胞类型的质膜（Zhao等，J.PharmacolExp Ther.，304:425-432, 2003)。
[0079] 供选地，在其它情况下，所述芳族阳离子肽不具有mu-阿片样物质受体激动剂活 性。例如，在长期治疗期间，例如在慢性疾病状态或情况下，可能禁忌使用活化mu-阿片样 物质受体的芳族阳离子肽。在这些情况下，所述芳族阳离子肽的潜在不利或上瘾影响可排 除在人类患者或其它哺乳动物的治疗方案中使用活化mu-阿片样物质受体的芳族阳离子 肽。潜在不利影响可包括镇静、便秘和呼吸衰退。在这类情况下，不活化mu-阿片样物质 受体的芳族阳离子肽可为适当的治疗。不具有mu-阿片样物质受体激动剂活性的肽通常在 N-末端（即，氨基酸位1)处没有酪氨酸残基或酪氨酸衍生物。在N-末端的氨基酸可为除 酪氨酸外的任何天然存在或非天然存在的氨基酸。在一个实施方案中，在N-末端的氨基酸 为苯丙氨酸或其衍生物。苯丙氨酸的例示性衍生物包括2' -甲基苯丙氨酸（Mmp)、2'，6' -二 甲基苯丙氨酸（2' 6' -Dmp)、N，2'，6' -三甲基苯丙氨酸（Tmp)和2' -羟基-6' -甲基苯丙氨 酸（Hmp)〇
[0080] 不具有mu-阿片样物质受体激动剂活性的芳族阳离子肽的实例具有式 Phe-D-Arg-Phe-Lys_NH2。供选地，N-末端苯丙氨酸可为苯丙氨酸的衍生物，例如 2'，6'_二甲基苯丙氨酸（2'6'-Dmp)。在氨基酸位1含有2'，6'-二甲基苯丙氨酸 的Tyr-D-Arg-Phe-Lys_NH2具有式 2' 6' -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一个实施方案中， 2' 6' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NHdtl氨基酸序列重排使得Dmt不在N-末端。不具有mu-阿片 样物质受体激动剂活性的这一芳族阳离子肽的实例具有式D-Arg-2' 6' -Dmt-LyS-Phe-NH2。
[0081] 本文列出的肽的合适取代变体包括保守氨基酸取代。氨基酸可根据它们的物理化 学特性如下分组：
[0082] (a)非极性氨基酸：Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
[0083] (b)酸性氨基酸：Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gin(Q);
[0084] ((3)碱性氨基酸此8(}{)厶找(1?)1^(1();
[0085] (d)疏水氨基酸：Met(M)Leu(L)lie(I)Val(V);和
[0086] (e)芳族氨基酸：Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
[0087] 在肽中的氨基酸被在同一组中的另一氨基酸取代称为保守取代且可保留原始肽 的物理化学特性。相反，在肽中氨基酸被不同组中的另一氨基酸取代通常更可能改变原始 肽的特性。
[0088] 不活化mu-阿片样物质受体的肽的实例包括但不限于在表6中所示芳族阳离子 肽。
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094] Dab =二氨基丁酸
[0095] Dap =二氨基丙酸
[0096] Dmt =二甲基酪氨酸
[0097] Mmt = 2' -甲基酪氨酸
[0098] Tmt =N,2'，6' -三甲基酪氨酸
[0099] Hmt= 2' -羟基-6' -甲基酪氨酸
[0100] dnsDap=β-丹酰基-L-α，β-二氨基丙酸
[0101] atnDap=β-邻氨基苯甲酰基-L-α，β-二氨基丙酸
[0102] Bio=生物素
[0103] 不活化mu-阿片样物质受体的肽的实例包括但不限于在表7中所示芳族阳离子 肽。
[0104]
[0105]
[0106] Cha=环己基丙氨酸
[0107] 在表5-7中示出的肽的氨基酸可以L-构型或D-构型。
[0108] 所述肽可通过本领域熟知的任何方法合成。化学合成蛋白质的合适方法例如包 括Stuart和Young在SolidPhasePeptideSynthesis,第二版本，PierceChemical Company(1984)中和在MethodsEnzymol·，289,AcademicPress,Inc.，NewYork(1997)中 描述的那些。
