表面修饰的制作方法
【专利说明】表面修饰
[0001] 本公开内容设及用于修饰（modify)例如医疗装置（例如导管、支架、套管 (cannula)或其他窄管）的表面W防止细菌感染和结垢（encrustation)的新的组合物；包 含所述表面的医疗装置；用于修饰所述表面的方法W及使用所述经修饰医疗装置的治疗方 法。
【背景技术】
[0002] 医疗装置被植入到患者中W治疗多种疾病和病症。医疗装置包括导管、支架（输 尿管支架或前列腺支架）、套管、假体和植入物。医疗装置的植入必然需要患者经受植入装 置的免疫排斥W及由微生物病原体引起的病原感染（adventitiousinfection)的概率增 加二者。此外，医疗装置周围和医疗装置中碎片的积累可将患者的健康置于另外风险 的程度阻碍装置的功能。装置表面与周围环境之间的界面对于提供持续运行的装置W及 使患者不暴露于由微生物病原体引起的不必要的感染风险是至关重要的。特别地，抗生素 抗性细菌病原体例如金黄色葡萄球菌（Staphylococ州Saureus)、艰难梭菌（Clostridium difficile)、铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa,P.aeruginosa)和大肠杆菌 巧scherichiacoli，E.coli)的增加在医院感染越来越普遍的医院中引发了危机。因此， 持续期望提供减少由微生物病原体（特别是已变成抗生素抗性的微生物病原体）引起的机 会性感染的医疗植入物。
[0003] 对于患者而言，医疗装置在体内停留的时间越长，感染的风险越高。几乎所有 经历长期导管插入的患者将发生菌尿1，且导管相关的尿路感染（catheter-associated urinarytractinfection,CAUTI)是最常见的护理相关感染。类似地，发现输尿管支架仅 在2周后就被细菌定殖（colonize)且速率随着支架植入的时间变长而提高2。大肠杆菌和 铜绿假单胞菌是在导管和输尿管支架两者相关的尿路感染中发现的两种最常见的病原体3' 4 〇
[0004] 结垢是与导尿管和输尿管支架相关的另一种并发症，并且是CAUTI中死亡率和发 病率的主要原因。如果导管中没有阻塞，则CAUTI-般无症状。然而，如果发生阻塞，则上 行性感染（即，肾孟肾炎或肾感染）、血流感染甚至死亡的风险将提高 5。病原体如奇异变 形菌（Proteusmir油ilis，P.mir油ilis)产生脈酶，其将尿素水解成氨，导致尿的抑值提 高。在碱性条件下，形成憐酸巧和憐酸儀晶体并沉积在装置表面上6。因此，导管或支架腔 将被结垢阻塞，运导致装置发生故障。 阳0化]为了防止细菌感染和结垢，已经使用具有可扩散性抗微生物剂之导管的抗菌表面 涂层（coating)。抗微生物剂（例如巧喃西林7和Ξ氯生S'9)已用于制造抗菌导尿管和输 尿管支架，但有限数量的研究和呈现的短期结果并不能表明长期功效7 9,此外，当使用抗生 素涂布的导管时，缺乏精确的剂量管理可促进细菌抗性。银已经广泛用于抗菌装置涂层1°， 然而，市售的银涂布的导尿管在抑制细菌生物膜形成7和结垢11 "方面功效有限。它们失败 的一个可能的原因是，银从涂层的释放有限12,运是由于低的固有银释放能力12或在导管表 面上形成的条件化（conditioning)膜（含有来自尿的沉淀的盐和/或来自裂解的细菌细 胞的碎片）阻碍了银扩散"。
[0006] 医疗装置的涂布是本领域中已知的并且用于使医疗装置（例如导管）的表面 涂布有抗菌材料和其他生物活性剂。US8308699公开了涂布有一种或更多种包含例如甲 基丙締酸醋衍生物之衬里涂层（undercoat)的基底（substrate)。所述衬里涂层提供非 污（non-fouling)组分和绑定组分W使其固定在基底上并附着一个或更多个面涂层（top coat)。包含两性离子材料（例如甘氨酸甜菜碱或Ξ甲胺氧化物）的面涂层可用来改善生 物相容性和减少由蛋白质或细菌引起的污染。生物活性剂（例如巧光标签或比色标签、抗 血栓形成标签或抗微生物肤）也可附着至衬里涂层或面涂层。US20110305898公开了用于 包含非污聚合物材料和银颗粒之医疗装置基底的生物相容性涂层。
