活性成分之前数分钟、数小时或数天范 围内施用活性成分之一。在这种情况下不存在同时治疗。
[0042] 本文使用的术语"治疗（treating) "或"治疗（treatment) "或"缓解"是指治疗 性治疗，其中目的是预防、降低、减缓或减慢（减轻）所靶向的病理病状或病症。如果在根 据本文所述的方法接受治疗量的例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2的芳族阳离子肽或例 如乙酸盐或三氟乙酸盐的其药学上可接受的盐之后，受试者就巴斯综合征成功地受到"治 疗"，则所述受试者显示出巴斯综合征的一种或多种体征和症状的可观察和/或可度量的降 低，所述体征和症状例如为心肌病、骨骼肌异常、中性粒细胞减少、发育迟缓、弱肌张力、在 尿和血液中有机酸的水平增加和/或例如肺炎的频繁细菌感染。还应当了解，治疗或预防 如所述的医学病状的多种模式意指"基本上"，这包括完全治疗，还包括亚完全治疗或预防， 并且其中实现一些生物学上或医学上相关的结果。本文使用的治疗巴斯综合征还指治疗表 征所述综合征的降低的TAZ1表达水平，由此引起与在治疗之前受试者的TAZ1表达水平相 比TAZ1表达增加。
[0043] 本文使用的"预防（prevention) "或"预防（preventing) "病症或病状指如下化 合物，在统计样品中，所述化合物相对于未处理的对照样品减少该病症或病状的症状在处 理过的样品中出现，或相对于未处理的对照样品延迟该病症或病状的一种或多种症状的发 作或降低其严重性。本文使用的预防巴斯综合征包括预防或延迟巴斯综合征的起始；预防、 推迟或减慢巴斯综合征的进展或前进；和/或逆转巴斯综合征的进展。本文使用的预防巴 斯综合征还包括防止巴斯综合征的一种或多种体征或症状的复发。
[0044]芳族阳离子肽
[0045] 本发明技术涉及预防或治疗在有此需要的受试者中的巴斯综合征的方法和组合 物。在一些实施方案中，所述方法和组合物预防在受试者中巴斯综合征的一种或多种体征 或症状。在一些实施方案中，所述方法和组合物增加在受试者中的TAZ1表达水平。在一些 实施方案中，所述方法和组合物降低具有巴斯综合征的危险因子的患者将发展巴斯综合征 的一种或多种体征或症状的可能性。
[0046] 所述芳族阳离子肽为水溶性且高度极性的。尽管存在这些性质，但所述肽可容易 地渗透细胞膜。芳族阳离子肽通常包含通过肽键共价连接的最少3个氨基酸或最少4个氨 基酸。芳族阳离子肽中存在的最大氨基酸数目为约20个通过肽键共价连接的氨基酸。合 适地，最大氨基酸数目为约12个，更优选约9个且最优选约6个。
[0047] 芳族阳离子肽的氨基酸可为任意氨基酸。本文使用的术语"氨基酸"用以指含有 至少一个氨基和至少一个羧基的任何有机分子。通常，至少一个氨基在相对于羧基的位 置处。氨基酸可为天然存在的。天然存在的氨基酸包括，例如，在正常情况下在哺乳动物 蛋白质中见到的20种最常见的左旋（L)氨基酸，即丙氨酸（Ala)、精氨酸（Arg)、天冬酰胺 (Asn)、天冬氨酸（Asp)、半胱氨酸（Cys)、谷氨酰胺（Gin)、谷氨酸（Glu)、甘氨酸（Gly)、组氨 酸（His)、异亮氨酸（lie)、亮氨酸（Leu)、赖氨酸（Lys)、甲硫氨酸（Met)、苯丙氨酸（Phe)、 脯氨酸（Pro)、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr)、色氨酸（Trp)、酪氨酸（Tyr)和缬氨酸（Val)。 其它天然存在的氨基酸包括，例如，在与蛋白质合成不相关的代谢过程中合成的氨基酸。例 如，氨基酸鸟氨酸和瓜氨酸在尿生成期间在哺乳动物代谢中合成。天然存在的氨基酸的另 一实例包括羟基脯氨酸（Hyp)。
[0048] 所述肽任选含有一个或多个非天然存在的氨基酸。最佳地，所述肽不具有天然存 在的氨基酸。非天然存在的氨基酸可为左旋的（L-)、右旋的（D-)或其混合物。非天然存 在的氨基酸为通常不在活有机体中的正常代谢过程中合成并且不天然存在于蛋白质中的 氨基酸。另外，非天然存在的氨基酸合适地还不被常见的蛋白酶所识别。非天然存在的氨 基酸可以存在于肽中的任何位置处。例如，非天然存在的氨基酸可在N-末端、C-末端或在N-末端和C-末端之间的任何位置处。
[0049] 非天然氨基酸可例如包含在天然氨基酸中未见到的烷基、芳基或烷基芳基。非天 然烷基氨基酸的一些实例包括α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸和 ε-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的一些实例包括邻_、间-和对-氨基苯甲酸。非天然烷 基芳基氨基酸的一些实例包括邻_、间-和对-氨基苯乙酸，以及γ-苯基-β-氨基丁酸。 非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可例如 包括向天然存在的氨基酸添加一个或多个化学基团。
