丁酸钠在防治血管高通透性及其相关疾病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医学领域，特别涉及一种丁酸钠在防治血管高通透性及其相关疾 病中的应用。
【背景技术】
[0002] 血管内皮通透性增加是指由各种合并因素引起的血管内皮细胞形态改变或细胞 间连接复合物的破坏，以致细胞间缝隙增大，屏障功能受损，通透性迅速增高的一系列病理 改变。血管内皮细胞通透性增加使小分子（离子、水、营养分子）、大分子、血浆蛋白、细胞 组分等异常或过量穿过血管内皮，是造成组织水肿和炎症侵袭的重要环节。因此。如何维 持血管内皮完整性，抑制各种致病因素引起的内皮通透性的增加是重要的医学问题。缺氧 是临床最常见的病理过程，是心血管疾病的常见致病因素，也是心肺疾病导致常见并发症 的重要原因。血管是对缺氧最敏感的组织之一，其中血管内皮是对缺氧最敏感的部位。急 性缺氧不仅导致内皮细胞肿胀、间隙增大，血管完整性破坏，血管通透性增加，缺氧还可刺 激血管内皮细胞分泌缩血管活性物质和炎症介质，在肺血管，这些物质促进肺血管收缩，肺 血管渗漏，导致急性缺氧肺损伤，若得不到及时治疗，将发生严重的肺水肿，直接危及生命。 缺氧血管内皮通透性的增加是高原肺水肿、高原脑水肿等高原危重疾病发生发展的关键环 节。因此，维持缺氧条件下，血管内皮的完整性非常重要。血管内皮通透性主要受细胞旁途 径和跨细胞途径的调节。细胞旁通路是病理条件下血管内皮通透性增加的主要途径，细胞 间的连接复合物在其中起主要的调节作用，包括紧密连接和粘附连接。以往的研究认为，缺 氧通过影响紧密连接来增加内皮通透性。Koto等人证实了紧密连接蛋白Claudin-5是缺 氧引起神经血管内皮细胞通透性增高的一个靶向蛋白，缺氧导致了Claudin-5蛋白表达水 平的降低；另外，也有学者研究了黄芩苷对缺氧血脑屏障改变的影响，发现黄芩苷抑制缺氧 血脑屏障高通透性，是通过增加脑血管内皮细胞的紧密连接蛋白Claudin-5、Z0-1表达来 实现的。然而，缺氧对粘附链接的影响鲜有报道。粘附连接具有调节紧密连接形成并传递 细胞内生物学信号的作用，是细胞连接复合物中比较重要的类型。粘附连接由维持血管内 皮细胞极性和完整性必不可少的内皮细胞特异性钙黏蛋白（VE-cadherin)所构成，它通过 膜内端绑定着连环蛋白ρ120,β连环蛋白（β-catenin)或者γ连环蛋白（γ-catenin)， 再借助连环蛋白α(α-catenin)与肌动蛋白细胞骨架相连，而肌动蛋白细胞骨架又是维 持细胞形态的关键性结构，具有维持细胞内部结构的作用。此外，研究发现，粘附连接钙黏 蛋白（VE-cadherin)可能上调Claudin-5蛋白表达以及Z0-1分布，从而促进紧密连接的形 成。因此，粘附连接不仅从细胞间影响细胞连接，也从细胞内部影响细胞形态来调节细胞通 透性。但缺氧条件下，内皮细胞粘附链接以及相关蛋白的表达和功能改变目前未见报道。
【发明内容】
[0003] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种丁酸钠在防治血管高通透性及其相关疾病 中的应用。
[0004] 本发明的丁酸钠在制备用以治疗、抑制与血管通透性增强有关的疾病或病症、推 迟所述的疾病或病症发作、或者引起所述的疾病或病症消退的药物中的应用；
[0005] 进一步，丁酸钠可控制血管的完整性和通透性；
