HES，并且多糖或 组合物在手术期内施用。如熟练人士所了解，术语"手术期内施用"涉及在手术干预期间，即 在使切口闭合之前施用。因此，本发明也涉及用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来 预防转移形成和/或复发的一种多糖和一种包含多糖的组合物，其中所述多糖或所述组合 物将在手术期内施用，并且其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES。
[0090] 在另一优选实施方案中，多糖优选是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖 苷或HAS;更优选是HAS，最优选是HES，或本发明的组合物优选包含艾考糊精、右旋糖苷或 HAS，更优选包含右旋糖苷或HAS;更优选包含HAS，最优选包含HES，并且多糖或组合物在手 术前施用。术语"手术前施用"涉及在手术之前四周与手术之前即刻之间的时段内施用。更 优选地，所述术语涉及在手术之前三周与手术之前即刻之间的时段。甚至更优选地，所述术 语涉及在手术之前两周与手术之前即刻之间的时段。最优选地，所述术语涉及在手术之前 一周与手术之前即刻之间的时段。应了解，优选地，向受试者施用多糖将不在已获得所述受 试者受癌症折磨的诊断之前开始。因此，优选地，手术前施用是在癌症诊断与如上文定义的 手术之间的时段期间施用。因此，本发明也涉及用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用 来预防转移形成和/或复发的一种多糖和一种包含多糖的组合物，其中所述多糖或所述组 合物将在手术前施用，并且其中所述多糖是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖苷 或HAS;更优选是HAS，最优选是HES。在这个情况下，本发明的多糖或组合物优选通过注射， 更优选通过腹膜内注射或腹膜内输注来施用。
[0091] 优选地，组合物是药学上可接受的溶液。如本文所用的术语"药学上可接受的溶 液"涉及包含本发明的多糖和一种或多种药学上可接受的液体载体的组合物。
[0092]优选向如上文定义的受试者的体腔中施用本发明的组合物，更优选是药学上可接 受的溶液。更优选地，向腹腔施用药学上可接受的溶液。术语"向体腔施用"为熟练人士所了 解，并且涉及向体腔内的管腔施用。
[0093]液体载体在可与制剂的成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是"可接受 的"。选择液体载体以便不影响多糖的生物活性。因此，液体载体优选是非有害成分于适合 溶剂中的等张或轻微低张或高张溶液。优选地，适合溶剂包括水，更优选包括蒸馏水；因此， 药学上可接受的溶液优选是水溶液。更优选地，液体载体是生理盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水 溶液、心脏停搏溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)或亨克氏溶液(Hank's solution)。 此外，药学上可接受的溶液优选包括其它载体或无毒非治疗性非免疫原性稳定剂等。
[0094]优选地，以溶液的总体积计，多糖在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5 % (w/ v)至25% (w/v)，更优选是2% (w/v)至15% (w/v)，甚至更优选是3% (w/v)至12.5% (w/v)， 并且最优选是4% (w/v)至10 % (w/v)。用于本发明的特定实施方案的优选浓度和浓度范围 是以下:优选地，以溶液的总体积计，HAS (特定来说HES)在药理学上可接受的溶液中的浓度 是0.5% (w/v)至25% (w/v)，更优选是2% (w/v)至15% (w/v)，甚至更优选是3% (w/v)至 12.5% (w/v)，并且最优选是4% (w/v)至10% (w/v)。优选地，以溶液的总体积计，右旋糖苷 在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5% (w/v)至25% (w/v)，更优选是3% (w/v)至20% (￥八），甚至更优选是5%(*八)至15%(￥八），并且最优选是7.5%(￥八)至12.5%(￥八）。优 选地，以溶液的总体积计，艾考糊精在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5% (w/v)至 25% (w/v)，更优选是1% (w/v)至15% (w/v)，甚至更优选是2%(w/v)至12.5% (w/v)，并且 最优选是3% (w/v)至6% (w/v)。
[0095]包含本发明的多糖的优选药学上可接受的溶液例如是：60g/L HES 70/0.5,于生 理盐水(0.9%)中；100g/L HES 130/0.4,于生理盐水(0.9%)中；和60g/L HES 450/0.7,于 心脏停搏灌注溶液（〇.721g/L DL-天冬氨酸氢镁4水合物、I .091g/L盐酸普鲁卡因 (Procaine hydrochloride)、0·074g/L氯化|丐2水合物、1 ·461g/L氯化钠、0·373g/L氯化钾、 1.982g/L葡萄糖单水合物、36.44g/L甘露糖醇）中。所述溶液尤其优选用于手术前、手术期 内和手术后施用。
[0096]包含本发明的多糖的另一优选药学上可接受的溶液是40g/lJt考糊精，于5.4g/L 氯化钠、4.5g/L乳酸钠、257mg/L氯化钙、61mg/L氯化镁的水溶液中，其特别优选用于手术前 施用。
[0097] 有利的是，在构成本发明的基础的研究期间发现本发明的多糖在向哺乳动物的腹 腔施加时会干扰癌细胞在腹腔中筑巢。甚至更惊人地，发现抑制作用也可在不存在例如由 手术创伤在腹部中引起的病变下观察到。这意味着多糖适用于在可通过从原发性肿瘤、转 移肿瘤或复发肿瘤脱离而产生的游离癌细胞在体腔中筑巢的危险存在的任何时间预防转 移和/或复发。
[0098] 以上作出的定义在加以必要的变更下适用于以下。以下进一步作出的其它定义和 解释在加以必要的变更下也适用于本说明书中所述的所有实施方案。