[0050] 例如，可以将一个或多个化学基团添加到苯丙氨酸残基或酪氨酸残基的芳族环的 2'、3'、4'、5'或6'位或色氨酸残基的苯并环的4'、5'、6'或7'位中的一个或多个位置。所 述基团可为可添加至芳族环的任何化学基团。这类基团的一些实例包括分支或未分支的 Ci-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；C 烷氧基（即，烧氧 基）；氨基4-(：4烷基氨基和CfQ二烷基氨基（例如，甲基氨基、二甲基氨基）；硝基；羟基； 卤素（即，氟、氯、溴或碘）。天然存在的氨基酸的非天然存在衍生物的一些具体实例包括正 缬氨酸（Nva)和正亮氨酸（Nle)。
[0051] 在肽中氨基酸的修饰的另一实例为肽的天冬氨酸残基或谷氨酸残基的羧基衍生 化。衍生化的一个实例是用氨或用伯胺或仲胺（例如，甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺）酰胺 化。衍生化的另一实例包括用例如甲醇或乙醇酯化。另一种这样的修饰包括赖氨酸残基、 精氨酸残基或组氨酸残基的氨基的衍生化。例如，这类氨基可以酰基化。一些合适的酰基 例如包括苯甲酰基或包含上文提到的任一种(^-(： 4烷基如乙酰基或丙酰基的烷酰基。
[0052] 非天然存在的氨基酸合适地抵抗常见的蛋白酶或对其不敏感。抵抗蛋白酶或对其 不敏感的非天然存在的氨基酸的实例包括任一种上文提到的天然存在的L-氨基酸的右旋 (D-)形式以及L-和/或D-非天然存在的氨基酸。D-氨基酸在正常情况下不出现于蛋白 质中，不过它们存在于某些肽抗生素中，其中通过除细胞的正常核糖体蛋白合成机制之外 的方式合成所述肽抗生素。将本文使用的D-氨基酸视为非天然存在的氨基酸。
[0053] 为了使蛋白酶敏感性最小化，所述肽应当具有少于5个、优选少于4个、更优选少 于3个且最优选少于2个被常见蛋白酶识别的邻接L-氨基酸，无论这些氨基酸是否为天然 存在的或是非天然存在的。最佳地，所述肽仅具有D-氨基酸并且不具有L-氨基酸。如果 该肽含有蛋白酶敏感的氨基酸序列，则至少一个氨基酸优选为非天然存在的D-氨基酸，因 而赋予蛋白酶抗性。蛋白酶敏感序列的实例包括被例如内肽酶和胰蛋白酶的常见蛋白酶容 易地分裂的两个或多个连接碱性氨基酸。碱性氨基酸的实例包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
[0054] 与在肽中的氨基酸残基总数相比，芳族阳离子肽应当在生理学pH下具有最小净 正电荷数目。在生理学pH下的最小净正电荷数目将在下文称为（pj。在肽中的氨基酸残 基总数将在下文称为（r)。下文论述的最小净正电荷数目均处于生理学pH下。本文使用的 术语"生理学pH"是指在哺乳动物身体的组织和器官的细胞中的正常pH。例如，人类的生 理学pH在正常情况下为约7. 4,但是在哺乳动物中的正常生理学pH可为约7. 0-约7. 8的 任何pH。
[0055] 本文使用的"净电荷"是指在肽中存在的氨基酸所携带的正电荷数和负电荷数的 平衡值。在本说明书中，应当理解净电荷在生理学pH下测量。在生理学pH下带正电的天 然存在的氨基酸包括L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸。在生理学pH下带负电荷的天然 存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。
[0056] 通常，肽具有带正电荷的N-末端氨基和带负电荷的C-端羧基。电荷在生理学pH 下彼此抵消。作为计算净电荷的实例，肽Tyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-D-Arg具有1个 带负电荷的氨基酸（即，Glu)和4个带正电荷的氨基酸（即，2个Arg残基、1个Lys和1个 His)。因此，上述肽具有3个净正电荷。
[0057] 在一个实施方案中，芳族阳离子肽在生理学pH下具有在最小净正电荷数目（pj 和氨基酸残基总数（r)之间的如下关系，其中3Ρηι是小于或等于r+1的最大数字。在该实 施方案中，在最小净正电荷数目（pj和氨基酸残基总数（r)之间的关系如下：
[0058] 表1.氨基酸数目和净正电荷（3Pni<p+1)
[0059]
