0111] SCLC也被称为燕麦细胞肺癌并且是肺癌的一种类型，其中细胞在显微镜下看起来 小且圆。洗LC由于其临床和生物学特征而被认为不同于其他肺癌。小细胞肺癌表现出攻击 行为，且生长迅速、早期扩散至远处部位、对化疗和福射极为敏感，且常与不同的副癌综合 征相关。小细胞癌出现在支气管周围的位置并浸润支气管粘膜下层。广泛的转移发生在疾 病过程的早期，常扩散至纵隔淋己结、肝、骨骼、肾上腺和脑。此外，各种肤激素的产生导致 宽范围的副癌综合征;运些中最常见的是抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)和异位促 肾上腺皮质激素(ACTH)综合征产生。此外，自身免疫现象可导致各种神经综合征，诸如兰伯 特-伊顿(Lamb&rt-Eaton)综合征。S化C占所有病例的20%。类癌瘤
[0112] 类癌瘤是分泌大量激素血清素的肿瘤。类癌瘤也被称为嗜银细胞瘤。该肿瘤通常 出现在胃肠道中，即胃与直肠之间的任何地方(最喜欢的地方在阔尾中）并可从运里转移至 肝。在肝中该肿瘤产生并释放大量的血清素至全身的血流。该结果被称为类癌综合征。它由 血清素直接引起，并包括潮红和脸红、脸(特别是眼睛周围）的肿胀、皮肤上的扁平状血管瘤 (扩张血管的小的聚集）、腹泻、支气管疫李、数脉、低血压W及=尖瓣和肺动脉狭窄（屯、脏的 =尖瓣和肺动脉瓣变窄），常伴随回流。W下四种类型的治疗中的一种或多种用于类癌瘤： 手术(取出癌症）；放疗(使用高剂量X射线杀死癌细胞）；生物治疗(使用身体的自然免疫系 统对抗癌症）；W及化疗(使用药物杀死癌细胞）。由于类癌瘤分泌激素(血清素），因此其被 认为是一种内分泌肿瘤类型。类癌瘤可作为某些遗传病症诸如多发性内分泌瘤(MEN)I型和 神经纤维瘤1型(NF1或冯.雷克林豪森(von Recklin曲ausen)病）的一部分而发生。类癌瘤 占所有病例的1 %。 淋己瘤
[0113] 淋己瘤是设及免疫系统的细胞(被称为淋己细胞)的癌症类型，并主要代表参与身 体的淋己系统的细胞。淋己瘤是B细胞或T细胞或其亚型的恶性转化。淋己瘤归入两种主要 类型中的一种:霍奇金淋己瘤化L，先前被称为霍奇金病）W及所有其他淋己瘤(非霍奇金淋 己瘤或NHL)。运两种类型发生在相同的位置，可能与相同的症状相关，并通常在身体检查时 具有类似的外观。然而，它们通过显微镜检查可容易地区分。霍奇金病由特定的异常B淋己 细胞谱系形成。饥正可源自异常B或T细胞并通过独特的遗传标志物区别。有五种霍奇金病亚 型和约30种非霍奇金淋己瘤亚型。因为有如此多的不同的淋己瘤亚型，因此淋己瘤的分类 是复杂的（其包括显微镜外观W及遗传和分子标志物）。许多饥正亚型看起来相似，但它们在 功能上差异较大并响应于具有不同治愈概率的不同治疗边L亚型在显微镜下是不同的，并 且基于显微镜差异W及疾病的程度进行分类。 EGW抑制剂
[0114] EGFR抑制剂通过祀细胞中的表皮生长因子受体化GFR)来中断信号传导。某些EGFR 抑制剂诸如厄洛替尼已被批准用于治疗转移性NS化C。对于晚期NS化C，EGFR抑制剂诸如吉 非替尼已经被批准。若干更多的EGFR抑制剂在临床试验中进行测试W用于治疗NSCLC和其 他肺癌。
[0115] 如本文所述的巧GFR抑制剂"是抑制EGF受体活性的分子。化合物化GFR的抑制剂） 可由本领域技术人员使用方法例如测量由激酶反应形成的ADP的EGFR激酶测定容易地鉴 定。
[0116] 已对作为肺癌的治疗选择的EGFR的抑制进行了研究，并获得了一些成功。目前的 S种EGFR抑制剂，即厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔单抗，在美国被批准销售W用于治疗肺 癌。
[0117] 厄洛替尼（Tarceva⑩）被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌和不能通过手术移 除或已经转移的膜腺癌。该小分子药物抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。
[011引吉非替尼Oressa?)被批准用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的患者。该小分子药 物被限制在运样的患者中使用，在该患者的治疗医生看来其目前正受益于或先前已受益于 吉非替尼治疗。吉非替尼抑制表皮生长因子受体化GFR)的酪氨酸激酶活性，该表皮生长因 子受体通过许多类型的癌细胞过度产生。
[0119] 西妥昔单抗（E化i化X⑩）是单克隆抗体，其被批准用于治疗患有头颈癌或结直 肠癌的鱗状细胞癌的一些患者。该治疗与EGFR的外部结合，从而防止受体被生长信号活化， 运可抑制信号转导并导致抗增殖效果。
[0120] EGFR抑制剂的其他实例包括但不限于，帕尼单抗、凡德他尼、拉帕替尼、卡奈替尼、 阿法替尼、奈昔木单抗（necitumumab)、尼妥珠单抗、PF299804、R05083945、ABT-806和 AP26113。
[0121] 帕尼单抗（Vect化k⑩）被批准用于治疗患有转移性结肠癌的一些患者。该单克 隆抗体附着于EGFR并阻止其发出生长信号。
[0122] 凡德他尼（Caprelsa?)被批准用于治疗患有转移性甲状腺髓样癌的不适合手术 的患者。该小分子药物结合并阻断若干酪氨酸激酶，包括EGFR、血管内皮生长因子受体 (VEG巧的若干受体和RET的生长促进活性。
[0123] 拉帕替尼（Tykerb⑩）被批准用于治疗某些类型的晚期或转移性乳腺癌。该小 分子药物抑制若干酪氨酸激酶，包括肥R-2的酪氨酸激酶活性。拉帕替尼治疗阻止皿R-2信 号激活细胞生长。
