂量移液器和分配器在内的上述容器内。
[0174] 基于本发明的