[0006] 进一步，所述血管通透性是指缺氧引起血管内皮高通透性；
[0007] 进一步，丁酸钠通过控制缺氧对紧密连接蛋白表达的影响来维持血管内皮的完整 性，降低缺氧内皮细胞通透性；
[0008] 进一步，丁酸钠通过增加缺氧条件下血管内皮细胞连环蛋白pl20的表达，维持内 皮细胞粘附连接的稳定，抑制缺氧时血管内皮通透性的增加；
[0009] 进一步，所述疾病或病症是指高原肺水肿、高原脑水肿、急性缺氧肺损伤中的任何 一种；
[0010] 进一步，所述药物包含惰性、无毒、药理学合适的赋形剂；
[0011] 本发明还公开一种防治缺氧引起血管内皮高通透性的药物，其含有有效组分丁酸 钠。
[0012] 本发明的有益效果：本发明的丁酸钠在防治血管高通透性及其相关疾病中的用； 丁酸钠分子式：C4H702Na;分子量：110. 09 ;分子结构如图1所不；丁酸钠能增加缺氧条件 下粘附链接相关蛋白P120的表达，维持内皮细胞粘附连接的稳定，抑制缺氧时血管内皮通 透性的增加；丁酸钠易溶于水溶剂，且性质稳定，不论干粉还是水性溶液均可以在常温保 存；丁酸钠能在溶解后直接口服，方便且便于携带服用，且丁酸钠还具有具有提供肠上皮细 胞能量，促进肠黏膜发育，修复黏膜上皮细胞，活化淋巴细胞；调整胃肠道微生态平衡，促进 有益菌群增殖；提高肠道挥发性脂肪酸含量，降低胃肠道pH;加强肠道非特异性免疫，维护 肠道健康；与抗生素有较强协同作用，抑菌促生长效果明显的特点，是一种无毒无害的制 剂；安全能被肠道直接吸收，不存在二次降解，且价格便宜。
【附图说明】
[0013] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述：
[0014] 图1为丁酸钠的分子结构式；
[0015] 图2为丁酸钠对缺氧12h血管皮细胞通透性的影响
[0016] 图3为缺氧对血管内皮细胞pl20和β-catenin蛋白表达的影响
[0017] 图4为丁酸钠对缺氧条件下血管内皮细胞pl20表达的影响
【具体实施方式】
[0018] 实施例一
[0019] 丁酸钠对缺氧条件血管皮细胞通透性的影响：
[0020] -、材料和试剂：人脐静脉内皮细胞（HUVEC)，细胞培养液DMEM，胎牛血清，牛血清 白蛋白，白蛋白检测试剂盒
[0021] 二、试验仪器：细胞培养箱，酶标仪
[0022] 三、试验方法：采用transwell小室检测单层内皮通透性。HUVEC以10X104的密 度接种于预先平衡的transwell膜上，待长满整个transwell膜，将上室换成含2%血清牛 蛋白（BSA)的培养基，进行相应的实验处理。在各时间点，回收transwell小室的上、下室 液体，用Quantichrom BcG Albumin Assay Kit试剂盒，检测各室液体中BSA浓度，并根据 下列公式计算并代表单层内皮通透性：
[0023]
[0024] 结果如图2所示：在缺氧条件下，ImM丁酸钠处理可显著抑制增加的内皮细胞通透 性。
[0025] 实施例二
[0026] 缺氧对血管内皮细胞pl20蛋白表达的影响：
[0027]-、材料和试剂：人脐静脉内皮细胞（HUVEC)，细胞培养液DMEM，胎牛血清，细胞蛋 白提取液，抗pl20抗体，抗β-Catenin抗体，ECL显影试剂盒
[0028] 二、试验仪器：凝胶电泳槽；蛋白转印槽；电泳仪
[0029] 三、试验方法：
[0030] 采用免疫印迹检测缺氧（1% 02)条件下，人脐静脉内皮