。
[0202] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。
[0203] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0204] (a)测定患者样品中VEGFA或VEGFR2的表达水平；并
[0205] (b)对VEGFA或VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0206] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。
[0207] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0208] (a)自所述患者获得样品；
[0209] (b)测定VEGFA或VEGFR2的表达水平；并
[0210] (c)对VEGFA或VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0211] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。
[0212] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0213] (a)测定患者样品中VEGFA或VEGFR2的表达水平；并
[0214] (b)对VEGFA或VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0215] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。
[0216] 因而，本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性 乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0217] (a)自所述患者获得样品；
[0218] (b)测定VEGFA或VEGFR2的表达水平；并
[0219] (c)对VEGFA或VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0220] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。
[0221] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述 步骤：
[0222] (a)测定患者样品中VEGFA和VEGFR2的表达水平；并
[0223] (b)对VEGFA和VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有乳腺癌的患者中测定的对 照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0224] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。如所附示例性实施例中显示的，VEGFA和VEGFR2的组合表达水平特别在施用低 剂量贝伐单抗的患者中是预示性的。
[0225] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述 步骤：
[0226] (a)自所述患者获得样品；
[0227] (b)测定VEGFA和VEGFR2的表达水平；并
[0228] (c)对VEGFA和VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有乳腺癌的患者中测定的对 照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0229] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。如所附示例性实施例中显示的，VEGFA和VEGFR2的组合表达水平特别在施用低 剂量贝伐单抗的患者中是预示性的。
[0230] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0231] (a)测定患者样品中VEGFA和VEGFR2的表达水平；并
[0232] (b)对VEGFA和VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0233] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。如所附示例性实施例中显示的，VEGFA和VEGFR2的组 合表达水平特别在施用低剂量贝伐单抗的患者中是预示性的。
[0234] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0235] (a)自所述患者获得样品；
[0236] (b)测定VEGFA和VEGFR2的表达水平；并
[0237] (c)对VEGFA和VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0238] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。如所附示例性实施例中显示的，VEGFA和VEGFR2的组 合表达水平特别在施用低剂量贝伐单抗的患者中是预示性的。
[0239] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0240] (a)测定患者样品中VEGFA和VEGFR2的表达水平；并
[0241] (b)对VEGFA和VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0242] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。如所附示例性实施例中显示的，VEGFA和VEGFR2的组合表达水平特别在施用低剂量贝 伐单抗的患者中是预示性的。
[0243] 因而，本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性 乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0244] (a)自所述患者获得样品；
[0245] (b)测定VEGFA和VEGFR2的表达水平；并
[0246] (c)对VEGFA和VEGFR2的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定 的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0247] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。如所附示例性实施例中显示的，VEGFA和VEGFR2的组合表达水平特别在施用低剂量贝 伐单抗的患者中是预示性的。
[0248] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述 步骤：
[0249] (a)测定患者样品中VEGFA和PLGF的表达水平；并
[0250] (b)对VEGFA和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有乳腺癌的患者中测定的对照 组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0251] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。
[0252] 因而，本发明涉及贝伐单抗用于改进患有乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包 括下述步骤：
[0253] (a)自所述患者获得样品；
[0254] (b)测定VEGFA和PLGF的表达水平；并
[0255] (c)对VEGFA和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有乳腺癌的患者中测定的对照 组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0256] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。