[0099] 本发明也涉及本发明的多糖用于制造用以预防罹患癌症的受试者中的转移形成 的药物制剂(例如药剂)的用途。
[0100] 本发明还涉及用于预防罹患癌症的受试者的体腔中的转移形成的方法，其包括a) 向所述受试者的体腔施用包含多糖的药学上可接受的溶液，以及b)由此预防所述受试者的 体腔中的转移形成。
[0101] 本发明的方法优选是体内方法。此外，除以上明确提及的步骤之外，它也可包括各 种步骤。此外，所述步骤中的一个或多个可通过自动化设备来进行。举例来说，其它治疗步 骤可例如涉及在步骤a)之前将受试者鉴定为受癌症折磨，或在步骤a)之后从所述体腔移除 所述包含多糖的药学上可接受的溶液并联合重复步骤a)，即用所述包含多糖的药学上可接 受的溶液冲洗所述体腔。
[0102] 优选地，在向所述受试者的体腔施用包含多糖的药学上可接受的溶液的步骤之 前、期间或之后进行手术移除癌细胞。更优选地，在其中癌症形成实体肿瘤的情况下，手术 移除癌细胞是在步骤a)中施用所述包含多糖的水溶液之前或之后移除所述癌症的至少一 部分原发性肿瘤。更优选地，在所述情况下，通过手术移除至少原发性肿瘤或其一部分。最 优选地，在所述情况下，完全移除至少原发性肿瘤。
[0103] 优选地，施用的包含多糖的药学上可接受的溶液的量由所述溶液将向其中施用的 体腔的尺寸和/或容量决定。熟练人士应了解在原则上，优选的是施用高体积的包含多糖的 药学上可接受的溶液。然而，也应了解待施用的体积天然地受体腔的容量限制，并且此外， 可通过使用较小体积的包含较高浓度的所述多糖的溶液来施用有效剂量的多糖。
[0104] 本发明的多糖的有效剂量是预防受试者中的转移和/或复发的剂量。化合物的功 效和毒性可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(在群体中的 50 %中具有治疗有效性的剂量)和LD50 (对群体中的50 %具有致死性的剂量）。治疗作用与 毒性作用之间的剂量比率是治疗指数，并且它可表示为比率LD50/ED50。
[0105] 剂量方案将由主治医师和其它临床因素决定，优选根据任一上述方法决定。如医 学领域中所熟知，用于任一患者的剂量取决于许多因素，包括患者的身材、体表面积、年龄、 待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、总体健康状况和同时施用的其它药物。可通 过定期评估来监测功效。典型剂量可例如在每次向腹腔中施用5g至250g多糖的范围内；然 而，低于或高于这个示例性范围的剂量被设想，尤其在考虑以上提及的因素以及考虑例如 心包其它体腔的尺寸较小的情况下。设想的是优选相应地调整剂量。通常，呈定期施用药物 组合物的形式的方案应持续4至7天，在每天5g至250g的范围内。
[0106] 施用包含本文提及的多糖的药学上可接受的溶液至少一次以预防本说明书中叙 述的疾病或病状。然而，可施用所述包含多糖的药学上可接受的溶液超过一次，例如每四至 七天，持续多达数周。
[0107] 应了解本文所述的其它施用模式关于用于预防体腔中的转移形成的方法也适用。
[0108] 此外，本发明涉及一种包括多糖和使其溶解的药理学上可接受的物质的试剂盒。 [0109]如本文所用的术语"试剂盒"是指可或可不包装在一起的本发明的以上提及的化 合物、部件或试剂的集合。试剂盒的组分可包含在单独小瓶（即呈具有各单独部分的试剂盒 形式）中或提供于单一小瓶中。此外，应了解，优选地，本发明的试剂盒将用于实施上文提及 的方法。更优选地，设想所有组分都以备用方式提供以实施以上提及的方法。此外，试剂盒 优选含有用于执行所述方法的说明书。说明书可通过呈纸张或电子形式的使用者手册来提 供。举例来说，手册可包含用于解释在使用本发明的试剂盒执行以上提及的方法时获得的 结果的说明书。
[0110]此外，本发明涉及一种包括多糖和用于施用其的部件的装置。
[0111]如本文所用的术语"装置"涉及包括至少在权利要求中或本文中提及，优选包含在 药学上可接受的溶液中的本发明的多糖以及向受试者施用其的部件的系统。用于施用本发 明的多糖(包括包含其的药学上可接受的溶液)的部件为熟练人士所熟知，并且包括例如注 射器、输注套件、吸入器等。优选地，上述部件为单一装置所包括。
[0112] 举例来说(但不带限制性），提及以下优选实施方案：
[0113] 1.-种包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元的多糖，其作为治疗活性化 合物用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发。
[0114] 2.如实施方案1所述的供使用的多糖，其中所述多糖用于手术后施用、手术期内施 用和/或手术前施用。
[0115] 3.如实施方案1或2所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-1，4_糖苷键和/或 α-l，6-糖苷键和/或α-l，3-糖苷键和/或1，2糖苷键。
[0116] 4.如实施方案1至3中任一项所述的供使用的多糖，其中包含在所述多糖中的至少 95%、更优选至少96 %、更优选至少97 %、更优选至少98 %、更优选至少99 %的所述单糖单 元是脱水葡萄糖和/或取代的脱水葡萄糖单元。
[0117] 5.如实施方案1至4中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-l，6_糖苷 键连接的脱水葡萄糖单元。
[0118] 6.如实施方案1至4中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-l，4_糖苷 键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元和α-l，6-糖苷键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元。
[0119] 7.如实施方案1至6中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是直链或支链 的。
[0120] 8.如实施方案1至7中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖不是透明质酸， 优选不是聚葡糖胺。
