[0018] 实施例2:亚叶酸钙颗粒剂的制备 处方：以重量份计 制备方法：
(1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛； (3) 混合制粒：将亚叶酸钙、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯钠、三氯蔗糖加到湿法混合制粒 机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的95%乙醇湿混切割，用16目筛制软材； (4) 干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65°C，干 燥总时间为2. 5-3. 0小时，干燥后将物料过筛16-30目； (6) 混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间 5分钟； (7) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0019] 实施例3:亚叶酸钙颗粒剂的制备 处方：以重量份计 制备方法：
(1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛； (3) 混合制粒：将亚叶酸钙、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯钠、三氯蔗糖加到湿法混合制粒 机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的95%乙醇湿混切割，用16目筛制软材； (4) 干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65°C，干 燥总时间为2. 5-3. 0小时，干燥后将物料过筛16-30目； (6) 混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间 5分钟； (7) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0020] 实施例4:亚叶酸钙颗粒剂的制备 处方：以重量份计 制备方法：
(1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛； (3) 混合制粒：将亚叶酸钙、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯钠、三氯蔗糖加到湿法混合制粒 机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的95%乙醇湿混切割，用16目筛制软材； (4) 干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65°C，干 燥总时间为2. 5-3. 0小时，干燥后将物料过筛16-30目； (6) 混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间 5分钟； (7) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。
[0021] 试验例1:溶解性试验 将以下亚叶酸钙的溶解度进行检测： 对比例：市售亚叶酸钙(浙江大为药业有限公司）。
[0022] 测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中亚叶酸钙的质量，实验结果如表1所示。
[0023] 表1溶p齒抽hK才胳fefe里
由表1可以看出，本发明亚叶酸钙的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0024] 试验例2:流动性试验 方法：按照本发明实施例1的方法制备亚叶酸钙晶型化合物三批样品，分别取样，采用 固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使亚叶酸钙从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出亚叶酸钙堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角0 )，结果 见表2所示。
[0025] 表2亚叶酸钙的流动忡试3合结里 试验例3:加速试
将本发明实施例2-4在40°C、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验结果见表 3〇
[0026] 表3加速试验结果
由表3可以看出，实施例2-4所含水分、总杂、单杂的量低，且经加速试验后无明显变 化，稳定性好。
【主权项】
1. 一种叶酸拮抗剂的解毒剂亚叶酸钙组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组合物由亚 叶酸钙、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯钠、三氯蔗糖、95%乙醇制成；所述的亚叶酸钙为晶体， 使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的叶酸拮抗剂的解毒剂亚叶酸钙组合物颗粒剂，其特征在于： 以重量份计，所述组合物由2. 5重量份的亚叶酸|丐、20-24重量份的甘露醇、2. 5-3. 5重量份 的磺基丁二酸二辛酯钠、〇. 5-0. 7重量份的三氯蔗糖、4-5重量份的95%乙醇制成。3. 根据权利要求2所述的叶酸拮抗剂的解毒剂亚叶酸钙组合物颗粒剂，其特征在于： 以重量份计，所述组合物由2. 5重量份的亚叶酸|丐、22重量份的甘露醇、3重量份的磺基丁 二酸二辛酯钠、〇. 6重量份的三氯蔗糖、4. 5重量份的95%乙醇制成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的叶酸拮抗剂的解毒剂亚叶酸钙组合物颗粒剂，其特 征在于，所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛； (3) 混合制粒：将亚叶酸钙、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯钠、三氯蔗糖加到湿法混合制粒 机中，开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的95%乙醇湿混切割，用16目筛制软材； (4) 干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65°C，干 燥总时间为2. 5-3. 0小时，干燥后将物料过筛16-30目； (6) 混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间 5分钟； (7) 包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。5. 根据权利要求1所述的叶酸拮抗剂的解毒剂亚叶酸钙组合物颗粒剂，其特征在于， 所述的亚叶酸钙的晶体的制备方法包括以下步骤： 将亚叶酸钙溶解于35°C体积为亚叶酸钙重量的6倍的水、二甲亚砜的混合溶剂中，水 与二甲亚砜的体积比为5:1. 5 ;先以40毫升/分钟的速度加入体积为亚叶酸钙重量的9倍 的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2:2,边加边搅拌，控制温度35°C，养晶3 小时；然后再以20毫升/分钟的速度加入体积总量为亚叶酸钙重量的7倍的异丙醇，养晶 1小时后，以l〇°C /小时的速度降温至_5°C，然后保持搅拌速度90转/分钟搅拌析晶、养晶 3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到亚叶酸钙晶体化合物。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种叶酸拮抗剂的解毒剂亚叶酸钙组合物颗粒剂，所述的组合物由亚叶酸钙、甘露醇、磺基丁二酸二辛酯钠、三氯蔗糖、95%乙醇制成。所述的亚叶酸钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的亚叶酸钙，经试验发现，本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定性好，杂质含量低，稳定性更好，在水中的溶解性、流动性较现有技术得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的颗粒剂稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61P35/00, A61K9/16, A61P39/02, A61K31/519, C07D475/04
【公开号】CN105106140
【申请号】CN201510639167
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年10月8日...