用于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂的制作方法
【专利说明】用于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂
[0001] 本申请是申请日为2007年8月9日，申请号为200780029502. 5,发明名称为"用 于治疗与受损的神经传递相关的病症的新颖试剂"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本发明涉及牛至（oregano)提取物和/或牛至提取物的挥发性组分作为用于治疗 与受损的，即降低的神经传递相关的病症的试剂的用途。此外，本发明还涉及含有此类牛至 提取物和/或其挥发性组分的膳食和药物组合物。
[0003] 根据本发明业已发现，此类提取物是5-轻色胺（serotonin)再摄取（reuptake) 的抑制剂、去甲肾上腺素再摄取的抑制剂以及多巴胺再摄取的抑制剂。因此，它们可呈现双 重摄取抑制剂和三重摄取抑制剂的药物的作用。因此，这些提取物及其挥发物对治疗情绪 性病症（包括抑郁和焦虑）特别有效，并且可用于调控人的生物节律。它们还具有多种兽 医用途，可被用于预防或治疗压力（stress)造成的行为或生理后果。
[0004]W095/05838公开了源自丁香、肉豆蔻、胡椒、百里香、红辣椒（paprika)、牛至、马 郁兰（marjoram)、罗勒和法国龙蒿或其组成成分（例如，来自百里香油的百里香酚和芳樟 醇、崖柏酮、莰烯、香芹酚）的植物挥发性油用于抗击外周神经系统中有害改变（例如，组织 的形态、结构和数量）的用途。但这些物质用于影响脑中生物化学过程的用途没有被教导。
[0005]W0 01/45780公开了光疗法，任选地，与芳香疗法组合的用途，其中，牛至属植物 (origanum)是可能的成分之一，用于治疗与神经过敏组合的睡眠紊乱。因此，该组合是通过 嗅闻方式施用的。 发明领域
[0006] 本发明涉及牛至提取物和/或其挥发性组分用于制造下述组合物的用途，所述组 合物用于治疗和预防与受损的或降低的神经传递相关的病症。因此，在一个方面，本发明涉 及包含至少一种牛至提取物或其挥发性组分之一的膳食、药物或兽用组合物，所述组合物 用于治疗与受损的或降低的神经传递相关的病症。
[0007] 已经吃惊地发现，本发明的牛至提取物及其挥发性组分作为5-羟色胺再摄取抑 制剂发挥作用，由此延长5-羟色胺可用于神经传递的时间。这导致产生情绪平衡和压力减 轻的作用。此外，本发明的牛至提取物及其挥发性组分还可作为去甲肾上腺素再摄取抑制 剂、多巴胺再摄取抑制剂和/或5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制 剂，或5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的三重再摄取抑制剂。因此，它们特别适用于治疗 受5-羟色胺或去甲肾上腺素神经传递或其组合介导的抑郁、焦虑或其组合。它们还可用于 治疗其它疾病，例如，泌尿生殖疾病（用于治疗压力性和急迫性尿失禁）以及与抑郁症相关 的神经性疼痛或者传统上已用摄取抑制剂型药物来治疗的其它病况。
[0008] 主要的神经递质是5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸盐、y-氨 基丁酸。与情绪相关病症特别相关的神经递质是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。神经 传递的增加是这样实现的：通过经由对再摄取进前突触神经端的抑制，增加突触间隙中神 经递质的浓度，由此使得可用于增加或延长的神经传递，或者通过抑制降解性酶（例如一 元胺氧化酶A和B)来阻止神经递质的分解代谢。
[0009]术语"受损的神经传递"和"降低的神经传递"在本申请全文中可互换使用。它们 以本领域技术人员公知的含义用于本申请，它们涉及神经传递的反常状态，这可能在神经 递质生物合成、加工、贮藏、释放、再摄取和受体结合的水平上发生。受损的神经传递，特别 是神经传递的降低，可能在动物（包括人）中作为行为、感情、情绪和思想过程方面的失调 (disturbance)而呈现，例如，在抑郁症的多种类型之一中呈现。