[0257] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0258] (a)测定患者样品中VEGFA和PLGF的表达水平；并
[0259] (b)对VEGFA和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定的 对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0260] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。
[0261] 因而，本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性 乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0262] (a)自所述患者获得样品；
[0263] (b)测定VEGFA和PLGF的表达水平；并
[0264] (c)对VEGFA和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定的 对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0265] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。
[0266] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0267] (a)测定患者样品中VEGFA和PLGF的表达水平；并
[0268] (b)对VEGFA和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定的 对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0269] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。
[0270] 因而，本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性 乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0271] (a)自所述患者获得样品；
[0272] (b)测定VEGFA和PLGF的表达水平；并
[0273] (c)对VEGFA和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者中测定的 对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0274] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。
[0275] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述 步骤：
[0276] (a)测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的表达水平；并
[0277] (b)对VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有乳腺癌的患者中测 定的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0278] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。
[0279] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述 步骤：
[0280] (a)自所述患者获得样品；
[0281] (b)测定VEGFA、VEGFR2和PLGF的表达水平；并
[0282] (c)对VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有乳腺癌的患者中测 定的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0283] 该乳腺癌可以是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌。该化疗方案可以 包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量 贝伐单抗。
[0284] 本发明提供贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0285] (a)测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的表达水平；并
[0286] (b)对VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者 中测定的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0287] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。
[0288] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0289] (a)自所述患者获得样品；
[0290] (b)测定VEGFA、VEGFR2和PLGF的表达水平；并
[0291] (c)对VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者 中测定的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗。
[0292] 该化疗方案可以包含紫杉烷疗法，诸如多西他赛或帕利他赛疗法。施用的贝伐单 抗剂量可以是低或高剂量贝伐单抗。
[0293] 本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0294] (a)测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的表达水平；并
[0295] (b)对VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者 中测定的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0296] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。
[0297] 因而，本发明涉及贝伐单抗用于改进患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性 乳腺癌的患者的无进展存活的用途，包括下述步骤：
[0298] (a)自所述患者获得样品；
[0299] (b)测定VEGFA、VEGFR2和PLGF的表达水平；并
[0300] (c)对VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平相对于在诊断有所述乳腺癌的患者 中测定的对照组合表达水平升高的患者施用与化疗方案组合的贝伐单抗，
[0301] 其中该化疗方案为多西他赛疗法。施用的贝伐单抗剂量可以是低或高剂量贝伐单 抗。
[0302] 如所附示例性实施例中证明的，本发明解决所鉴别的技术问题，其在于它能令人 惊讶地显示相对于在诊断有乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌 的患者中测定的对照水平，给定患者中VEGFA、VEGFR2和PLGF中一项或多项的表达水平与 施用与多西他赛化疗方案组合的贝伐单抗的患者中的治疗效果有关。如所附示例性实施例 中显示的，令人惊讶地发现升高的VEGFA或VEGFR2的蛋白质表达水平与用贝伐单抗和多西 他赛化疗方案治疗的患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者中与用安慰 剂和多西他赛化疗方案治疗的患者相比改善的无进展存活有关（图2至5B)。进一步令人 惊讶地发现升高的VEGFA和VEGFR2的组合表达水平与用贝伐单抗和多西他赛化疗方案治 疗的患有局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者中与用安慰剂和多西他赛化 疗方案治疗的患者相比改善的无进展存活有关（图6)。还令人惊讶地发现升高的VEGFA和 PLGF的组合表达水平与用贝伐单抗和多西他赛化疗方案的患有局部晚期、复发性或转移性 HER-2阴性乳腺癌的患者中与用安慰剂和多西他赛化疗方案治疗的患者相比改善的无进展 存活有关（图7)。