[0121] 9.如实施方案1至8中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖选自由以下组成 的组:未取代的支链淀粉、取代的支链淀粉、未取代的淀粉、取代的淀粉、未取代的麦芽糖糊 精、未取代的右旋糖苷、未取代的艾考糊精、取代的麦芽糖糊精、取代的右旋糖苷和取代的 艾考糊精。
[0122] 10.如实施方案1至9中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一个 取代的脱水葡萄糖单元，其中所述至少一个脱水葡萄糖单元优选被至少一个选自由以下组 成的组的取代基取代:糖基、烷基、芳基、环烷基、卤素、氨基酸和_(烷基-) η_Η，其中η=1-6， 优选是1-3,并且其中各重复单元η中的所述烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于 所述多糖中的各基团_(烷基-〇) η_Η中，η可相同或可彼此不同。
[0123] 11.如实施方案1至10中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一个 取代的脱水葡萄糖单元，其被至少一个基团_(烷基-〇)η-Η取代，其中η=1-6,优选是1-3,并 且其中各重复单元η中的所述烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的 各基团-(烷基-〇) η-Η中，η可相同或可彼此不同。
[0124] 12.如实施方案1至11中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一个 取代的脱水匍萄糖单兀，其被至少一个基团_(乙基_〇)η-Η取代，其中η = 1_6,优选是1_3,并 且其中各重复单元η中的所述乙基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的 各基团-(乙基-〇) η-Η中，η可相同或可彼此不同。
[0125] 13.如实施方案1至12中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羟烷基淀 粉。
[0126] 14 .如实施方案1至13中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羟乙基淀 粉。
[0127] 15.如实施方案1至12中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖选自由右旋糖 苷、羟烷基淀粉和艾考糊精组成的组。
[0128] 16.如实施方案1至15中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是右旋糖苷或 HAS，更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述多糖用于手术后施用或将在手术后施用。
[0129] 17.如实施方案1至15中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是右旋糖苷或 HAS，更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述多糖用于手术期内施用或将在手术期内施 用。
[0130] 18.如实施方案1至15中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是艾考糊精、 右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖苷或HAS;更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述多糖 用于手术前施用或将在手术前施用。
[0131] 19.如实施方案1至9中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是艾考糊精，并 且其中所述多糖用于手术前施用或将在手术前施用。
[0132] 20.如实施方案10至14中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有在0.1至 3的范围内的摩尔取代度(MS)值。
[0133] 21.如实施方案1至20中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有渗透活性 和/或是生物可降解的。
[0134] 22.如实施方案1至21中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有5至 1200kDa、优选70至800kDa的平均分子量。
[0135] 23.如实施方案1至22中任一项所述的供使用的多糖，其中所述癌症形成实体肿 瘤。
[0136] 24.如实施方案1至23中任一项所述的供使用的多糖，其中所述癌症是卵巢癌、卵 巢癌瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌或乳腺癌。
[0137] 25.如实施方案1至24中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含在药学上 可接受的液体溶液中。
[0138] 26.如实施方案25所述的供使用的多糖，其中以组合物的总体积计，所述多糖在所 述组合物中的浓度是1%(*八)至25%(￥八），优选是2%(￥八）至15%(￥八），更优选是3% (w/v)至12.5% (w/v)，并且最优选是4% (w/v)至10% (w/v)。
[0139] 27.如实施方案1至26中任一项所述的供使用的多糖，其中所述受试者的体腔，优 选是腹腔中的转移和/或复发得以预防。
[0140] 28.如实施方案25或26中任一项所述的供使用的多糖，其中所述药学上可接受的 液体溶液是水溶液。
[0141] 29. -种用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的 组合物，优选是药物组合物，其包含治疗活性多糖，所述多糖包含通过α-糖苷键连接的任选 取代的单糖单元。
[0142] 30.如实施