[0060] 在另一实施方案中，芳族阳离子肽具有在最小净正电荷数目（pj和氨基酸残基总 数（r)之间的如下关系，其中2Ρηι为小于或等于r+Ι的最大数字。在该实施方案中，在最小 净正电荷数目（pj和氨基酸残基总数（r)之间的关系如下：
[0061] 表2.氨基酸数目和净正电荷（2Ρηι彡P+1)
[0062]
[0063] 在一个实施方案中，最小净正电荷数目（pj和氨基酸残基总数（r)相等。在另一 实施方案中，所述肽具有3或4个氨基酸残基和最少1个净正电荷，合适地，最少2个净正 电荷且更优选最少3个净正电荷。
[0064] 同样重要的是，与净正电荷总数（pt)相比较，芳族阳离子肽具有最小芳基数。最 小芳基数将在下文称为（a)。具有芳基的天然存在氨基酸包括氨基酸：组氨酸、色氨酸、酪 氨酸和苯丙氨酸。例如，六肽Lys-Gln-Tyr-D-Arg-Phe-Trp具有2个净正电荷（由赖氨酸 残基和精氨酸残基贡献）和3个芳基（由酪氨酸残基、苯丙氨酸残基和色氨酸残基贡献）。 [0065] 芳族阳离子肽还应当具有最小芳基数（a)和在生理学pH下净正电荷总数（pt)之 间的如下关系，其中3a为小于或等于pt+l的最大数字，例外之处在于当ptS1时，a也可 为1。在该实施方案中，最小芳基数（a)和净正电荷总数（pt)之间的关系如下：
[0066] 表3.芳族基团和净正电荷（3a<pt+l或a=pt= 1)
[0067]
[0068] 在另一实施方案中，芳族阳离子肽具有在最小芳基数（a)和净正电荷总数（pt)之 间的如下关系，其中2a为小于或等于pt+l的最大数字。在该实施方案中，在最小芳族氨基 酸残基数目（a)和净正电荷总数（pt)之间的关系如下：
[0069] 表4.芳族基团和净正电荷（2a<pt+l或a=pt= 1)
[0070]
[0071] 在另一实施方案中，芳族基团的数目（a)和净正电荷的总数（pt)相等。
[0072] 羧基，尤其是C-末端氨基酸的末端羧基，用例如氨适当地酰胺化以形成C-末端酰 胺。供选地，C-末端氨基酸的末端羧基可用任何伯胺或仲胺酰胺化。伯胺或仲胺可例如为 烷基，特别是分支或未分支的Q-C；烷基；或芳基胺。因此，在所述肽的C-末端的氨基酸可 转化成酰胺基、N-甲基酰胺基、N-乙基酰胺基、N,N-二甲基酰胺基、N,N-二乙基酰胺基、 N-甲基-N-乙基酰胺基、N-苯基酰胺基或N-苯基-N-乙基酰胺基。不在所述芳族阳离子 肽的C-末端存在的天冬酰胺残基、谷氨酰胺残基、天冬氨酸和谷氨酸残基中的游离羧基也 可以酰胺化，无论它们在肽内的任何位置存在。在这些内部位置处的酰胺化可用氨或上文 描述的任何伯胺或仲胺进行。
[0073] 在一个实施方案中，芳族阳离子肽为具有2个净正电荷和至少一个芳族氨基酸的 三肽。在一个特定的实施方案中，芳族阳离子肽为具有2个净正电荷和2个芳族氨基酸的 三肽。
[0074] 芳族阳离子肽包括但不限于下列肽实例：
[0075]
[0076」
[0077] 在一个实施方案中，所述肽具有mu-阿片样物质受体激动剂活性（S卩，它们使 mu-阿片样物质受体活化）。具有mu-阿片样物质受体激动剂活性的肽通常为具有在N-末 端（即，第一个氨基酸位置）的酪氨酸残基或酪氨酸衍生物的那些肽。合适的酪氨酸衍生 物包括2'-甲基酪氨酸（Mmt) ;2'，6'_二甲基酪氨酸（2'6'-Dmt) ;3'，5'_二甲基酪氨酸 (3' 5' -Dmt) ;N，2'，6' -三甲基酪氨酸（Tmt);和2' -羟基-6' -甲基酪氨酸（Hmt)。
[0078] 在一个实施方案中，具有mu-阿片样物质受体激动剂活性的肽具有式 Tyr-D-Arg-Phe-Lys_NH2。Tyr-D-Arg-Phe-Lys_NH2具有 3 个由氨基酸酪氨酸、精氨 酸和赖氨酸贡献的净正电荷并具有2个由氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸贡献的芳基。 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2的酪氨酸可为修饰的酪氨酸衍生物，例如在2'，6' -二甲基酪氨酸 中，以产生具有式 2' 6' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的化合物。2' 6' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 具有640的分子量并在生理学pH下携带3个净正电荷。2' 6' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2& 能量非依赖性方式容易地渗透几种哺乳动物细