在本领域中已知的技术检测。处于具有降低的TAZ1表达水平或巴斯综合征的危 险之中的受试者可通过例如在本领域中已知的诊断或预后测定中的任一种或组合来鉴别。 在预防性应用中，将例如D-Arg-2' 6' -Dmt-LyS-Phe-NH2的芳族阳离子肽或例如乙酸盐或三 氟乙酸盐的其药学上可接受的盐的医药组合物或药物以足以消除或降低例如巴斯综合征 的疾病或病状的危险、减轻所述疾病的严重性或延迟所述疾病的开始的量施用到对所述疾 病或病状敏感或另外处于所述疾病或病状的危险之中的受试者，所述疾病包括所述疾病的 生物化学、组织和/或行为症状、其并发症和在疾病发展期间呈现的中间病理表型。预防性 芳族阳离子的施用可在表征所述疾病或病症的症状的表现之前发生，使得所述疾病或病症 的症状在其发展中得到预防或供选地延迟。
[0130] 处于降低的TAZ1表达水平或巴斯综合征的危险之中的受试者可表现出以下非限 制性危险因子中的一种或多种：心肌病、骨骼肌异常、中性粒细胞减少、发育迟缓、弱肌张 力、在尿和血液中有机酸的水平增加和/或例如肺炎的频繁细菌感染。
[0131] 基于芳族阳离子肽的治疗的牛物学作用的确宙
[0132] 在各种实施方案中，进行合适的体外或体内测定以确定基于芳族阳离子肽的具体 治疗剂的作用且指出其施用是否适用于治疗。在各种实施方案中，体外测定可用代表性动 物模型进行，以确定给定的基于芳族阳离子肽的治疗剂是否发挥增加TAZ1表达和预防或 治疗巴斯综合征的所要作用。在人类受试者中试验之前，可在合适的动物模型系统中试验 用于疗法中的化合物，所述动物模型系统包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、奶牛、猴、兔等。类似 地，对于体内试验，可在施用到人类受试者之前使用本领域已知的任何动物模型系统。在一 些实施方案中，体外或体内试验涉及D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH；^^生物功能或例如乙酸 盐或三氟乙酸盐的其药学上可接受的盐。
[0133] 心脏衰竭已经在具有体积过载、压力过载、快速节奏、心肌缺血、心脏中毒药物或 遗传修饰的模型的不同物种中诱发。高血压与发展心脏衰竭的增加的危险相关。在一个小 鼠模型中，血管紧张素II(AngII)增加血压并诱发心肌细胞肥大、增加的心脏纤维变性和 受损的心肌细胞松弛。通过微型渗透栗向小鼠输注血管紧缩素增加收缩压和舒张压，增加 心脏重量和左心室厚度（LVMI)和受损的心肌性能指数（MPI)。TAZ1表达水平在心脏衰竭 诱发之前、期间或之后的各种时间点监测。
[0134] 在第二说明性小鼠模型中，持续高水平的Gaq表达可导致标志的肌细胞细胞凋 亡，到16周龄引起心脏肥大和心脏衰竭（D'Angelo等，1998)。β-肾上腺素能受体（PAR) 主要与异三聚体G蛋白耦联以刺激腺苷酰环化酶活性。该相关性产生细胞内cAMP和蛋白 激酶A活化，其调节心肌收缩力和心率。Gaq的过度表达导致对β-肾上腺素激动剂的反 应减小并引起心脏衰竭。ΤΑΖ1表达水平在心脏衰竭诱发之前、期间或之后的各种时间点监 测。
[0135] 主动脉通过手术绑扎的实验性收缩也广泛用作心脏衰竭的模型。经主动脉的收缩 (TAC)引起压力过载诱发的心脏衰竭，其中左心室（LV)质量增加。TAC如由Tamavski0等 (2004)所述通过7-0双结丝缝合进行以收缩升主动脉。在TAC之后，小鼠在4周的时间内 发展心脏衰竭。TAZ1表达水平在心脏衰竭诱发之前、期间或之后的各种时间点监测。
[0136] 施用模式和有效剂量
[0137] 可采用使细胞、器官或组织与例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NHj^本发明技术的 芳族阳离子肽或例如乙酸盐或三氟乙酸盐的其药学上可接受的盐接触的在本领域中的技 术人员已知的任何方法。合适的方法包括体外、离体或体内方法。体内方法通常包括施用 芳族阳离子肽如上文描述的那些到哺乳动物，合适地为人类。当用于体内疗法时，向受试者 以有效量（即，具有所要治疗作用的量）施用例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-My^芳族阳 离子肽或例如乙酸盐或三氟乙酸盐的其药学上可接受的盐。
[0138] 剂量和剂量方案应取决于在所述受试者中感染的程度、所用的特定芳族阳离子肽 的特征（例如，其治疗指数）、受试者和受试者的病史。
[0139] 有效量可在前临床试验和临床试验期间通过医师和临床医生熟悉的方法确定。可 通过用于施用医药化合物的众多熟知方法的任一种将有效量的可用于所述方法的肽施用 到有此需要的哺乳动物。所述肽可全身地或局部地施用。