[0124] 卡奈替尼是口服生物可用的不可逆的泛化bB酪氨酸激酶抑制剂，祀向EGFR、皿R- 2、化bB-3和化bB-4。它有效地抑制了食管鱗状细胞癌（其共表达EGFR和皿R2)的生长，并抑 制MAPK和AKT的憐酸化。人类癌细胞系体外研究表明卡奈替尼导致对酪氨酸激酶活性的迅 速强力且持久的抑制。
[0125] 阿法替尼是不可逆的EGFR/肥R2。在无细胞体外激酶测定中，阿法替尼显示了对野 生型和突变型EGFR和皿R2的强力活性，其类似于吉非替尼对L858R EGFR的效能，但针对吉 非替尼抗性L858R-T790M EGFR双突变体比吉非替尼的活性高约100倍。阿法替尼在抑制具 有野生型化1666)或L858R/T790M(NCI-H1975化GFR的肺癌细胞系的存活中是有效的。在表 皮样癌细胞系A431的标准异种移植模型中进行评价。用20mg/kg阿法替尼日常口服治疗25 天导致显著的肿瘤消退，且累计治疗的/对照肿瘤体积比（T/C比）为2%。如同拉帕替尼和来 那替尼，阿法替尼是下一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其不可逆地抑制人类表皮生长因子受 体2化er2)和表皮生长因子受体巧GFR)激酶。阿法替尼不仅对由第一代TKI如厄洛替尼或吉 非替尼祀向的EGFR突变有活性，而且针对那些对运些标准治疗不敏感的突变也有活性。由 于阿法替尼对化r2的附加活性，其被研究用于乳腺癌W及其他EGFR和化r2驱动的癌症。
[0126] 奈昔木单抗是针对具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体化GFR)的完整人类 IgGl单克隆抗体。奈昔木单抗结合并阻断EGFR的配体结合位点，从而阻止受体的活化W及 后续的二聚。运可能导致对依赖EGFR的下游途径的抑制并因此抑制依赖EGFR的肿瘤细胞增 殖和转移。
[0127] 尼妥珠单抗是针对具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体化GFR)的人源化单 克隆抗体。尼妥珠单抗结合并抑制EGFR，从而导致对过度表达EGFR的肿瘤细胞的生长抑制。 该药剂可与放疗协同作用。
[012引PF299804是人类表皮生长因子受体化ER)-l/EGFR、-2和-4酪氨酸激酶(TK)的强力 不可逆抑制剂，它在E敏感和E抗性的临床前模型中是活性的。在I/II期试验中PF299804在 EGFR TK抑制剂(TKI)难治的NS化C中具有临床活性。
[0129] R05083945是对在免疫效应细胞上表达的所有化丫 RIIIa变体表现出增加的结合 亲和力的糖工程化的（glycoengineered)抗EGFR IgGl mAbeR05083945在基于ADCC的测定 中显示了显著改善的细胞杀伤性，并与西妥昔单抗和帕尼单抗相比在体内模型中显示了较 大的活性。因此，R05083945具有在患有实体肿瘤包括KRAS突变型CRC的患者中表现出临床 活性的潜力。
[0130] ABT-806是针对具有抗肿瘤活性的人类表皮生长因子受体化GFR)的人源化单克隆 抗体(MoAb) DMoAb ABT-806祀向EGFR缺失变体、de2-7 EGFRW及在过度表达受体的细胞中 表达的野生型EGFR，从而阻止受体的活化W及后续的二聚；受体活化和二聚的减少导致对 信号转导的抑制和抗增殖效果。该MoAb祀向表达异常EGFR的细胞，从而使得它成为用于生 成放射性同位素或毒素偶合物的理想候选物。
[0131] AP26113是受体酪氨酸激酶间变性淋己瘤激酶(ALK)和具有潜在抗肿瘤活性的表 皮生长因子受体化GFR)的口服可用抑制剂。双ALK/EGFR抑制剂AP26113结合并抑制ALK激酶 和ALK融合蛋白质W及EGFR和突变型。运导致对ALK激酶和EGFR激酶的抑制，破坏它们的信 号传导途径并最终抑制敏感的肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。此外，AP26113似乎克服了基于 突变的抗性。ALK属于膜岛素受体超家族，并在神经系统发育中发挥重要作用;ALK调节异常 和基因重排与一系列的肿瘤相关。EGFR在多种癌细胞类型中过度表达。 其他治疗
[0132] 可有利地与本文公开的治疗联合使用的其他可用的肺癌治疗包括但不限于放疗、 化疗、抗体治疗和酪氨酸激酶抑制剂作为辅助治疗。
[0133] 放疗是一种采用高能X射线或其他类型的福射杀死癌细胞或防止其生长的癌症治 疗。化疗是一种采用药物来通过杀死细胞或通过阻止其分裂而阻止癌细胞生长的癌症治 疗。当化疗被口服或注射到静脉或肌肉中时，药物进入血流并可到达全身的癌细胞(全身化 疗）。当化疗直接置于脊柱、器官或体腔如腹腔中时，药物主要影响那些区域中的癌细胞(区 域化疗）。给予化疗的方式取决于被治疗的癌症的类型和阶段。
[0134] 用于治疗肺癌的不同化疗剂是本领域已知的。用于治疗肺癌的细胞毒性剂包括卡 销(例如，Par邵1如扣?、Parapl如狡）、顺销(例如，Piatino颇、巧地IiokAq愈）、克挫替 尼（例如，Xa化on⑩）、依托泊巧（例如Toposar?、VePesid⑩）、憐酸依托泊巧（例如， Etopop lios? )、盐酸吉西他滨（例如，Gemz姐潛）、吉西他滨-顺销、甲氨蝶岭（例如， Abitrexate?、Folex?、F 0 1 e X 阳總.、Methotrexate Lpl⑩、M啟汹 6?'、 Mexate-Aq?)、紫杉醇（例如Taxol?)、培美曲塞二钢（例如，A1 i mta? ^)和盐酸拓扑 替康(例如Hy camtin⑩.)。
[0135] 单克隆抗体治疗是一种使用在实验室中由单个类型的免疫系统细胞制备的抗体 的癌症治疗。运些抗体可识别癌细胞上的物质或可W帮助癌细胞生长的正常物质。该抗体 附于所述物质并杀死癌细胞，阻断其生长或防止其扩散。单克隆抗体通过输注给予。单克隆 抗体可单独使用或用于将药物、毒素或放射性物质直接携带至癌细胞。单克隆抗体还作为 辅助治疗与化疗联合使用。