[0007] 已发现包含儿茶酪值0PA)和胺（赖氨酸）基团的多己胺（一种小分子化合物） 具有优异的粘附性能并一直用于许多生物医学应用。儿茶酪及其衍生的化合物可在多种无 机材料和有机材料（包括贵金属、金属氧化物、云母、娃石、陶瓷W及甚至聚合物）上进行自 组装。
[0008] 本公开内容设及在基底（例如娃酬）上的双层或多层中用于抗微生物剂持续释放 的聚合物（下文中称为持续释放聚合物，例如聚多己胺（PDA))与作为离子或纳米颗粒的抗 微生物金属（例如银、金或铜）的组合，所述组合是用于有效地防止医疗装置（例如导管） 的表面上之细菌生长的有效手段。独特的经多层经修饰表面提供了有效抗菌量的银的持续 释放，当其与防污层（anti-foulinglayer)结合时，有效地阻碍了在经修饰医疗装置中或 其上的细菌粘附、生物膜形成和结垢。
【发明内容】
[0009] 根据本发明的一个方面，提供了包含具有经修饰表面之支持基底的医疗装置，所 述表面包含覆盖所述装置表面的全部或一部分的一层或更多层，所述层包括与一种或更多 种抗微生物金属离子或纳米颗粒相关的持续释放聚合物和包含防污聚合物的生物相容性 最上层，其中，当使用时，经修饰表面抑制医疗装置的细菌粘附和/或生物膜形成W及结 垢。
[0010] 在本发明的一个优选实施方案中，所述装置表面包括包含所述持续释放聚合物和 抗微生物金属离子或纳米颗粒的第一层W及与所述第一层接触且包含持续释放聚合物的 第二层，其中所述第二层设置有包含防污聚合物的生物相容性最上层W提供经修饰医疗装 置表面。
[0011] 在本发明的一个优选实施方案中，所述装置表面包含多个第一层和第二层W提供 多层的装置表面。
[0012] 在本发明的一个优选实施方案中，所述经修饰表面的厚度为2μπι至20μπι。优选 地，所述经修饰表面的厚度为10μm+/-10 %。
[0013] 在本发明的一个优选实施方案中，第一层和第二层包含相同的持续释放聚合物。
[0014] 在本发明的一个替代优选实施方案中，第一层和第二层包含不同的持续释放聚合 物。
[0015] 在本发明的一个优选实施方案中，所述持续释放聚合物是聚多己胺或其功能等同 衍生物。
[0016] 在本发明的一个优选实施方案中，所述离子或纳米颗粒包括选自银、金或铜的抗 微生物金属。
[0017] 在本发明的一个优选实施方案中，所述离子或纳米颗粒包含抗微生物金属银。
[0018] 在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物金属包含至少12μg金属离子/ cm2。
[0019] 在本发明的另一个实施方案中，所述抗微生物金属包含12μg至25μg金属离子 /cnf^
[0020] 在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物金属的浓度为4μg至40μg/cm2 经修饰表面。
[0021] 在本发明的一个优选实施方案中，所述生物相容性层包含选自W下的聚合物：聚 (横基甜菜碱甲基丙締酸醋-共-丙締酷胺）[聚（SBMA-共-AAm)]、其他两性离子聚合物 及衍生物、聚乙二醇、聚丙締酸、聚（甲基丙締酸2-径乙醋）、琼脂糖和藻酸盐及其衍生物。
[0022] 在本发明的一个优选实施方案中，所述生物相容性层包含聚（SBMA-共-AAm)。
[0023] 在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含选自W下的生物相容性聚合 物：娃酬、尼龙、儀铁诺（nitinol)、聚氨醋（polyurethane,PU)、热塑性聚合物、胶乳和聚乙 締。
[0024] 在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含娃酬。
[00巧]在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含金属。
[00%] 在本发明的一个优选实施方案中，所述支持基底包含选自W下的金属：不诱钢、 钻-铭（Co-化）、铁及其合金。
[0027] 在本发明的另一个优选实施方案中，所述经修饰表面包含至少一种抗微生物剂， 其中所述抗微生物剂不是抗微生物金属。
[0028] 在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物剂是抗生素。
