rank test)来进行进食与禁食情况之间Tmax的推理比较。
[0189] 蛋白质赖氨酸乙酷化的变化(该研究的主要药效动力学参数)将W与如上文针对 PK分析所述的相同或相似的方式进行分析。也可W进行经由乙酷化的PK联合分析。
[0190] 对所有接受至少一个剂量的恩替司他的患者进行安全性数据分析。分析结果将由 针对临床和实验室参数W及不良事件的数据汇总组成。除非另外说明，将通过初步诊断来 进行安全性分析。将通过与单一研究治疗的关系并通过严重性等级来总结有一个或多个不 良事件的患者的数目和百分比。将采用NCI-CTCAE(4.0版本)来确定严重性等级。将采用医 疗监管活动术语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology， Me加 RA)来编码不良事件。将采用描述性统计通过相对于基线的改变W及临床显著异常的 数据列表来总结实验室参数。将采用描述性统计通过相对于基线值的变化来总结生命体征 和ECG数据。 结果
[0191] 本文中示出了食物效应研究的结果。图1示出了在禁食或进食情况下施用IOmg恩 替司他后的平均浓度时间图。表1中示出了药代动力学参数的总结。
[0192] IOmg恩替司他与食物共施用导致药物吸收的滞后和Tmax的延迟(在禁食情况下中 值tmax = 0.76小时；在进食情况下中值tmax=ll小时）。观察到最大药物浓度的显著降低 (Cmax降低71 % )。当恩替司他与高脂肪膳食一起施用时，通过AUClast和AUCinf估算的总体 暴露减少了约15-17%。恩替司他的平均消除半衰期被估算为在禁食情况下140小时和在进 食情况下178小时。在进食组的半衰期估算中存在高的变异度（％ CV = 70 % )，运可能归因于 小的样本大小。在进食组中少数个体确实具有显著延长的tl/2值。tl/2的中值表明两个组 是相当的。
[0193] 结论：当恩替司他与高脂肪膳食共施用时食物效应对于恩替司他是显而易见的， 导致延迟的tmax W及降低的Cmax和AUC。 实施例2
[0194] 通过施用恩替司他和非酱体芳香酶抑制剂、依西美坦治疗患有局部复发或转移性 雌激素受体阳性乳腺癌的绝经后女性的方法。
[01%]该研究的目的是评估恩替司他与依西美坦组合在治疗晚期乳腺癌中的安全性和 有效性。
[0196] 主要结果测定是比较依西美坦单用和依西美坦加恩替司他的有效性，其通过自随 机化日期测量的无进展生存期(PFS)的持续时间来测定。
[0197] 次要结果测定是比较客观应答率(ORR)和临床受益率(CBR)， 并评估恩替司他和依西美坦组合的安全性和耐受性，其通过不良事件和实验室安全性 参数测量。
[019引研究设计
合格标准： 符合研究的年龄：^ 18岁 符合研究的性别:女性 接受健康志愿者:否 纳入标准： ?绝经后女性患者 ?组织学上或细胞学上确认的ER+乳腺癌 ?之前经AI治疗后复发或进展的 ?转移性疾病必须是可测量的 ?在入选前，在非祀病变处接受姑息放射的患者必须在治疗结束后有两周的清洗期。 ?患者之前可接受一种化疗作为一线疗法的部分，只要其在之前AI治疗开始前接受的 即可。 ? ECOG行为状况:O至1 ?实验室参数:曰)血红蛋白含9.0旨/化;血小板含100.0別0<9〉/1;4肥含1.5义10<9〉/1， 未使用造血生长因子;b)对于该机构，肌酢低于正常值上限的2.5倍;C)对于该机构，AST和 ALT低于正常值上限的2.5倍 ?能够理解并作出书面知情同意书且顺从研究规程 排除标准： ?辅助治疗设置中的患者经非酱体AI治疗后少于12个月复发 ?转移性疾病患者经最近AI治疗少于3个月后疾病进展 ?快速进展，威胁生命的转移 ?任何对可测量病变的姑息性放疗 ?此前经SNDX-275或任何其他皿4巧巧制剂(包括丙戊酸)治疗 ?对苯甲酯胺类或研究药物的非活性组分过敏 ?对依西美坦的任何活性或非活性成分有过敏史 ?任何妨碍足够的研究治疗依从性的并发医疗病症 ?患者目前正入选(或在研究药物给药前30天内结束)另一项试验药物研究 ?患者目前正接受丙戊酸、Zolinza(伏立诺他)或任何其他的皿4巧巧制剂或DNA甲基转 移酶抑制剂或任何全身抗癌治疗(除醋酸亮丙瑞林外)治疗 实施例3
[0199] -种通过施用厄洛替尼和恩替司他的联合治疗患有非小细胞肺癌的患者的方法， 该患者在使用厄洛替尼后进展。
[0200] 主要结果测定： 疾病控制率(完全响应、部分响应或持续至少3个月的稳定疾病）
[0201] 次要结果测定： 在第2个月时的无进展存活率 在第4个月时的无进展存活率
[0202] 研究设计
合格标准 符合研究的年龄:18岁及W上 符合研究的性别:两者 接受健康志愿者:否 入选标准： ?具有细胞学或组织学上确认的inb期(胸腔积液)或IV期NS化C ?基于至少2次扫描(最后一次是在研究登记的4周内并可W充当用于患者筛选入该研 究的基线扫描），疾病对于厄洛替尼治疗是进展的(对治疗没有反应或随后在客观反应后复 发） ?从与大多数最近的癌症治疗相关的任何毒性(不大于CTCAE尺度1级毒性或达到先前 的基线条件)中恢复 ?通过常规CT扫描至少1个可测量的损伤含20mm，或通过螺旋CT扫描至少1个可测量的 损伤> IOmm ?ECOG体能分数为0、1或2,且至少3个月的预期寿命 ?石蜡包埋的肿瘤样本可用于相关研究 ?超过18岁的男性或女性 参血红蛋白>9.0g/dレ血小板パ5xl0VレANC>1.0xl0VL，未使用造血生长因子 ?凝血试验在正常范围内 ?对于该机构，胆红素和肌酢低于正常值上限的2倍 ?对于该机构，AST和ALT低于正常值上限的3倍 ?对于该机构，钟、儀和憐在正常范围内（补充是被允许的） ?在研究期间W及恩替司他最后给药后3个月内愿意采用公认且有效的避孕方法（男 性和女性均适用） ?在任何研究特异性过程(包括特殊的筛选测试)之前，患者或法律上可接受的代表已 同意书面知情同意书 排除标准： ?先前进行干细胞移植 参有症状的CNS累及 ?先前用HDA巧(6制剂治疗 ?并存的抗癌治疗，用于非祀向研究病变的放疗除外 ?目前正服用在违禁药物名单上的药物 ?在登记前28天内全身性化疗或用试验药治疗 ?目前使用丙戊酸 ?未治疗或不稳定的脑转移，或在研究药物施用的4周内针对该状况服用类固醇 ?目前活跃的继发恶性肿瘤，或在过去5年内的任何恶性肿瘤，治愈的基底或鱗状细胞 皮肤癌、宫颈原位癌或浅表性膀脫癌除外 ?无法吞咽口服药物或胃肠吸收不良状况 ?需要IV抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染，已知的HIV感染，或活跃的 乙型肝炎或丙型肝炎感染 ?定义为在ECG上临床显著发现的异常屯、功能（多病灶PVC，与屯、肌梗死或急性缺血一 致的ST-T波变化，QTc大于500毫秒），屯、动过速或在MUGA扫描上左屯、室射血分数低于40% ?在登记的3个月内另一种严重或不受控制的医学状况如高血压、糖尿病或抑制的免 疫系统 ?已知对苯甲酯胺过敏 ?病态肥胖 ?目前怀孕或哺乳的女性 ?目前参与(或在28天内完成)另一个试验药研究的患者 参不能用于研究中（on-study)或随访评价的患者 ?患者具有使患者参与研究时风险增加或损害患者作出书面知情同意书的能力和/或 损害其遵从研究程序及要求的能力的任何种类的医学、精神或行为障碍 表1:在禁食和进食情况下施用IOmg恩替司他后药代动力学参数的总结
Cmax比=进食的Cmax/禁食的Cmax AUClast 比=进食的 AUClast/禁食的 AUClast AUCinf比=进食的AUCinf/禁食的AUCinf
【主权项】
