含有托匹司他的药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明涉及含有托匹司他的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有治疗高尿酸血症药物的副作用较大，治疗效果欠佳的技术不足，本发明提供一种含有托匹司他的药物组合物，其由托匹司他和梓醇组成。两种药物活性成分在抑制痛风大鼠模型的关节肿胀方面和降低血尿酸值方面具有显著的协同作用，从而对高尿酸血症起到很好的治疗作用。
【专利说明】
含有托匹司他的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及含有托匹司他的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 高尿酸血症是指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态，当男性血尿酸盐2 416umol/L， 而女性2 357umol/L时应考虑高尿酸血症。高尿酸血症分为原发性和继发性两大类，原发性 高尿酸血症由尿酸生成增加或排泄减少或二者同时并存引致。痛风是尿酸盐晶体沉积引起 的临床综合征，是以高尿酸血症为主要特征，表现为反复发作的关节炎、痛风石形成和关节 畸形，累及肾脏可引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾石病，严重者可出现关节致残、肾功能不 全。因此，降尿酸治疗是非常必要的。痛风为嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少所致，其发病率 逐年增高。各国的发病率不同，亚洲近10年发病率逐渐上升。国外资料表明，成人高尿酸血 症的发病率高达5%，痛风的患病率达0.13% - 0.37%。随着我国人民群众生活水平的不断 提高，人们的饮食结构有很大改变，高嘌呤、高蛋白、高脂肪。进入21世纪，痛风病已成为继 糖尿病之后的人类第二大代谢疾病。临床特点是:高尿酸血症、急性关节炎反复发作、痛风 石形成、慢性关节炎和关节畸形，以及在病程后期出现尿酸结石和痛风性肾实质性病变。此 病一般多发于有家族史30岁以上男性，临床表现为急性痛风性关节炎:多夜间及临晨突发， 受累关节及拇趾;还可引发肾结石及肾病：肾尿酸结石阻塞泌尿系统引起肾绞痛和血尿，多 数患者有肾性高血压及蛋白尿，少数可发展为肾功能衰竭。痛风已经成为二十一世纪全球 面临的新的急待控制的疾病之一。
[0003] 在治疗学上，高尿酸症治疗药或者抗痛风药主要针对痛风发生的病理生理学机 制，可通过抑制尿酸合成、促进尿酸排泄或抑制炎症反应而发挥抗痛风作用。痛风急性发作 的治疗主要采用非水杨酸类非留体抗炎药和秋水仙碱，慢性痛风的主要治疗目的是降低血 中尿酸含量，常用丙磺舒和别嘌醇等。然而，这些药物均因疗效有限、不良反应较大而临床 应用受限。因此，临床上尚无理想的痛风治疗药物。传统的高尿酸血症治疗方式手术、放疗、 化疗，都是高尿酸血症的西医治疗方法。西医的治疗往往都存在副作用。手术对于高尿酸血 症患者身体的损耗很大，容易使原本虚弱的患者身体更加虚弱，从而导致术后恢复缓慢，体 内残留的癌细胞更加快速生长。放化疗，利用对高尿酸血症细胞具有杀灭作用的放射线，化 学药物，是"以毒攻毒"的治疗方式。但是放化疗在杀灭癌细胞的同时，会对人体正常免疫细 胞，正常器官也造成一定伤害，出现恶心、呕吐、无食欲、脱发等症状，这些都是西医治疗的 副作用。
[0004] 托匹司他（商品名：T0PIR0X0STAT)由日本富士药业株式会社首次研发，用于治疗 痛风和高尿酸血症，于2013年6月在日本被批准生产销售。目前托匹司他片尚未在国内上 市。托匹司他片是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性、可逆地抑制黄嘌呤 氧化还原酶，降低血清尿酸水平，与《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药的非 布司他片属于同一作用机制。托匹司他属混合型抑制剂，呈现出基于结构和机制（是X0R的 自杀底物）的双重抑制作用。在结合模式上与非布司他相同的是结合于酶的同一个疏水空 腔，不同的是它又能与酶的钼蝶呤中心形成Μο-Ο-C共价键，抑制酶与底物结合，从而发挥抗 痛风作用。正是由于托匹司他-X0R复合物分解的半衰期较长，使其表现出长效的降尿酸作 用，这是它优于非布司他的地方。
【发明内容】
[0005] 为了克服现有治疗高尿酸血症药物的副作用较大，治疗效果欠佳的技术不足，本 发明提供一种治疗高尿酸血症药物组合物，其由托匹司他和梓醇组成。两种药物活性成分 在抑制痛风大鼠模型的关节肿胀方面和降低血尿酸值方面具有显著的协同作用，从而对高 尿酸血症起到很好的治疗作用。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0007] 一种治疗高尿酸血症的药物组合物，其由如下活性成分组成：