[0029] 有效控制细菌病原体的抗生素类的实例包括（仅举例）：青霉素类、头抱菌素类、 利福霉素类、横胺类（sul地onomides)、大环内醋类和四环素类。
[0030] 在本发明的一个替代优选实施方案中，所述抗微生物剂是抗微生物肤。
[0031] 优选地，所述抗微生物肤是皮西下蛋白（dermicidin)、杀菌肤或防卫素。
[0032] 在本发明的一个优选实施方案中，所述医疗装置是导管。
[0033] 在本发明的一个优选实施方案中，所述医疗装置是支架，例如输尿管支架或前列 腺支架。
[0034] 在本发明的一个优选实施方案中，所述医疗装置是套管。
[0035] 根据本发明的另一个方面，提供了用于制造装置之基底表面的方法，所述方法包 括W下步骤：
[0036] i)使所述基底的全部或一部分表面与包含至少一种持续释放聚合物的流体接触 W使所述基底涂布有第一聚合物层；
[0037]ii)使所述第一聚合物层与包含至少一种抗微生物金属的流体接触W使所述第一 聚合物层涂布有所述抗微生物金属；任选地
[0038] iii)重复步骤i)和ii) 一次或更多次；
[0039] iv)使经双层或多层涂布的基底与包含至少一种持续释放聚合物的流体接触W控 制所述抗微生物金属释放并错定随后的防污层；w及
[0040] V)使经涂布的基底与包含至少一种防污聚合物的流体接触。
[0041] 在本发明的一种优选方法中，将所述基底浸入包含所述持续释放聚合物的液体 中，随后将其浸入包含所述抗微生物金属的液体中。
[0042] 在本发明的一种替代方法中，使所述基底与包含所述持续释放聚合物的液体喷雾 接触，随后将其与包含所述抗微生物金属的雾化流体接触。
[0043] 在本发明的一种优选方法中，所述持续释放聚合物是聚多己胺。
[0044] 在本发明的一个优选实施方案中，所述抗微生物金属是银。
[0045] 根据本发明的另一个方面，提供了包含根据本发明方法获得或可获得之基底的装 置。
[0046] 根据本发明的另一个方面，提供了根据本发明的经修饰基底，其用于制造医疗装 置。
[0047] 在本发明的一个优选实施方案中，所述装置选自：导管、支架、输尿管支架或前列 腺支架、套管或者假体。
[0048] 根据本发明的另一个方面，提供了治疗需要导管插入之对象的手术方法，所述方 法包括向所述对象中植入根据本发明的医疗装置。
[0049] 在本发明的一种优选方法中，将所述医疗装置植入到所述对象的尿道中。
[0050] 在本发明的一种替代优选方法中，将所述医疗装置植入到所述对象的前列腺。
[0051] 在本发明的一种替代优选方法中，将所述医疗装置植入到所述对象的输尿管中。
[0052] 根据本发明的另一个方面，提供了药盒，其包含：
[0053]i)包含基底的装置；
[0054] ii)包含持续释放聚合物的第一溶液； 阳化日]iii)包含抗微生物金属的第二溶液；和
[0056]iv)包含防污聚合物的第Ξ溶液。
[0057] 在本申请的整个说明书和权利要求书中，词语"包括"和"包含及运些词的变 形，例如"含有"和"具有"，意指"包括但不限于"，且并非意在（并且不）排除其他部分、添 加物、组分、整数或步骤。"基本上由......组成"意指具有基本的整数，但包括实质上并不 影响基本整数的功能的整数。
[0058] 在本申请的整个本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数涵盖 复数。特别地，当使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本申请应理解为考虑了复数 W及单数。
[0059] 除非互相矛盾，否则结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整 数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或 实施例。
[0060] 丰附图
[OOW] 图1.说明了（A)聚（SBMA-共-AAm)的合成，做用于修饰娃酬导管表面的步骤 和（C)P3涂布之导管的结构层的示意图；
[0062]图2.原始的（pristine)娃酬表面和PDA-、PDA-银纳米颗粒（AgNP)-、P1、P2和P3涂布的娃酬表面的X射线光电子能谱法狂-rayphotoelectronspectroscopy,XP巧宽 扫描谱。插图示出了各个表面的NIs忍能级