包含白藜芦醇或其衍生物的用于治疗、延缓和/或预防阿尔茨海默氏病的海洋油制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含水包油乳剂中的鲜海洋油（marine oil)和白藜芦醇或其衍生物 的用于治疗、延缓和/或预防阿尔茨海默氏病的制剂。本发明进一步涉及延缓和/或预防 包括轻度认知损害（MCI)在内的与阿尔茨海默氏病相关的症状的发作。本发明还涉及用于 通过将所述制剂给予人类来治疗、延缓和/或预防包括MCI在内的阿尔茨海默氏病的方法。
【背景技术】
[0002] 多不饱和油的健康促进效果是众所周知的。抗氧化剂的健康促进效果也是已知 的。W02009/120091公开了将这些营养物组合在配方（formula)中的组合物，其获得增加的 吸收并且其中身体能够最佳地利用该营养物。
[0003] 公开的组合物提供了这样的制剂，其中使这些天然不稳定的健康促进营养物保持 完整和新鲜。
[0004] ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)和二十二碳五烯酸 (DPA))在许多疾病和病况（condition)，诸如心血管、精神、皮肤和老化疾病和病况方面的 效果是有充分证据的。ω-3的补充在世界范围内增加。存在对含有ω-3的产品的消费方 面的增加，并且以鱼类和/或食品补充剂（保健品）形式的ω-3是由卫生部门高度推荐的。
[0005] 氧化应激是一种由存在于我们身体中的不正常量的自由基引起的"化学应激"。无 论起因为何，氧化应激被认为是早衰和非常长系列的一一约一百种常见病的原因，这些常 见病的范围从高动脉压到动脉粥样硬化，从梗塞到猝发（ictus)，从帕金森氏病到阿尔茨 海默氏病，从结肠炎到胰腺炎，从肥胖症到糖尿病，从慢性支气管炎到类风湿性关节炎，从 AIDS到几种类型的癌症。
[0006] 身体通过抗氧化剂保护对抗自由基，自身产生的以及通过饮食提供的抗氧化剂皆 有。抗氧化剂可以是维生素、矿物质和酶，是脂溶性的或者水溶性的。
[0007] 在身体经受增强的氧化（大量的自由基）的情形下，身体可能不具有足够的抗氧 化剂以中和或猝灭自由基。发生破坏性连锁反应，其可能造成增加的并且不利的氧化应激。
[0008] 抗氧化剂的效果的理论基础是公知的。
[0009] 公知的是在身体内吸收来自抗氧化剂补充剂的抗氧化剂是一种挑战。然而，研究 已经表明以非天然形式或作为分离的维生素的抗氧化剂是不适合被身体吸收的。一些研究 指出摄取高剂量的分离的维生素可以使抗氧化剂转化为氧化强化剂（prooxidants)，从而 在身体内引发升高的氧化。研究和文献指出，当抗氧化剂在食物例如水果和蔬菜中被消耗 时，自然地呈现抗氧化剂的更好的吸收和生物利用度。
[0010] 已知具有严重的氧化应激的人经常缺乏ω -3脂肪酸（DHA和EPA)，并且具有较低 的抗氧化状态。
[0011] 现在认为氧化性损伤和抗氧化剂不足是许多疾病的关键因素，并且可能是由新细 胞不完全地替换老的损伤细胞的主要原因。
[0012] 研究工作已经表明脂肪酸的氧化产物是高活性的，并且可以影响和干扰细胞内过 程。许多商业可获得的ω-3补充剂含有具有大量程度氧化的鱼油，其反而可能对细胞内过 程引起不良影响。虽然这些膳食补充剂经常添加有抗氧化剂，但这不会逆转已经存在于膳 食补充剂中的酸败（rancidity)。另一方面，为防止不饱和鱼油的进一步氧化，会消耗并最 终（在几个月之后）消除补充剂中的抗氧化剂。在这种情况下，在这种商业可获得的膳食 补充剂中的抗氧化剂不会引起任何对人的健康促进效果。
[0013] W02009/120091提供了将鲜鱼油和特定抗氧化剂组合的有利的组合物，以提供对 人类具有改善的健康促进效果的新的饮品配方。然而，没有公开用包含海洋油和白藜芦醇 的组合物治疗、延缓和/或预防包括MCI在内的阿尔茨海默氏病。
[0014] 阿尔茨海默氏病（AD)是痴呆的最普遍的形式。AD在世界范围内影响数百万人并 且目前不存在针对该疾病的已知的治愈法（cure)。阿尔茨海默氏病的症状随着疾病进展逐 渐变得更加使人衰弱。最终，在逐渐损失社会活动能力多年后，阿尔茨海默氏病通常导致患 病个体的死亡。因此，存在对于预防、延缓和/或治疗阿尔茨海默氏病的治疗的显著需要。 MCI被认为是阿尔茨海默氏病的最早可检测的阶段之一。
【发明内容】
