一种石斛提取物与铁的复合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种中药材提取物与铁的复合物，具体设及一种石解提取物与铁的复 合物及其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 石解是我国传统的名贵中药材，在《神农本草经》中列为上品，民间有"救命仙草" 之称，《道藏》将石解、雪莲、人参、首乌、巧等、肉巧蓉、灵芝、珍珠、冬虫夏草列为"中华九大 仙草".其中石解位居"中华九大仙草"之首。俗称药黄金，性寒，味甘，淡，微咸，生于石壁上， 茎丛生，由于野生资源日渐枯竭，早在1987年就列为重点保护野生药材物种。具有滋阴清 热、益胃生津、润肺止咳等功效。《本草纲目》评价石解"俗方最W补虚，主治伤中，除搏下气， 补五脏虚劳赢瘦，强阴益精，厚肠胃，补内绝不足，平胃气，长肌肉，益智除惊，轻身延年"。
[0003] 药用石解包括:2005版药典记载，石解项下分为鲜石解、金较石解、铁皮石解、环草 石解、马鞭石解等；2010版药典开始将"铁皮石解"单独列项，为兰科石解属植物铁皮石解 (Den化obium officinale Kimura et Migo)的新鲜或干燥茎。2010版药典开始"石解"项下 分为S种植物金较石解（Dendrobium nobile Lindl.)、鼓植石解（Dendrobium chrysotoxum Lindl.Paxt)、流苏石角斗（Dendrobium fimbriatum Hook.Var oculatum 化ok.)的新鲜或干燥茎。另外常用的药用石解还有霍山石解（Dendrobium huoshanense C-ZJang et S.J.Qieng)，俗称米解；齿瓣石解(Den化obium devonianum 化Xt),又称紫皮 石解、紫皮兰；还有美花石解（Dendrobium Ioddigesii Rolfe.)、束花石解(Denhobium chrysanthum Wall.ex Lindl.)等。
[0004] 现代药理药效研究表明，石解具有极高的药用和保健功能，备受研究学者的青睐 和关注，得到了深入广泛的研究。研究表明其药效成分包括石解多糖、石解蛋白、生物碱、黄 酬类等。其主要药效成分为石解多糖，为活性多糖的一种，石解多糖为分子量分布较广的一 类杂多糖。杂多糖为两种或两种W上不同单糖分子组成的多糖。
[0005] 目前中药多糖与铁进行结合的研究相对数量不是很多，设及的专利更是比较稀 少，目前中药多糖铁已授权的专利只有：（1)《绞股蓝多糖铁复合物的制备方法》授权公告号 为:〔化033307188，授权公告日为：2015.04.08;(2)《含有黄巧多糖铁的猪用注射液及其制 备方法》授权公告号为:〔化021981528，授权公告日2013.02.13;(3)《墨旱莲多糖铁络合物 制备方法及其应用》，授权公告号〔化022680988，授权公告日2012.09.12;(4)《山药多糖-铁 复合物及其制备工艺》授权公告号为:CN100362021C，授权公告日2008. Ol. 16。但是，如前所 述的绞股蓝多糖、黄巧多糖、墨旱莲多糖、山药多糖等与石解多糖有很大的不同，因为多糖 为大分子的聚合物，在一级结构和高级结构方面相互之间区别非常大，因此，它们之间的理 化性质、生物活性和药理药效差别也会很大。因此本领域的普通技术人员不存在将石解多 糖与铁结合的技术启示。
[0006] 目前，作为名贵中药材石解或石解提取物或石解多糖和/或蛋白与铁配伍、制备及 应用未见有任何形式的公开报道，属于技术空白领域。
[0007] 而且，由于中药石解的各种常规提取分离方法，特别是对石解多糖进行精制时，都 要把石解蛋白分离除去，而在分离掉蛋白的同时，肯定会产生多糖及其他药效成分的损失， 不利于药效的发挥和节约成本W保护珍贵的石解野生资源。