[0008] 1)托匹司他；
[0009] 2)梓醇。
[0010] 其中所述药物组合物中托匹司他和梓醇的重量比为1:0.1-10,更优选为1:5。
[0011] 本发明还提供了一种治疗高尿酸血症的药物制剂，它是由有效量的托匹司他、有 效量的梓醇和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂 是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。
[0012] 上述所述的治疗高尿酸血症的药物制剂中，每一制剂单位中梓醇的含量为1 - 2000mg〇
[0013] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗高尿酸血症药物中的用途。本发明 实施例7显示，托匹司他单药组、梓醇单药组都在一定程度上抑制关节肿胀，复方各组可以 显著抑制大鼠关节肿胀程度，其对于关节肿胀的抑制作用不论与梓醇单药组相比还是与托 匹司他单药组相比均具有显著性的差异，提示两种药物在抑制大鼠关节肿胀方面具有显著 的协同作用。同时模型组的血尿酸值与正常组相比具有显著性的差异，造模成功。托匹司他 单药组、梓醇单药组都在一定程度上可以降低痛风模型的血尿酸值，复方各组可以显著降 低痛风模型的血尿酸值，其降低痛风模型的血尿酸值的程度不论与梓醇单药组相比还是与 托匹司他单药组相比均具有显著性的差异，提示两种药物在降低痛风模型的血尿酸值方面 具有显著的协同作用。
[0014] 本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：
[0015] 1)托匹司他单药组、梓醇单药组都在一定程度上抑制关节肿胀，复方各组可以显 著抑制大鼠关节肿胀程度，其对于关节肿胀的抑制作用不论与梓醇单药组相比还是与托匹 司他单药组相比均具有显著性的差异，提示两种药物在抑制大鼠关节肿胀方面具有显著的 协同作用。
[0016] 2)托匹司他单药组、梓醇单药组都在一定程度上可以降低痛风模型的血尿酸值， 复方各组可以显著降低痛风模型的血尿酸值，其降低痛风模型的血尿酸值的程度不论与梓 醇单药组相比还是与托匹司他单药组相比均具有显著性的差异，提示两种药物在降低痛风 模型的血尿酸值方面具有显著的协同作用。
[0017] 3)二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低托匹司他的用药剂量，从 而降低了其用药风险，提高了其用药安全性。
【具体实施方式】
[0018] 以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解 为对本发明范围的任何限制。
[0019] 实施例1复方片剂的制备 梓醇 lg 托匹司他 log 微晶纤维素 45:g.
[0020] 淀粉 30g 15%淀粉浆 适量 硬脂酸镁 2.0g
[0021 ]制备工艺:将梓醇和托匹司他与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15 % 淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中 的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
[0022]实施例2复方片剂的制备 梓醇 l〇g 托匹司他 lg 可压性淀粉 90g
[0023] 乳糖 5:0.g_ 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 Ug
[0024] 制备工艺:除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。
[0025] 实施例3复方分散片的制备 梓醇 1% 托匹司他 ：2g 交联羧甲基纤维素钠 Ug
[0026] 微晶纤维素 1雜g 聚乙烯吡咯烷酮 6g 5 ° 〇 PVP 60 %乙醇溶液 适量 微粉硅胶 5g
[0027] 制备工艺:按处方量称取梓醇、托匹司他，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤 维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5 %PVP 60 %乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用 流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0028] 实施例4复方片剂的制备 梓醇 50| 托匹司他 5g 可压性淀粉 雜g
[0029] 乳糖 50g 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 1.5g.