[0140] 所述肽可配制为药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"意指由可接受施 用到例如哺乳动物的患者的碱或酸制备的盐（例如，对于给定剂量方案，具有可接受的哺 乳动物安全性的盐）。然而，应理解不要求如下盐为药学上可接受的盐，例如没有设计成施 用到患者的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱和 药学上可接受的无机或有机酸。另外，当肽含有例如胺、吡啶或咪唑的碱性部分和例如羧 酸或四唑的酸性部分两者时，可形成两性离子且其包括在本文使用的术语"盐"内。衍生自 药学上可接受的无机碱的盐包括铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐等。衍生 自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括被取代的胺、环胺、天然存 在的胺等，例如精胺酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、Ν，Ν' -二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基 乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基吗啉、Ν-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组 氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可 可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。衍生自药学上可接受的无机酸的盐包括硼 酸、碳酸、氢卤酸（氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸）、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。衍 生自药学上可接受的有机酸的盐包括以下酸的盐：脂族羟酸（例如，柠檬酸、葡糖酸、乙二 醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸）、脂族单羧酸（例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙 酸）、氨基酸（例如，天冬氨酸和谷氨酸）、芳族羧酸（例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙 酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸）、芳族羟酸（例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基 萘-2-羧酸和3-羟基萘-2-羧酸）、抗坏血酸、二羧酸（例如，富马酸、马来酸、草酸和丁二 酸）、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘液酸、烟碱酸、乳清酸、帕莫酸、泛酸、磺酸（例如，苯磺酸樟脑 磺酸、edisylic、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2, 6-二磺酸和 对甲苯磺酸）、1-羟基-2-萘甲酸（xinafoicacid)等。在一些实施方案中，所述盐为乙酸 盐或三氟乙酸盐。
[0141] 可将例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe_NH2的本文所述的芳族阳离子肽或例如乙酸 盐或三氟乙酸盐的其药学上可接受的盐掺合到医药组合物中以便单独或组合地施用到受 试者，从而治疗与预防本文所述的病症。这类组合物通常包含活性剂和药学上可接受的载 剂。本文使用的术语"药学上可接受的载剂"包括与医药施用相容的盐水、溶剂、分散介质、 涂料、抗菌和防真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。补充活性化合物也可掺合到所述组合物中。
[0142] 医药组合物通常配制成与其预定施用路径相容。施用路径的实例包括肠胃外施用 (例如，静脉内、皮内、腹膜内或皮下）、口服、吸入、透皮（局部）、眼内、离子电渗和经粘膜施 用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射 用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对 羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓 冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。pH 可用例如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节。肠胃外制剂可装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一 次性注射器或多剂量小瓶中。为了患者或治疗医师的方便，剂量制剂可提供在含有对于治 疗进程（例如，7天治疗）所需的所有设备（例如，药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器和针）的 试剂盒中。
[0143] 适合可注射用途的医药组合物可包括无菌水溶液（其中为水溶性的）或分散体以 及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括 生理盐水、抑菌水、CremophorEL?(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水（PBS)。在所 有情况下，用于肠胃外施用的组合物必须为无菌的且应为存在易于注射性的程度的流体。 其在生产和储存条件下应该稳定且必须保持抵抗例如细菌和真菌的微生物的污染作用。