[0109] 心磷脂再成铟
[0110] 心磷脂为内部线粒体膜的一种重要组分，其中其构成约20%的总脂质组合物。在 哺乳动物细胞中，心磷脂几乎排外地在内部线粒体膜中见到，其中其对于在线粒体新陈代 谢中包括的最佳功能是必不可少的。
[0111] 心磷脂包含与甘油主链连接的两个磷脂酰甘油以形成二聚结构的二磷脂酰甘油 脂质的物质。其具有4个烷基且潜在地携带两个负电荷。因为在心磷脂中存在4个不同的 烷基链，所以所述分子具有极大复杂性的潜能。然而，在大多数动物组织中，心磷脂含有在 其各自上具有两个不饱和键的18-碳脂肪烷基链（18:2)。已经建议18:2构造对于心磷脂 对在哺乳动物线粒体中的内膜蛋白的高亲和性是一项重要的结构要求。然而，用分离的酶 制剂的研究指示其重要性可能根据所检验的蛋白质而变化。
[0112] 在心磷脂中的两个磷酸酯各自可捕集一个质子。尽管其具有对称结构，但是，与 两个磷酸酯离子化相比，一个磷酸酯的离子化在不同的酸性水平下发生，其中PK1 = 3且 pK2>7. 5。因此，在正常生理条件（pH约7.0)下，所述分子可仅携带一个负电荷。在磷酸酯 上的羟基（-0H和-0-)形成稳定的分子内氢键，形成二环共振结构。该结构截留一个质子， 导致氧化磷酸化。
[0113] 在由复合体IV催化的氧化磷酸化过程期间，大量质子从膜的一侧转移到另一侧， 导致大pH改变。在不希望受理论约束的情况下，已经提议心磷脂充当在线粒体膜内的质子 捕集器，严格地局部化质子池并使在线粒体膜间间隙中的pH最小化。认为该功能归因于心 磷脂的独特结构，如上所述，其可捕集在二环结构内的质子，同时携带负电荷。因此，心磷脂 可充当电子缓冲池以释放或吸收电子，从而维持在线粒体膜附近的pH。
[0114] 另外，已经显示心磷脂在细胞凋亡中起作用。在细胞凋亡级联中的早期事件包括 心磷脂。如下文更详细地论述，心磷脂特异性加氧酶生成心磷脂-氢过氧化物，这促使该脂 质经历构型改变。氧化的心磷脂随后从内部线粒体膜改变位置到外部线粒体膜，其中认为 形成细胞色素c经其释放到胞质液的孔。细胞色素c可结合IP3受体刺激钙释放，其进一 步促进细胞色素c释放。当细胞质钙浓度达成毒性水平时，细胞死亡。另外，线粒体外细胞 色素c与细胞凋亡活化因子相互作用，导致形成凋亡体复合体并活化蛋白水解半胱氨酸天 冬氨酸蛋白酶级联。
[0115] 对于心磷脂建议的其它作用为：1)参与膜的物理性质的稳定化（Schlame等， 2000 ;Koshkin和Greenberg, 2002 ;Ma等，2004)，例如，膜流体性和渗透稳定性；和2)经由 与膜蛋白直接相互作用参与蛋白质功能（Schlame等，2000 ;Palsdottir和Hunte, 2004)。 心磷脂已经在与例如细胞色素be1复合体（复合体III)的内膜蛋白复合体的紧密联系中 见到。并且，其已经局部化到二聚细胞色素c氧化酶的接触部位，且cardiolipin结合部位 还在ADP/ATP载剂中见到（AAC;对于综述，参见Palsdottir和Hunte, 2004)。近来研究还 提出心磷脂在呼吸链超级复合体（呼吸体（respirasome))的形成中的作用。
[0116] 主要的四酰基分子物质在心磷脂分子的4个脂肪酰基位置中的每一个中为 18:2 (称为18:2-18:2-18:2-18:2心磷脂物质）。心磷脂的再成型对于用亚油酸酯获得心磷 脂的该富集是必不可少的，因为心磷脂合酶对于胞啶-5二磷酸酯-1，2-二酰基-sn-甘 油没有分子物质底物特异性。另外，心磷脂前体的物质图案充分相似，暗指心磷脂合成途径 不是分子物质选择性的。心磷脂的分子组成的改变与各种疾病状态相关。
[0117] 心磷脂的再成型经由至少三种酶发生。线粒体心磷脂通过脱酰基-再酰基化循环 再成型，其中新合成的心磷脂快速地脱酰基成为单链心磷脂（MLCL)且随后再酰基化回到 心磷脂。MLCLATI负责脱酰基且ALCAT1负责再酰基化。除了这些线粒体和微粒体的酰基 转移酶活性之外，线粒体心磷脂可通过线粒体心磷脂转酰酶再成型。Tafazzin(TAZl)为用 亚油酸特异性再成型线粒体心磷脂的心磷脂转酰酶。
[0118] 巴斯综合征
