实施例1 :实施例1-19吴茱萸次碱透皮贴剂的体外经皮渗透性研究 按【具体实施方式】项下实施例1-19所述的处方和制备工艺，分别制备吴茱萸次碱压敏 胶贴剂。
[0033] 采用Franz透皮实验扩散仪进行体外透皮实验，装置由上下两个磨口玻璃容器组 件对合而成，上面为扩散池，下面为接收池，皮肤夹在中间，以不锈钢夹固定。接收室容积为 5.0ml，扩散面积为0.636cm2。将制备好的离体豚鼠皮肤剪至合适大小置于扩散池与接 收池之间，贴剂剪成合适大小，出去防黏层后紧密贴于皮肤表面，真皮层面向接受池，用夹 子夹紧，防止漏液。接收池中放入磁力搅拌子并分别加入30%PEG400-30%乙醇-生理盐水5 ml作为接收液，使用前超声脱气。循环水浴保持恒温（37 士 0. 25) °C，磁力搅拌子以350r/ min的速度搅拌，在2、4、6、8、10、12、24时间点取样lml，同时立即补加等量的新鲜接收液。 接收液以〇. 22μπι的微孔滤膜过滤，用HPLC法测定样品中吴茱萸次碱浓度。
[0034] 表5实施例1-19所得吴茱萸次碱透皮贴剂体外经皮渗透性结果（n=5, 土Λ
实施例1-3体外经皮渗透性结果说明，以Duro-Tak87-2852压敏胶为基质的吴茱萸次 碱贴剂累积透过量最大，故优选其为吴茱萸次碱贴剂的压敏胶基质。
[0035] 实施例4-9体外经皮渗透性结果进行统计分析，用最小二乘法对效应拟合得出氮 酮和油酸是影响药物渗透速率的主要因素，卡必醇无明显促进作用，经优化氮酮和油酸取 实验范围内最大值时，即以5%氮酮和10%油酸为促渗剂，吴茱萸次碱的渗透速率最大。
[0036] 实施例10-13体外经皮渗透性结果说明，载药量0. 6%的吴茱萸次碱贴剂经皮渗透 性好，并且保存12个月没有产生结晶，故优选贴剂的载药量为0. 6%。
[0037] 实施例14-16体外经皮渗透性结果说明，涂布厚度为0. 5mm时，吴茱萸次碱贴剂体 外经皮渗透性较好，故优选贴剂的涂布厚度为0. 5mm。
[0038] 实施例17-19体外经皮渗透性结果说明，按优选的吴茱萸次碱贴剂的处方和制备 工艺：精密称取丙烯酸酯类压敏胶Duro-Tak87-2852 (84. 4%)，加入适量乙酸乙酯分散的 吴茱萸次碱〇. 6%，搅拌均匀，加入促渗剂氮酮5%和油酸10%，混匀搅拌，静置脱气，控制涂布 厚度为0. 5mm，使含药压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温静置挥去溶剂，60°C加热20min固 化，覆以背衬膜，剪切，即得吴茱萸次碱透皮贴剂，制备流程图见图1。本发明制得的吴茱萸 次碱透皮贴剂体外经皮渗透性良好。
[0039] 应用实施例2 :吴茱萸次碱透皮贴剂的家兔刺激性试验 按【具体实施方式】项下实施例17-19所述的处方和制备工艺，分别制备吴茱萸次碱压敏 胶贴剂。
[0040] 家兔皮肤刺激性试验结果表明，单次给药后，吴茱萸次碱贴剂和空白贴剂对日本 大耳兔正常皮肤刺激反应分值均为0分，即对正常皮肤没有刺激性，贴剂与皮肤生物相容 性良好。
[0041] 应用实施例3:吴茱萸次碱透皮贴剂的家兔体内药物动力学试验 雄性家兔3只，在实验前12h开始禁食不禁水，给药前以电动剃毛刀除去腹部长毛，再 用眼科小弯剪仔细剪净给药区域短毛。给药时于腹部剃毛区紧密贴敷除去防粘层的贴剂， 其边缘以宽胶带加固贴于皮肤，防止因动物躯体扭动剐蹭而致脱落，贴敷时间12h。分别于 给药前和给药后〇，1，2, 3,4, 5,6,8,10,12, 24h从心脏取血2ml，全血样品均经肝素抗凝， 立即置4000r/min离心lOmin，分离得到血浆，取500μ1，加入内标溶液20μ1，涡旋混合 1min，加入乙腈4ml(1:8)，祸旋混合2min，10000r/min离心15min，取上清液，40°C氮 气吹干，残渣加乙腈100μL，祸旋混合2min，高速离心lOmin(16000r/min，4°C)，取上清 液10μ1采用HPLC-MS法测定样品浓度。
[0042] 家兔经皮肤给药后的血药浓度-时间曲线见图2。采用药动学处理软件DAS2.0处 理血药浓度数据，根据最小AIC判断法和曲线拟合优度原则，分析发现吴茱萸次碱贴剂经 皮给药后符合二室模型，权重为1/c，计算主要药动学参数，并对数据进行统计分析。主要药 动学参数见表6。
[0043] 表6药物动力学参数
本发明的透皮贴剂，经药动学实验(应用实施例2 )表明在健康日本大耳兔中的药 物动力学参数1'!^1、〇1^1、41]〇)-24和]\?1'分别为411、9.587 以8/1、486.033 以8/1#1和 84. 602h。给药后24小时，血药浓度仍保持在9. 587μg/L，在体内维持稳定的血药浓度，无 峰谷现象。