[0144] 芳族阳离子肽组合物可包含可为溶剂或分散介质的载剂，其含有例如水、乙醇、多 元醇（例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等）以及其合适的混合物。恰当的流动性可例 如通过使用例如卵磷脂的涂料、通过在分散体的情况下维持所需粒度或通过使用表面活性 剂来维持。防止微生物作用可通过例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞 (thiomerasol)等的各种抗菌剂和防真菌剂来实现。可包含谷胱甘肽及其它抗氧化剂以防 止氧化。在许多情况下，在所述组合物中将优选包含等渗剂，例如糖；多元醇，例如甘露糖 醇、山梨糖醇；或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含例如单硬脂酸铝 或明胶的延迟吸收的试剂来实现。
[0145] 无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物和所需的上文所列成分中的一种 或其组合一起掺合到适当溶剂中，接着通过过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合 物掺合到含有碱性分散介质和来自上文所列的其它所需成分的无菌赋形剂中来制备。在用 于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法包括真空干燥和冻干，其可产 生活性成分加来自其先前无菌过滤的溶液的任何额外的所要成分的粉末。
[0146] 口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的载剂。为了 口服治疗施用，可将活性 化合物与赋形剂掺合且以片剂、锭剂或胶囊剂如明胶胶囊的形式使用。口服组合物还可使 用流体载剂制备，以作为漱口水使用。药学上相容的粘合剂和/或助剂物质可作为组合物 的一部分而包含。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何下列成分或性质相似的化合物： 粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、 Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes;助流剂，例如胶体二氧化娃；甜 味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
[0147] 对于通过吸入施用，化合物从含有例如气体如二氧化碳的合适推进剂的加压容器 或分配器或者雾化器中以气溶胶喷雾剂的形式递送。这类方法包括在美国专利6, 468, 798 号中描述的那些。
[0148] 如本文所述的治疗化合物的全身性施用也可经粘膜或透皮方法进行。对于经粘膜 或透皮施用，在制剂中使用适合穿透屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域所知，且例如 对于经粘膜施用包括洗涤剂、胆汁盐以及夫西地酸（fusidicacid)衍生物。经粘膜施用可 通过使用鼻腔喷雾实现。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域通常己知的软膏、药 膏、凝胶剂或霜剂。在一个实施方案中，透皮施用可通过离子电渗进行。
[0149] 治疗蛋白或肽可以在载体体系中配制。所述载剂可为胶体体系。所述胶体体系可 为脂质体、磷脂双层赋形剂。在一个实施方案中，所述治疗肽封装在脂质体中，同时维持肽 完整性。如本领域的技术人员应当了解，存在许多制备脂质体的方法。（参见Lichtenberg 等，MethodsBiochem.Anal. ,33:337-462 (1988);Anselem等，LiposomeTechnology,CRC Press(1993))。脂质体制剂可延迟清除并增加细胞吸收（参见Reddy,Ann.Pharmacoth er.，34(7-8) :915-923(2000))。活性剂也可装载到由包括但不限于可溶性、不溶性、可渗透 性、不可渗透性、生物可降解性或胃内滞留聚合物或脂质体的药学上可接受的成分制备的 粒子中。这类粒子包括但不限于纳米粒子、生物可降解的纳米粒子、微粒、生物可降解的微 粒、纳米球、生物可降解的纳米球、微球、生物可降解的微球、胶囊、乳液、脂质体、胶束和病 毒载体体系。
[0150] 所述载剂还可为聚合物，例如生物可降解、生物相容的聚合物基质。在一个实施 方案中，所述治疗肽可包埋在聚合物基质中，同时维持蛋白完整性。所述聚合物可为天然 的，例如多肽、蛋白质或多糖，或者合成的，例如聚-α_羟基酸。实例包括由例如胶原蛋白、 粘连蛋白、弹性蛋白、醋酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶及其组合制成的载剂。 在一个实施方案中，所述聚合物为聚-乳酸（PLA)或共聚乳酸/乙醇酸（PGLA)。聚合物 基质可以包括微球或纳米球的多种形式和尺寸制备并分离。聚合物制剂可导致治疗作用 的延长持续。（参见Reddy,Ann.Pharmacother.，34 (7-8) : 915-923 (2000))。用于人类生 长激素（hGH)的聚合物制剂已经用于临床试验中。（参见Kozarich