[0136] 贝伐珠单抗（Avastin⑥）是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)--种促血管生 成细胞因子的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗与VEGF结合并抑制VEGF受体结合，由此 阻止肿瘤血管的生长和维持。贝伐珠单抗目前用于治疗若干种类型的癌症，包括结直肠癌、 肺癌、乳腺癌和肾癌W及成胶质细胞瘤的某些类型。
[0137] 可有利地与本文所公开的组合物和治疗组合的其他示例性治疗可包括但不限于 施用药剂，该药剂包括但不限于拉帕替尼(单独使用或与卡培他滨组合），多西紫杉醇，表柔 比星，埃博霉素 A、B或D，醋酸戈舍瑞林，紫杉醇，帕米麟酸二钢，贝伐珠单抗或曲妥珠单抗。
[0138] 在一些实施方案中，其他治疗包括化疗，该化疗包括向受试者施用W下的一种或 多种：多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西他 滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇。 用于治疗肺癌的方法
[0139] -个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症的 方法，其中该方法包括：（1)确定患者的E巧粘蛋白表达水平；（2)选择得分为+3的表现出高E 巧粘蛋白表达水平的患者；W及(3)向患者施用包含恩替司他和EGFR抑制剂的组合。在一些 情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0140] 在一些实施方案中，与恩替司他和食物一起施用时的Cmax相比，在无食物的情况 下施用恩替司他时的Cmax较高。在一些实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax 与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在禁食情况 下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约3:1。在一 个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的 Cmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食 情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩 替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约6:1。在一个实施方 案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为 至少约7:1。
[0141] 在一些实施方案中，与恩替司他和食物一起施用时的Tmax相比，在无食物的情况 下施用恩替司他时的Tmax较低。在一些实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食 情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与 在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在进食情况下施 用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在 进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约7:1。在一个实施方 案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约8:1。在一个 实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约9:1。 在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少 约10:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之 比为至少约11:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后 的Tmax之比为至少约12:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况 下施用后的Tmax之比为至少约13:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约14:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约15:1。
[0142] 在一些实施方案中，在与恩替司他施用当日不同的时间施用EGFR抑制剂。在一个 实施方案中，向禁食患者施用EGFR抑制剂。
[0143] 另一个实施方案提供了其中先前的治疗是一种先前的化疗的方法。
[0144] 另一个实施方案提供了其中先前的治疗是两种或更多种先前的化疗的方法。
