阿莫西林钠克拉维酸钾特种超细粉体制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体是设及一种阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体 制剂及制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿莫西林又名安莫西林或安默西林，化学名称为（25,53,61〇-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-?基苯基）乙酷氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烧- 2-甲酸S水合物，分子式为Cl抽19化化S，是一种最常用的青霉素类广谱0-内酷胺类抗生素， 为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90。阿莫西林 杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶 囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。临床上用于治疗扁桃体炎、喉炎、肺炎、慢性支气管炎、泌尿 系统感染、皮肤软组织感染、化脈性胸膜炎、肝胆系统感染、败血症、伤寒、频疾等。该品为抗 菌谱药物，其作用及应用均与氯节青霉素相似，优点为血清蛋白结合率低，且血浓度比氨节 青霉素高两倍W上。
[000引 阿莫西林钢(AmoxiIinna)英文名:AmoxiCi 11 in Sodium，本品为（2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-【（R)-(-)-2-氨基-2-(4-?基苯基）乙酸氨基】-7-氧代-4-硫杂-I-氮杂双环 【3.2.0】庚烧-2-甲酸钢。按无水物计算，含阿莫西林(Cl出19化化S)不得少于85.0%。分子式： 。巧isNsNaOsS，CAS编号：34642-77-8，为白色或类白色粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦。有 引湿性。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙酸中不溶。比旋度测定方法为，取本品，精密 称定，加水溶解制成每1ml中含2.5mg的溶液，依法测定(附录VIE)，比旋度为+240°至+290°。 [0004] 克拉维酸钟化学名称为(Z)-(2S，5R)-3-(2-^亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双 环-3.2.0-庚烧-2-簇酸钟，化学式:C祖sKNOs。克拉维酸钟仅有微弱的抗菌活性，但可与多数 的e-内酷胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制e-内酷胺酶的作 用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有 效的e-内酷胺酶抑制药。
[000引阿莫西林克拉维酸钟是由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发的，于1984年获 得FDA批准上市，原研商品名：安美汀，商标权属归艾文斯赫司特医药有限公司（4￥6^15-册ECHST Medical Company Limited)。自20世纪80年代起许多国家在口诊和住院患者中， 常将阿莫西林克拉维酸钟联合使用用于治疗多种感染性疾病，即可用于治疗呼吸系统、皮 肤和软组织、泌尿生殖系统感染和骨髓炎、败血症、腹膜炎、术后感染，又可用于外科手术患 者预防化脈性并发症，还可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆 菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的e-内酷胺酶 对阿莫西林的破坏，另外对不产e-内献胺酶的肺炎链球菌、化脈性链球菌、绿色链球菌、梭 状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用，并取得了良好的疗效，且副作用较小， 无论成人还是儿童的不良反应如恶屯、、腹泻、腹痛等发生率均不超过2%~3%，是一种良好 的高效低毒抗感染药物。
[0006]中国专利申请号为:201210446806.4的专利申请公开了一种注射用阿莫西林钢克 拉维酸钟，其中所述阿莫西林与克拉维酸钟的重量比为16~5:1;优选的，所述阿莫西林与 克拉维酸钟的的重量比选自：16:1、14:1、8:1、7:1和5:1。其中，述注射用阿莫西林克拉维酸 钟中各个成分的粒径在25-100WI1之间。制备方法为，包括W下步骤：
[0007] (1)在洁净度级别至少百级的区域中，采用=维运动混合机将阿莫西林、克拉维酸 钟和pH值调节试剂W相应的重量比例混合，混合时间为至少60min，混合时环境溫度控制在 20°C~22°C，相对湿度控制在70% W下，得到混合中间体；
[0008] (2)对西林瓶、下基胶塞和侣塑盖进行清洗和灭菌，然后进行干燥；
[0009] (3)将所述中间体在洁净度至少百级的区域中分装到上述无菌西林瓶中，装量误 差控制在±3%之内，环境溫度控制在20-22%，相对湿度控制在45-60%，使用社盖机社上 无菌侣塑盖。
[0010] 上述方法采用简单的混合方法制备得到阿莫西林钢克拉维酸钟的混合物，各个成 分的成分的粒径在25-100WI1之间，并不能达到最佳的吸收效果。