[0015] 本发明致力于用于在人类中治疗、延缓和/或预防阿尔茨海默氏病以及预防和/ 或延缓包括MCI在内的阿尔茨海默氏病的症状的发作的制剂。所述制剂包含鲜海洋油和抗 氧化剂白藜芦醇或其衍生物。在优选的实施方式中，该制剂是饮品。优选地，每天给予该制 剂，并且最优选的其是每天给予的饮品制剂。如在本文中使用的，每天是指给予至少一天一 次，但也包括一天内多次给予，例如每天两次或三次。
[0016] 从属权利要求中阐述了本发明的优选实施方式。
【附图说明】
[0017] 将参考附图更详细地说明本发明的优选实施方式。
[0018] 图1示出在将实施例1的饮品制剂给予至AD患者（组1)后，淀粉样蛋白β的改 善的吞噬作用，显示出炎性基因的下调。
[0019] 图2示出在将实施例1的饮品制剂给予至组IAD患者后，炎性基因的基线表达的 变化。
[0020] 图3示出在给予所述饮品制剂3个月之后，在组IAD患者中外源病原体（sA β i 42) 的影响的变化。
[0021] 图4示出在给予所述饮品制剂5个月之后，在组IAD患者中外源病原体（sA β i 42) 的影响的变化。
[0022] 图5示出在将实施例1的饮品制剂给予至AD患者（组2)后，淀粉样蛋白β的改 善的吞噬作用，显示出炎性基因的上调。
[0023] 图6示出在给予所述饮品制剂之后从组1和组2患者获得的巨噬细胞。
[0024] 图7示出在给予实施例1的饮品制剂之后来自组2的患者G的结果。
[0025] 图8示出在将实施例1的饮品制剂给予至组2AD患者后，炎性基因的基线表达的 变化。
[0026] 图9示出与组2中两个不顺从于饮品制剂的给予的患者中的炎症相比，实施例1 饮品制剂的每日方案的AD患者组II中的炎症的比较。
[0027] 图10示出新鲜单核细胞的FAM-淀粉样蛋白β的吞噬作用。注意：上部数值= FAM-Aβ吞噬细胞作用的平均荧光强度；下部数值=%对A β阳性的细胞；
[0028] A :认知正常受试者或护理者：RB和DS是护理者；CE是帕金森病患者；DN是具有正 常认知的糖尿病患者；EB是具有ALS的患者；MF和FD是正常对照。
[0029] B :在首次访视后接受用饮品制剂补充，具有fg]易精神状态检查（MMSE)基线^ 19 的认知障碍患者。
[0030] C.在首次访视后接受用饮品制剂补充，具有阿尔茨海默病（MMSE〈19)的患者。
[0031] 图11示出用本发明的饮品制剂补充的AD患者的由巨噬细胞的FAM-Αβ吞噬作用 (访视1 =摄入制剂之前；访视2、3,摄入制剂之后）。
[0032] 图12示出饮品制剂（SMF/Res)对AD患者#2的由巨噬细胞的A β吞噬作用的 体外效果。没有白藜芦醇（SMF)的饮品制剂连同没有白藜芦醇但具有姜黄素的饮品制剂 (SMF/Cur)用作对照。注意：加入以下时的平均荧光强度（MFI)增加（基线MFI = 563):没 有白藜芦醇的对照制剂（MFI = 752)，具有姜黄素的对照制剂（MFI = 660)，和本发明的包 含白藜芦醇的制剂（MFI = 890)。
【具体实施方式】
[0033] 本发明涉及用于在人类中治疗、延缓和/或预防阿尔茨海默氏病的制剂，所述制 剂包含鲜海洋油和抗氧化剂白藜芦醇或其衍生物。所述制剂进一步用于预防和/或延缓包 括MCI在内的阿尔茨海默氏病的症状的发作。在本文中，阿尔茨海默氏病和阿尔茨海默氏 病的症状包括病况轻度认知损害。
[0034] 本发明是鲜海洋油和白藜芦醇或其衍生物的制剂。虽然也预期该制剂可以以其他 众所周知的给予形式呈现，诸如片剂或胶囊剂或凝胶剂，但该制剂优选地是饮品制剂。例 如，可以制备饮品制剂并且然后干燥，例如冻干至粉末或颗粒，并且然后以片剂或胶囊剂的 剂型存在。可替换地，可以将饮品制剂浓缩以形成浓缩剂以便患者使用，或使用标准胶凝技 术凝胶化以提供可食用凝胶剂。
[0035] 优选地，饮品制剂可以具有含有天然抗氧化剂的基底，例如水果或蔬菜汁、绿茶， 但是可以使用任何可饮用的液体。最优选的，基底是果汁，诸如选自由以下各项所组成的组 的那些：苹果浓缩汁、梨浓缩汁、石榴浓缩汁、花楸果浓缩汁和它们的组合。
[0036] 饮品制剂将由现有技术已知的稳定的ω-3乳剂与白藜芦醇或其衍生物组合。在 本发明中使用的饮品制剂的制备在US2011/0135745中描述。
[0037] 这种饮品制剂示出改善的释放、改善的摄入和对氧化应激改善的效果。
[0038] 包含在用于本发明的饮品制剂中ω-3油和抗氧化剂二者在组合物中是显著稳定 的，并且酸败和抗氧化效应损失的进程比配制为独立胶囊剂的已知产品