[0145] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通过化ISA、免疫 组织化学、免疫细胞化学或测定E巧粘蛋白甲基化水平进行测定。另一个实施方案提供了运 样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通过免疫组织化学进行测定。另一个实施方案提供了 运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平得分为+3，如通过免疫组织化学测定的。
[0146] 另一个实施方案提供了其中所述癌症是肺癌的方法。
[0147] 另一个实施方案提供了其中所述肺癌是非小细胞肺癌的方法。
[0148] 另一个实施方案提供了其中与恩替司他联合施用的EGFR抑制剂是厄洛替尼的方 法。
[0149] 另一个实施方案提供了其中W任意顺序连续施用或同时施用恩替司他和EGFR抑 制剂的方法。另一个实施方案提供了其中同时施用恩替司他和EGFR抑制剂的方法。另一个 实施方案提供了其中首先施用EGFR抑制剂的方法。
[0150] 另一个实施方案提供了其中每日施用EGFR抑制剂并且周期性施用恩替司他的方 法。另一个实施方案提供了其中每日施用EGFR抑制剂并且每周施用恩替司他的方法。
[0151] 另一个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症 的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，该方法包括向患者施用包含恩替司他 和EGFR抑制剂的组合。
[0152] 另一个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症 的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，其中该方法还包括除了恩替司他和 EGFR抑制剂的组合之外，还向受试者施用一种或多种其他治疗。另一个实施方案提供了运 样的方法，其中所述一种或多种治疗包括W下的一种或多种:放疗、化疗、高剂量化疗加干 细胞移植W及单克隆抗体治疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中放疗包括内部和/ 或外部放疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中化疗包括向受试者施用W下的一种 或多种：多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西 他滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇。另一个实施方案提供了运样的方法，其中化疗包括 向受试者施用一种或多种IGF-IR抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中IGF-IR 抑制剂是AEW541。
[0153] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，包括口服施 用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。另一个实施方案提供了治疗非小细胞 肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少15化g/mL。另一个实施方 案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少 125ng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩 替司他Cmax为至少lOOng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服 施用恩替司他后恩替司他Cmax为至少80ng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌 的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少50ng/mL。另一个实施方案提供了 治疗非小细胞肺癌的方法，其中施用约IOmg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中每14天施用一次恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌 的方法，其中施用恩替司他一个月。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中 所述患者在施用恩替司他前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的 方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治 疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方 案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中将厄洛替尼每日一次施用于所 述禁食患者。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在施用厄洛 替尼前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在 施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中施 用约150mg的厄洛替尼。 口服制剂
[0154]含有本文所述活性药物成分的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片