1. 一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施用依西美坦和恩替司 他，其中恩替司他施用于禁食患者。2. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。4. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。5. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 150ng/mL。7. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 125ng/mL。8. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 100ng/mL。9. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 80ng/mL。10. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax 为至少50ng/mL。11. 根据权利要求1-1 〇中任一项所述的方法，其中施用约5mg的恩替司他。12. 根据权利要求1 -10中任一项所述的方法，其中施用约10mg的恩替司他。13. 根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中施用约lmg至约20mg的恩替司他。14. 根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中每周一次施用恩替司他。15. 根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在28-天周期内施用恩替司他。16. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前2小时内 不进食。17. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内 不进食。18. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后2小时内 不进食。19. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟 内不进食。20. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间 施用依西美坦。21. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中餐后施用依西美坦。22. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中随餐施用依西美坦。23. 根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中每日一次施用约25mg的依西美坦。24. -种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，该方法包括口服施用厄洛替尼和 恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。25. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。26. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。27. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。28. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。29. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 150ng/mL。30. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 125ng/mL。31. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 100ng/mL。32. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后恩替司他Cmax 为至少80ng/mL。33. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 50ng/mL。34. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中施用约10mg的恩替司他。35. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中施用约lmg至约20mg的恩替司他。36. 根据权利要求24-35中任一项所述的方法，其中每14天施用一次恩替司他。37. 根据权利要求24-36中任一项所述的方法，其中施用恩替司他一个月。38. 根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前2小时 内不进食。39. 根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时 内不进食。40. 根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后1小时 内不进食。41. 根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟 内不进食。42. 根据权利要求24-41中任一项所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间 施用厄洛替尼。43. 根据权利要求24-42中任一项所述的方法，其中将厄洛替尼每日一次施用于所述禁 食患者。44. 根据权利要求24-43中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时 内不进食。45. 根据权利要求24-44中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。46. 根据权利要求24-45中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。47. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在进 食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax增加，并且其中在禁食 情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2:1。48. 根据权利要求47所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施 用后的Cmax之比为至少约3:1。49. 根据权利要求47或48所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况 下施用后的Cmax之比为至少约4:1。50. 根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约5:1。51. 根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约6:1。52. 根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约7:1。53. 根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。55. 根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。56. 根据权利要求53或54所述的方法，还包括口服施用EGFR抑制剂。57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。58. 根据权利要求57所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。59. 根据权利要求57或58所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进 食。60. 根据权利要求57-59中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。