[0303] 因此，本发明涉及一种预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚 期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感 性的体外方法，包括测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中一项或多项的表达水平，包 括组合表达水平。因而，在本文所述方法的语境中，本发明提供特异性探针（包括例如结合 分子，像抗体和适体）用于制备诊断组合物的用途，该诊断组合物用于预测患有、怀疑患有 或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝 伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感性，包括测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF中一 项或多项的表达水平，包括组合表达水平。因而，本发明涉及特异性探针（包括例如结合分 子，像抗体和适体）用于制备诊断组合物的用途，该诊断组合物用于预测患有、怀疑患有或 倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐 单抗添加至化疗方案的响应或敏感性，包括测定患者样品中VEGFA或VEGFR2的表达水平。
[0304] 本发明提供一种预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复发 性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感性的体 外方法，包括测定患者样品中VEGFA和VEGFR2的组合表达水平。因而，在本文所述方法的 语境中，本发明提供特异性探针（包括例如结合分子，像抗体和适体）用于制备诊断组合物 的用途，该诊断组合物用于预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复 发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感性，包 括测定患者样品中VEGFA和VEGFR2的组合表达水平。
[0305] 本发明提供一种预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复发 性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感性的体 外方法，包括测定患者样品中VEGFA和PLGF的组合表达水平。因而，在本文所述方法的语 境中，本发明提供特异性探针（包括例如结合分子，像抗体和适体）用于制备诊断组合物的 用途，该诊断组合物用于预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复发 性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感性，包括 测定患者样品中VEGFA和PLGF的组合表达水平。
[0306] 本发明提供一种预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚期、复发 性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感性的体 外方法，包括测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平。因而，在本文所述 方法的语境中，本发明提供特异性探针（包括例如结合分子，像抗体和适体）用于制备诊断 组合物的用途，该诊断组合物用于预测患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是局部晚 期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的患者对将贝伐单抗添加至化疗方案的响应或敏感 性，包括测定患者样品中VEGFA、VEGFR2和PLGF的组合表达水平。
[0307] 短语"响应"在本发明的语境中指示患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是 局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的受试者/患者显示对包含贝伐单抗的化疗 方案的响应。技术人员会容易地能够确定依照本发明的方法用贝伐单抗的人是否显示响 应。例如，响应可以反映为来自乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺 癌的痛苦减轻，诸如肿瘤生长降低和/或停止、肿瘤的尺寸缩小和/或癌症的一种或多种症 状改善。优选地，响应可以反映为乳腺癌的转移性转化的指数诸如降低或减少，诸如预防 转移形成或降低转移数目或尺寸（参见例如Eisenhauser等，New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version I. I)Eur. J. Cancer 200945 :228-247)〇
[0308] 短语"敏感"在本发明的语境中指示患有、怀疑患有或倾向于患上乳腺癌，特别是 局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的受试者/患者以某种方式对与化疗方案组 合的贝伐单抗的治疗显示阳性反应。患者的反应在与如上文描述的"响应"的患者相比时 可以是不太明显的。例如，患者可以经历较少的与疾病有关的痛苦，尽管可能没有测量到肿 瘤生长或转移性指示物的降低，和/或患者对与化疗方案组合的贝伐单抗的反应可以仅仅 是瞬时性质的，即肿瘤和/或转移的生长可以仅仅是暂时降低或停止的。
[0309] 依照本发明的短语"患有……的患者"指显示乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或 转移性HER-2阴性乳腺癌的临床体征的患者。短语"怀疑患有"、"对……易感"、"倾向于患 上"或"倾向于"在乳腺癌，特别是局部晚期、复发性或转移性HER-2阴性乳腺癌的语境中指 基于例如，可能的遗传素因、预先或最终暴露于危险的和/或致癌的化合物、或暴露于致癌 性物理危险诸如辐射，患者中的适应症疾病。
[0310] 短语"化疗方案的治疗效果"在本发明的语境中涵盖术语"总体存活"和"无进展 存活"。
[0311] 短语"总体存活"在本发明的语境中指治疗期间和之后患者存活的时间的长度。如 技术人员会领会的，如果患者属于具有与另一患者亚群相比统计学显著更长的均值存活时 间的患者亚群的话，患者的总体存活得到改善或增强。
[0312] 短语"无进展存活"在本发明的语境中指治疗期间和之后依照主治医师或调查人 员的评估，患者的疾病没有恶化，即没有进展的时间的长度。如技术人员会领会的，如果患 者经历与类似处境的患者的对照组的平均或均值无进展存活时间相比更长的疾病没有进 展的时间长度的话，患者的无进展存活得到改善或增强。
[0313] 如本文中使用的，术语"施用"表示通过本领域已知的适合于施用治疗性抗 体的任何手段对需要此类治疗或医学干预的患者施用血管发生抑制剂，例如贝伐单抗 (Avastin? )，和/或包含血管发生抑制齐II，例如贝伐单抗（Avastin? )的药物组合物/ 治疗方案。非限制性施用路径包括通过口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、表面、皮内、鼻 内或支气管内施用（例如如通过吸入实现的）。在本发明的语境中特别优选的是胃肠外施 用，例如静脉内施用。
[0314] 术语"抗体"在本文中以最广义使用，而且包括但不限于单克隆和多克隆抗 体、多特异性抗体（例如双特异性抗体）、嵌合抗体、CDR嫁接抗体、人源化抗体、骆驼化 (camelized)抗体、单链抗体和抗体片段和片段构建物，例如F(ab'） 2片段、Fab片段、Fv片 段、单链Fv片