[0008] 缺铁性贫血是我国及其它发展中国家所面临的主要公共卫生问题，全世界约有20 亿人患有贫血，占世界总人口的30% W上。我国目前平均有近20%的人群存在铁营养缺乏 或缺铁性贫血的问题，一些贫困地区的育龄妇女和儿童的贫血发生率甚至高达60% W上。 缺铁性贫血的后果是导致人群健康水平低下，特别是严重地影响人群的体能、工作效率和 儿童的体力及智力发育，从而显著降低人群的社会综合竞争能力。缺铁性贫血是我国人群 普遍存在的营养性疾病之一。
[0009] 目前治疗缺铁性贫血的药物主要分为无机铁剂和有机铁剂。无机铁剂主要为硫酸 亚铁，但其常伴有胃肠道刺激和诱味等副作用，且生物利用度低。有机铁是铁与蛋白质及其 衍生物或其他配位体，或合成馨合剂等结合而成。有机铁剂主要有构祿酸铁锭、右旋糖酢 铁、班巧酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、山梨醇铁、富马酸亚铁和多糖铁复合物。其中公认的疗效 好，安全性高的是第S代铁剂即为多糖铁复合物(例如:力董能胶囊）。力董能(Niferex)胶 囊为低分子多糖与铁复合的铁剂，它可有效地治疗缺铁性贫血，安全系数高。但是，其中的 低分子多糖仅作为络合物中的配体，对于缺铁性贫血的治疗并没有协同增效作用。
[0010] 缺铁性贫血(IDA)主要原因是铁缺乏引起的，是各年龄组患病率均高的疾病，它对 人体的智能、体格发育、免疫功能、消化吸收功能、劳动能力等均有较大影响。红细胞内含大 量血红蛋白，血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质，红细胞的机能主要由血 红蛋白完成。血红蛋白分子是由珠蛋白、原化嘟和二价铁离子所组成的结合蛋白质，贫血的 产生与血红蛋白合成受阻有密切关系。缺铁性贫血由于铁的缺乏，原化嘟不能与之结合为 血红蛋白，因此W游离方式积聚在红细胞中，造成FEP含量升高。因此，本发明根据综合指标 (体重）、血红蛋白、血清铁蛋白及红细胞游离原化嘟的量为指标，通过动物实验和临床试验 研究来验证本发明的组合物对于缺铁性贫血疾病的治疗效果。
【发明内容】
[0011] 针对上述情况，本发明的发明目的是提供一种更加高效、安全的预防和治疗缺铁 性贫血的药物及制剂，并首次提出第四代补铁制剂的概念，即药物制剂中的多糖、蛋白等成 分不是像力董能多糖铁中的小分子多糖那样只是充当简单的络合物的配体，而是存在复合 协同增效，从而起到更强的治疗作用。本发明首次将名贵中药材石解的提取物与铁进行组 合，提供了一种石解提取物与铁的复合物及其制备方法和在制备治疗缺铁性贫血疾病药物 和保健品方面的应用。
[0012] 为解决本发明的技术问题，本发明通过如下技术方案实现：
[0013] -种石解提取物与铁的复合物，其特征在于组分中含有石解多糖100份、铁5-50 份。
[0014] 更进一步地，所述的复合物，其特征在于所述组分还可W含有石解蛋白5-20份。
[0015] 所述石解为兰科石解属(Demlrobi皿Sw.)中的可供药用石解。
[0016] 更进一步地，所述石解为铁皮石解(Den化obium officinale Kimura et Migo)、 霍山石解（Den化obium huoshanense C.Z.Tang et S.J.化eng)、齿瓣石解（Den化obium devonianum Paxt)、金较石角斗（Dendrobium nobile Lindl.)、流苏石角斗（Dendrobium fimbriatum Hook, var.oculatum Hook.)、宣支植石角斗（Dendrobium chrysotoxum Lindl.)、 美花石角斗（Dendrobium Ioddigesii Rolfe .)或束花石角斗（Dendrobium chrysanthum Wall. ex Lindl.)等。