61. 根据权利要求57-60中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。62. 根据权利要求57-61中任一项所述的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。63. 根据权利要求55所述的方法，还包括口服施用芳香酶抑制剂。64. 根据权利要求63所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦。65. 根据权利要求64所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美 坦。66. 根据权利要求64或65所述的方法，其中餐后施用依西美坦。67. 根据权利要求64或65所述的方法，其中随餐施用依西美坦。68. 根据权利要求64-67中任一项所述的方法，其中施用约25mg的依西美坦。69. 根据权利要求64-68中任一项所述的方法，其中每日一次施用依西美坦。70. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约10mg的恩替司他。71. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。72. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约lmg至约20mg的恩 替司他。73. 根据权利要求47-72中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他前2小时内不进食。74. 根据权利要求47-72中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他前1小时内不进食。75. 根据权利要求47-74中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他后2小时内不进食。76. 根据权利要求47-74中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他后30分钟内不进食。77. 根据权利要求47-76中任一项所述的方法，其中所述患者在进食情况下食用高脂肪 膳食。78. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在禁 食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax增加，并且其中在进食 情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。79. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约2:1至约5:1。80. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约5:1至约8:1。81. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约8:1至约12:1。82. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约12:1至约15:1。83. 根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。84. 根据权利要求83所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。85. 根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。86. 根据权利要求83或84所述的方法，还包括口服施用EGFR抑制剂。87. 根据权利要求86所述的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。88. 根据权利要求87所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。89. 根据权利要求87或88所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进 食。90. 根据权利要求87-89中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。91. 根据权利要求87-90中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。92. 根据权利要求87-91中任一项所述的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。93. 根据权利要求85所述的方法，还包括口服施用芳香酶抑制剂。94. 根据权利要求93所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦。95. 根据权利要求94所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美 坦。96. 根据权利要求94或95所述的方法，其中餐后施用依西美坦。97. 根据权利要求94或95所述的方法，其中随餐施用依西美坦。98. 根据权利要求94-97中任一项所述的方法，其中施用约25mg的依西美坦。99. 根据权利要求94-98中任一项所述的方法，其中每日一次施用依西美坦。100. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约10mg的恩替司他。101. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。102. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约lmg至约20mg的恩 替司他。103. 根据权利要求78-102中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他前2小时内不进食。104.根据权利要求78-102中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他前1小时内不进食。105.根据权利要求78-104中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他后2小时内不进食。106.根据权利要求78-104中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他后30分钟内不进食。107.根据权利要求78-106中任一项所述的方法，其中所述患者在进食情况下食用高脂 肪膳食。108. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在 进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他时恩替司他的Cmax增加。109. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在 禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他时恩替司他的Tmax增加。
【专利摘要】本文描述了用于治疗受试者的癌症的方法。具体地，提供了用于使用恩替司他和EGFR抑制剂的组合治疗肺癌，或者使用恩替司他和芳香酶抑制剂的组合治疗乳腺癌的方法。进一步地，食物效应对于口服施用恩替司他是明显的。
【IPC分类】A61K31/4406
【公开号】CN105492007
【申请号】CN201480038420
【发明人】R·古德诺, P·奥登特里科
【申请人】欣达克斯制药公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年5月2日
【公告号】EP2991650A1, WO2014179738A1