[0119] 巴斯综合征为以扩张型心肌病（DCM)、骨骼肌病、中性粒细胞减少、生长延迟和有 机酸尿为特征的磷脂新陈代谢的可遗传病症。巴斯综合征的发病率估计为1/454, 000个 活产婴儿，其中根据地理位置，估计的发病率范围为1/400, 000-1/140, 000。巴斯综合征为 X-连接的病症，且因此不成比例地影响着男性患者。
[0120] 巴斯综合征由在TAZ基因中的突变引起（tafazzin;Xq28)，TAZ基因编码TAZ1， TAZ1为在局部化到内部线粒体膜的磷脂-心磷脂的新陈代谢中包括的酰基转移酶。缺损的 TAZ1功能引起心磷脂的异常再成型且连累到线粒体结构和呼吸链功能。TAZ1在心肌和骨 骼肌中以高水平表达且包括在线粒体的内膜的维持中。TAZ1包括在维持心磷脂的水平中， 这对于在线粒体中的能量产生是必不可少的。
[0121] 巴斯综合征的临床表现是高度变化的。大多数受试者在生命的前十年期间发展 DCM，且通常在生命的第一年期间，可伴随着心内膜弹性纤维组织增生症（EFE)和/或左心 室致密化不全（LVNC)。巴斯综合征的表现可在子宫内开始，导致心脏衰竭、胎儿水肿和流产 或在妊娠的第二/第三个月死胎。特别是在青春期期间的室律不齐可导致心源性猝死。存 在显著的中风危险。骨骼（主要是近端）肌病导致动作发展里程碑迟延、张力减低、严重嗜 睡或运动不耐症。在新生儿期存在低血糖的倾向。90%的患者显示具有败血病、严重细菌 脓毒症、口溃疡和齿龈疼痛的轻微至严重间歇性或持久性中性粒细胞减少。可发生乳酸性 酸中毒和轻微贫血。受影响的男孩通常显示青春期迟延和生长迟延，这在实质生长突增常 发生时的接近二十岁或二十多岁才观察到。患者亦可呈现足够食物摄入方面的严重困难。 阶段性腹泻是常见的。许多患者具有圆脸、眼睛深陷和耳朵凸出的类似脸部外观。
[0122] 在一些实施方案中，用例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NHj^芳族阳离子肽或例如 乙酸盐或三氟乙酸盐的其药学上可接受的盐治疗增加TAZ1在遭受巴斯综合征或处于遭受 巴斯综合征的危险之中的哺乳动物受试者中的组织或器官中的表达。例如，但并非限制地， 在一些实施方案中，TAZ1表达水平在有此需要的受试者的心肌中增加。
[0123] 在一些实施方案中，增加TAZ1表达水平度量为在受试者中在TAZ1表达减小的程 度方面的缩减或降低。在一些实施方案中，TAZ1降低减小约0.25倍-约0.5倍、约0.5 倍-约0. 75倍、约0. 75倍-约1. 0倍或约1. 0倍-约1. 5倍。
[0124] 治疗方法
[0125] 以下论述仅通过举例提供，而并非想要加以限制。
[0126] 应当理解增加在有此需要的受试者中的TAZ1的表达水平（例如，RNA和/或蛋白 质水平）将降低任何数量的消极物理效应的危险、严重性、外观/发作。本发明技术的一个 方面包括治疗在诊断为具有降低的TAZ1表达水平或疑似具有降低的TAZ1表达水平或处于 具有降低的TAZ1表达水平的危险之中的受试者中的降低的TAZ1表达的方法。本发明技术 的一个方面包括治疗在诊断为具有巴斯综合征或疑似具有巴斯综合征或处于具有巴斯综 合征的危险之中的受试者中的巴斯综合征的方法。在治疗应用中，将组合物或药物以足以 治愈或至少部分地中止例如减小的TAZ1表达水平或巴斯综合征的疾病的症状的量施用到 疑似遭受或已经遭受所述疾病的受试者，所述症状包括其并发症和在疾病发展中的中间病 理表型。
[0127] 遭受减少的TAZ1表达水平或巴斯综合征的受试者可通过在本领域中已知的诊断 或预后测定中的任一种或组合鉴别。例如，巴斯综合征的典型症状包括例如心肌病、骨骼肌 异常、中性粒细胞减少、发育迟缓、弱肌张力、在尿和/或血液中有机酸的水平增加和/或例 如肺炎的频繁细菌感染的症状。在一些实施方案中，所述受试者可表现出与正常受试者相 比降低的TAZ1表达水平，其可使用在本领域中已知的技术测量。在一些实施方案中，所述 受试者可在TAZ基因中表现出与巴斯综合征相关的一种或多种突变，其可使用在本领域中 已知的技术检测。
[0128] 预防方法
[0129] -方面，本发明技术提供一种预防或延迟在处于具有与正常受试者相比降低的 TAZ1表达水平的危险之中的受试者中巴斯综合征或巴斯综合征的症状的发作的方法。在一 些实施方案中，所述受试者可在TAZ基因中表现出与巴斯综合征相关的一种或多种突变， 其可使用