[0011] 中国专利申请号为201310090362.X的专利申请公开了一种阿莫西林钢与克拉维 酸钟的药物组合物。其中，所述的阿莫西林钢化合物的制备方法包括如下步骤：
[001引1)将阿莫西林钢粗品加入二甲基甲酯胺和水的混合溶液中，揽拌溶解，得到溶液， 控制溶液的溫度在25~35°C范围内，向溶液中加入活性炭揽拌吸附，过滤，收集滤液；
[0013] 2)在超声波场下向滤液中滴加乙醇，降溫至0~5°C，有晶体析出；
[0014] 3)关闭超声波场，过滤，得到滤饼，用蒸馈水洗涂滤饼，干燥，得到所述的阿莫西林 钢化合物。
[0015] 采用上述方法得到的阿莫西林钢与克拉维酸钟的药物组合物也不能具有很好的 疗效。
[0016] 中国专利申请号为:201310511729.0的专利申请公开了一种阿莫西林钢克拉维酸 钟组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017] (1)、在25-30摄氏度的惰性干燥气氛下将克拉维酸钟溶解在无水甲醇中；
[0018] (2)、在25-30摄氏度的惰性干燥气氛下将阿莫西林钢粉未W重量比1:5混合在无 水乙醇中；
[0019] (3)、将步骤(1)中的溶液缓慢加入步骤(2)的溶解液中，并揽拌60分钟使其混合均 匀；
[0020] (4)、将上述溶液倒入喷雾干燥器中，在惰性干燥气氛下，喷雾干燥，得到白色粉 未；
[0021] (5)、将白色粉未分装至西林瓶，得到阿莫西林钢克拉维酸钟组合物。
[0022] 药物本身的状态和疗效关系重大，它对药品溶解性、生物利用度、相关制剂质量等 方面都有很大的影响。阿莫西林钢克拉维酸钟在存储过程中会出现不稳定的现象，比如说 在当把生理盐水(NS)加到注射用阿莫西林钢克拉维酸钟的西林瓶中溶解时，溶液有一定概 率出现变深黄或者变浅黄的现象，不符合2005年版药典标准对该药品颜色的要求。导致只 能退换货的问题。
[0023] 同一物质的不同姿态在热力学方面的参数是不一样的，对于药物来说，运些差异 进而影响了药物的内在质量和稳定性，而且药物的晶型对制剂也有很大的影响，因此在药 物质量控制中状态是其中的一个重要质控指标。比如晶体状态，不同的制备方法得到的晶 体状态也是不相同的，结晶过程的工艺控制直接影响其晶型，采用不同的结晶工艺，得到的 阿莫西林钢的晶型也不同。
【发明内容】
[0024]本发明的主要目的在于提供一种阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂及制 备方法，所述阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂稳定性好，易于被人体吸收。
[0025 ]本发明通过W下技术方案解决上述技术问题：
[0026] 本发明的目的之一在于，提供一种阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂，由 阿莫西林钢和克拉维酸钟组成，所述阿莫西林钢和克拉维酸钟的重量比为5-20:1，所述阿 莫西林钢和克拉维酸钟的粒径为0 . l-lwn，所述阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂 的松密度为0.40-0.42g/cm3，所述阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂的比表面积为 0.5-0.7m2/g。
[0027] 优选的，所述阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂中，所述阿莫西林钢和克 拉维酸钟的重量比为5:1。
[0028] 优选的，所述阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂中，所述阿莫西林钢和克 拉维酸钟的重量比为8:1。
[0029] 优选的，所述阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂中，所述阿莫西林钢和克 拉维酸钟的重量比为10:1。
[0030] 本发明的目的之二在于，提供一种阿莫西林钢克拉维酸钟特种超细粉体制剂的制 备方法，包括如下步骤：
[0031] 1、在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，使阿莫西林完全溶解，除菌过 滤得阿莫西林溶液;在无水乙醇中加入异辛酸钢，使之完全溶解，除菌过滤得异辛酸钢溶 液；
[0032] 2、将所述阿莫西林溶液和异辛酸钢溶液混合，得阿莫西林异辛酸钢混合液，超声 波处理的同时揽拌，控制溫度为8-13°C，揽拌转速为30-40转/分钟;所述超声波处理的条件 为，同时对上述阿莫西林异辛酸钢混合液进行A超声波和B超声波处理，所述A超声波的初始 频率为20kHz，Wlk化/min的速度变化为40kHz ;所述B超声波的初始频率为40kHz，Wl-2曲z/min的速度变化为20曲Z;
[0033] 3、从上述处理后的溶液中得到结晶，过滤，无水乙醇洗涂，干燥后得到阿莫西林钢 细粉；
[0034] 4、在氮气保护条件下，将克拉维酸叔下胺溶于乙醇溶液中，经活性炭脱色，过滤， 在5-20°C、揽拌条件下，滴加异辛酸钟溶液，得到晶浆；
[003引5、将所述晶浆过滤，丙酬洗涂，然后进行微波干燥处理，微波功率为400-600W，微 波干燥时间为1-化，冻干，待冻干箱溫度降至-20~-60°C后，保持1.5~2.化，得到待干燥 物；
[0036] 6、干燥步骤，将待干燥物持续抽真空3~4h后，第一次干燥升溫至-20°C保持2~ 池;再次升溫至-5°C保持3~化;继续升溫至20°C保持1~化;开始二次干燥，升溫至35°C，保 持4~化，真空度变化不大时，结束干燥步骤，得到干燥物；
[0037] 7、将干燥物在-20~10°C的低溫条件下进行粉碎，过筛，得