[0010] 术语"牛至提取物和/或其挥发性组分"不仅包含可提取的化合物的完全混合物， 其还包含单独或以任何相互组合存在的植物的仅挥发性组分。根据本发明的牛至提取物的 最重要挥发性组分是：香芹酚、百里香酚、百里醌和百里氢醌。牛至提取物的其它挥发性组 分的例子是：4_叔丁基苯酚；2, 3-二异丙基-5-甲基苯酚；2,4-二异丙基-3-甲基苯酚；2， 4_二异丙基-5-甲基苯酚；2, 5-二异丙基-3-甲基苯酚；2, 5-二异丙基-4-甲基苯酚；2， 6-二异丙基-3-甲基苯酸和对薄荷-3-稀-1-醇（p-ment-3-en-l-ol)。本发明的"牛至提 取物"的表达并不包括从牛至物种的新鲜或干燥叶片或任何其它部分制得的茶或热水提取 物，因为茶仅含痕量的挥发物。
[0011] 但是，通过蒸汽蒸溜获得的提取物在本发明的范围内。此类提取物通常含有不易 被降解的挥发性化合物。蒸溜得到的油基本不含百里醌和其它挥发物，因为它们在蒸汽蒸 溜期间降解地更为迅速。但是，它们可含有高含量的香芹酚。SFC02提取物因其稳定性（在 密封容器中可多至5年）而尤其优选。
[0012] "动物"包括人，并且包括哺乳动物、鱼和鸟。优选的是：人、宠物和伴侣动物、农场 动物和用于皮毛工业的动物。
[0013]"农场动物"包括：鱼（例如鲑鱼和鳟鱼），水产动物（例如虾），猪，马，反刍动物 (牛、绵羊、山羊）和禽类（例如，鹅、鸡、肉鸡、产蛋鸡、鹌鹑、鸭和火鸡）。优选的是禽类、牛、 绵羊、山羊和猪。
[0014] "宠物"或"伴侣动物"包括狗、猫、鸟、鱼缸鱼类、豚鼠、（长耳大野）兔、野兔和雪 貂。狗和猫是优选的。
[0015] "用于皮毛工业的动物"包括水貂、狐狸和野兔。
[0016] "膳食组合物"包括任何类型的营养产品，例如（强化）食品/饲料和饮料，其还包 括临床营养产品以及膳食补充剂。
[0017] "强化"表示在食品/饲料或饮料的制造期间添加了至少一种牛至提取物或其一种 或多种挥发性组分。
[0018] 在人中，与受损或降低的神经传递相关的病症以及由此被本发明的药剂治疗或预 防的那些病症包括：抑郁、焦虑、易怒、忧愁/不满、悲伤、烦躁不安、强制-强迫行为、失眠以 及生物节律异常（失调的昼夜节律）。
[0019] 本发明的药剂因此可被归为情绪平衡剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、焦虑降 低剂、紧张降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂以及生物节律复常剂。
[0020] 已证明，作为神经递质调控剂的大量药物组合物在多种情绪相关病症中有帮助。 已发现，本发明的提取物采用相同或相似的生物化学途径工作，因此可推断出，它们可作为 摄取抑制剂用于相似的病况。
[0021] 增加脑中神经递质水平以及由此增加其传递的化合物因此可展示出抗抑郁性质 以及对多种其它精神病症的有益作用(Neurotransmitters,DrugsandBrainfundtion, R. A. Webster (ed)，John Wiley&Sons，New York，2001，p. 187-211，289-452,477-498)。
[0022] 用于治疗与受损的神经传递相关的病症的药剂包括抗抑郁剂、情绪改善剂、压力 减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂和强制-强迫行为降低剂。它们均可改善、增强和支持生 理神经传递，尤其是在中枢神经系统中，因此可以缓和精神障碍。
[0023] 三环类抗抑郁化合物（TCAs)，例如，丙咪嗪、阿密曲替林和氯米帕明 (clomipramine)能抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和/或多巴胺的再摄取。它们被广泛认为 是属于可获得的最有效的抗抑郁剂，但是它们具有很多缺点，因为它们还会与大量的脑受 体发生相互作用，例如，与类胆碱受体发生相互作用。最重要地，TCAs过度服用时经常显示 急性心脏毒性，从而它们是有风险的。
[0024] 另一类抗抑郁药是所谓的SSRIs(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），其包括氟西 汀（fluoxetine)、帕罗西汀（paroxetine)、舍曲林（sertraline)、西酿普兰（citalopram) 和氟伏沙明（fluvoxamine)，它们能封闭5-轻色胺转运蛋白（SERT)--高亲和性的氯化钠 依赖性神经递质转运蛋白，其通过再摄取5-羟色胺来终止血清素激活的神经传递。已经证 明，它们在对抑郁和焦虑的治疗中有效，并且通常比TCAs更好地被耐受。典型地，这些药剂 以低剂量开始，可被增加直到它们达到治疗水平。常见副作用是恶心。其它可能的副作用 包括食欲减少、口干、出汗、感染、便秘、呵欠、震颤、嗜睡和性机能障碍。