【主权项】
1. 一种吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药黏胶层和防粘层三部分构成，其特征在 于：所述的含药黏胶层由吴茱萸次碱0. 1~2份、经皮促渗剂0. 5~25份、压敏胶70~99 份制成；所述的经皮促渗剂为醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、酰胺类、氨基 酸类及其酯或磷脂类化合物中的一种或几种混合使用，或者为油酸和氮酮的组合促渗剂； 所述的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类的 一种，或为聚丙烯酸类压敏胶。2. 制备所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：它包括以下步骤： 步骤一：含药压敏胶的制备：按所述重量份取用药物总量10-50倍溶剂分散吴茱萸次 碱，加入压敏胶搅拌均匀，再加入促渗剂，混匀搅拌，脱气，备用； 步骤二：将步骤一制得含药压敏胶胶液均匀涂布在防粘层上，准确控制涂布厚度，室温 静置挥去溶剂，加热固化，覆以背衬膜，裁切，即得。3. 根据权利要求2所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的溶剂为乙酸乙酯、 异丙醇、乙醇及其混和溶剂。4. 根据权利要求2所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的脱气方法为超声 法、静置法或真空脱气法。5. 根据权利要求2所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的涂布方法为流延 法涂布。6. 根据权利要求2所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的涂布厚度为 0. 1 ~lmm〇7. 根据权利要求2所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的涂布厚度为 0. 5mm〇8. 根据权利要求2所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的加热固化法可用 烘干法，烘干温度60~80°C，烘干时间10~30min，或烘干温度60°C，烘干时间20min。9. 根据权利要求1所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述的背衬层材料有复 合铝箱、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酷、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布，或者为 聚乙烯薄膜。10. 根据权利要求1所述吴茱萸次碱贴剂的方法，其特征在于：所述防粘层为表面自由 能低的材料，表面自由能低的材料为经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚 丙烯、聚碳酸酯、防粘纸；或含氟材料，含氟材料为聚四氟乙烯；或者防粘层为聚酯薄膜。
【专利摘要】一种吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药黏胶层和防粘层三部分构成，含药黏胶层由吴茱萸次碱、经皮促渗剂、压敏胶制成；经皮促渗剂为醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物中的一种或几种混合使用，或者为油酸和氮酮的组合促渗剂；压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类的一种。吴茱萸次碱贴剂的方法，含药压敏胶的制备：取用溶剂分散吴茱萸次碱，加入压敏胶搅拌均匀，再加入促渗剂，混匀搅拌，脱气，备用；将前述制得含药压敏胶液涂布在防粘层上，准确控制涂布厚度，室温静置挥去溶剂，加热固化，覆以背衬膜，裁切，即得。
【IPC分类】A61K47/12, A61P11/04, A61P17/06, A61P1/02, A61P9/12, A61K9/70, A61K31/519, A61K47/22
【公开号】CN105395521
【申请号】CN201510820730
【发明人】王森, 欧水平, 雷小娟
【申请人】遵义医学院
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年11月24日