[0017] 所述石解提取物的制备过程为:将石解药材粉碎或打浆，石油酸脱色素脱脂，挥干 溶剂，加10-50倍水加热提取0.5-4小时，过滤得滤液或离屯、得离屯、液，再在所得滤液或离屯、 液中加入4倍体积的乙醇，离屯、，所得沉淀加水溶解，再经过Sevage法或=氯乙酸法或盐酸 法分离蛋白处理后，得到所述的石解提取物水溶液。
[0018] 更进一步地，在所述石解提取物水溶液中按照所含多糖质量40-100%的比例加入 巧樣酸钢或碳酸钢作为络合剂，揽拌溶解，加入化0田容液至抑值为7-11，保持在此碱性条件 下，60-80°C下加入FeCl3溶液，与铁进行络合反应，离屯、，离心液透析后浓缩，干燥，即得到 所述复合物。
[0019] 所述石解提取物的制备过程为:将石解药材粉碎，石油酸脱色素脱脂，挥干溶剂， 加 10-50倍水加热提取0.5-4小时，过滤得滤液或离屯、得离屯、液，再在所得滤液或离屯、液中 加入4倍体积的乙醇，离屯、，所得沉淀加水溶解，即得到含有蛋白的所述的石解提取物水溶 液。
[0020] 更进一步地，在所述石解提取物水溶液中按照所含多糖和蛋白总质量40-100%的 比例加入巧樣酸钢或碳酸钢作为络合剂，揽拌溶解，加入化0田容液至抑值为7-11，保持在此 碱性条件下，60-80°C下加入FeCl3溶液，与铁进行络合反应，离屯、，离心液透析后浓缩，干 燥，即得到所述复合物。
[0021] 所述复合物可W制备成口服液、颗粒剂、片剂或胶囊的剂型。
[0022] 所述复合物可制备为预防或治疗缺铁性贫血疾病方面的药物、保健品或食品添加 剂。
[0023] 本发明取得的有益效果：
[0024] 本发明利用名贵中药材石解为原料，首次在各种可供药用的石解(干品或鲜品）的 除去蛋白和不除去蛋白的提取物中加入络合剂，在碱性条件下与氯化铁进行络合反应，得 到石解提取物的铁复合物。再制备成各种剂型，进行缺铁性贫血(IDA)疾病的药理药效实验 与临床比较试验，取得了出乎意料的良好效果。
[0025] 通过对IDA大鼠的药效实验表明，本发明制备的除去了蛋白和未除去蛋白的石解 提取物铁复合物用药后均能显著恢复IDA模型大鼠的体重(BW);提升血红蛋白化b)、降低红 细胞游离原化嘟(FEP);并达到正常水平，与正常组没有显著性差异;其中未分离蛋白的石 解提取物铁复合物治疗作用显著超过阳性对照药一一力董能，且剂量上有优势，相当于力 董能0.8倍的铁剂量就能超过力董能的治疗作用。
[0026] 另外，本发明制备的石解提取物铁复合物中，未除去蛋白的石解提取物铁复合物 在改善IDA模型大鼠的体重(BW)、血红蛋白化b)、红细胞游离原化嘟(FEP)指标方面均显著 地强于已除去蛋白的石解提取物铁复合物，即未除去蛋白的石解提取物铁复合物对缺铁性 贫血的治疗作用显著地强于已除去蛋白的石解提取物铁复合物。同时，我们发现:单纯的同 等剂量的石解蛋白铁复合物的相应药理指标弱于前两者。说明石解多糖、石解蛋白W及所 含的铁元素发生了协同增效作用。
[0027] 临床试验的研究结果进一步表明，已除去蛋白和未除去蛋白的铁皮石解提取物铁 复合物、W及相应的鲜铁皮石解提取物铁复合物均能有效治疗缺铁性贫血，其中未除去蛋 白的铁皮石解提取物铁复合物的治疗作用显著强于阳性对照药力董能，也显著强于已除去 了蛋白的铁皮石解提取物铁复合物。
[0028] 也就是说本发明对比研究发现:未除去蛋白的石解提取物铁复合物比已除去了蛋 白的石解提取物铁复合物更能有效恢复IDA的各项指标，而分离出来的石解蛋白制备的石 解蛋白铁复合物，效果显著低于前两者。也就是说石解提取物中蛋白单独起效果作用非常 有限，但是可W与其他成分协同增效，特别是与提取物中的石解多糖协同增效，起到更强的 治疗缺铁性贫血的治疗作用。
[0029] 本发明发现石