[0025] 此外，全身性评估和有安慰剂对照的随机临床试验（RCTs)标明，一些SSRIs(依地 普仑（escitalopram)、帕罗西汀和舍曲林）、SNRI文拉法辛（venlafaxine)、一些苯并氮杂 环庚三烯类（阿普唑仑和地西泮）、三环类抗抑郁剂丙咪嗪和5-HT1A部分激动剂丁螺环酮 (buspirone)都在急性治疗中有用。通常，治疗的效果经常较为缓和，当治疗期停止症状就 会复发。因此，用比SSRIs具有更少副作用并且能够长期使用的化合物进行连续的长期治 疗或预防可能比药物治疗更为有利。这可通过向需要的人补充膳食补充剂形式的牛至提取 物或其挥发性组分来实现。
[0026] 因此，人们仍需要治疗与受损的神经传递相关的病症、并且不显示出已知抗抑郁 剂的负面副作用的化合物。很多患者对较少或没有与使用已知药物相关的副作用的替代性 疗法感兴趣。严重的抑郁是长期持续的复发性疾病，对其的诊断通常较差。此外，很多患者 遭受温和或中等严重程度的抑郁。因此，人们对于开发可用于治疗或在风险人群中预防精 神疾病/病症（例如抑郁）发展以及用于稳定情绪的化合物以及药物和/或膳食组合物的 兴趣日益增加。
[0027] 此外，能更广泛地通过抑制单胺氧化酶（MAOs)A和B来抑制神经递质的分解代谢 的化合物，所谓的MA0抑制剂（MAOIs)显示出抗抑郁作用。MAOs能催化含氨基的神经递质 (例如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）的氧化。
[0028] 此外，神经传递的调节剂在精神和认知功能上施加多效作用。除了抑郁之外，下文 中列出了其它人类病况的例子。
[0029] 广泛件隹虎症（GAD)和其它隹虎症
[0030] 公知受损的神经传递，例如，低神经递质水平与多种精神疾病和病况（例如抑郁 和广泛性焦虑症（GAD))相关。患者通常遭受广泛性焦虑综合征或广泛性焦虑症（作为抑 郁的共存疾病或者其本身）。GAD是高流行的焦虑病况，其是基础医疗中的慢性病（患者 中的~10%)(Wittchenetal，2005Eur.Neuropsychopharm. 15:357-376)。患者向其基 础医疗医师呈现多种生理症状。GAD特征在于慢性紧张以及焦虑性的烦恼和紧张（> 6个 月），这是无力并且无法控制的，其伴随有特征性的过度警觉综合征（包括坐立不安、肌肉 紧张和睡眠问题）。如果未受治疗的话，GAD会成为慢性的、起伏性的过程，并且趋向于随着 年龄变得更为严重。GAD患者遭受亚综合征性的抑郁。GAD患者可被分类为具有最高的总 体的所有焦虑症和抑郁症的直接和间接健康经济负担的高度利用者。尽管GAD发生率高， 但是少有病患得以诊断、处方给药，或者获得精神病治疗安排；需要协助患者认识和监测的 简单诊断工具。不管特定的诊断，医师需要有效的GAD症状治疗。SSRIs，例如帕罗西汀对 GAD治疗有效（Stocchietal.，2003JClinPsychiatry63(3) :250)。
[0031] FDA已经批准了多种SSRIs用于治疗焦虑症：
[0032] 氟西汀-〇CD、PD
[0033] 舍曲林-0CD、PD、PTSD、SAD
[0034] 帕罗西汀-0CD、PD、SAD、GAD、PTSD
[0035] 依地普仑-GAD
[0036] 氟伏沙明-0CD
[0037] (0⑶：强制-强迫症；PD:恐惧症；PTSD:创伤后压力症；SAD:社交焦虑症，GAD:广 泛性焦虑症）
[0038] 攻击行为
[0039] 如用PET表明的，病理性冲动性攻击症（pathologicalimpulsiveaggressivity) 可能与前扣带回皮层（anteriorcingulatecortex)中血清素激活的神经兴奋过程较 低相关，其中在该脑区域中[nC]McN5652结合显示为显著降低（Frankieetal. 2005 Am.J.Psych，162 :915_923)。在这个方面，还必须注意，5-轻色胺障碍已经与冲动和暴力犯 罪行为、酗酒和自杀企图相关联，以及在针对攻击行为被教化的儿童中有所