[0030] 制备工艺:按实施例2所述工艺制备即得。
[0031] 实施例5复方颗粒剂的制备 梓醇 40g 托匹司他 8g 淀粉 ISOg
[0032] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0033] 制备工艺:称取处方量的梓醇、托匹司他、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量 的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60°C左右干 燥，20目筛整粒，分装，即得。
[0034] 实施例6复方颗粒剂的制备 梓醇 5% 托匹司他 50g 「 ? 淀粉 IBOg
[0035] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0036]制备工艺:称取处方量的梓醇、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇 加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60°C左右干燥，20目筛整 粒，分装，即得。
[0037]实施例7本发明药物组合物对对痛风模型大鼠关节肿胀的抑制作用和血尿酸的影 响
[0038] 1、动物造模及给药
[0039]取体重为200~220g的雄性大鼠 60只，适应实验室5d后称重、编号，随机分为9组， 每组10只，每天给药1次，连续灌胃5d。各给药组给药情况如下所示：
[0040] 正常组和模型组给予等量生理盐水。
[0041 ] 托匹司他低组:灌胃给予托匹司他0.5mg/kg;
[0042] 托匹司他高组:灌胃给予托匹司他5mg/kg;
[0043] 梓醇低组:灌胃给予梓醇〇 · 5mg/kg;
[0044] 梓醇高组:灌胃给予梓醇5mg/kg;
[0045] 复方1组:灌胃给予托匹司他0 · 5mg/kg+梓醇5mg/kg;
[0046] 复方2组:灌胃给予托匹司他5mg/kg+梓醇0 · 5mg/kg;
[0047] 复方3组:灌胃给予托匹司他0 · 5mg/kg+梓醇2 · 5mg/kg。
[0048] 同时制备尿酸钠结晶：194ml蒸馏水加6mlNa0H，煮沸加 lg尿酸，用稀盐酸调pH 7.2，搅拌冷却，4 °C冰箱保存24h，去上清液，用滤纸将沉淀物水分吸干，放入干燥箱70 °C烘 2h，取出，刮下粉末，放入研钵内研成细末，用孔径250mm的金属网筛，过筛，装瓶备用。用时 取250mg尿酸钠结晶加45ml 0.9%氯化钠注射溶液，再加5ml吐温80，加热搅拌，配成50ml尿 酸钠溶液。
[0049] 除正常组外，每实验鼠均选右踝关节外侧后方为穿刺点，针口斜面朝前上方与胫 骨成45度夹角穿入踝关节腔，以4号针头向关节腔注入0.2ml尿酸钠溶液，以关节囊对侧鼓 起为注入标准，诱导痛风模型。各组大鼠在造模前、造模后3h，及用药后5d(即造模后120h) 分别在受试踝关节相同部位，用游标卡尺测量其直径，观察造模前后及用药治疗后各组受 试关节直径变化，于末次给药后2h处死大鼠，腹主动脉取血，2 500r/min，离心5min，取血清 测定尿酸值，进行组间差异性比较。
[0050] 表1本发明药物组合物对大鼠关节肿胀的抑制作用
[0051]
[0052] 与正常对照组相比，#P<0.01，与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01;
[0053]与托匹司他单药组比较，'<0.05，'^^<0.01;与梓醇单药组相比，邙<0.05，1^ <0.01；
[0054]由表1可以看出，造模前大鼠的关节直径不具有显著性的差异，造模后5h和80h的 模型组的大鼠关节直径与正常组相比具有显著性的差异。托匹司他单药组、梓醇单药组都 在一定程度上抑制关节肿胀，复方各组可以显著抑制大鼠关节肿胀程度，其对于关节肿胀 的抑制作用不论与梓醇单药组相比还是与托匹司他单药组相比均具有显著性的差异，提示 两种药物在抑制大鼠关节肿胀方面具有显著的协同作用。
[0055]表2本发明药物组合物对尿酸钠所致大鼠痛风模型血尿酸的影响
[0057] 与正常对照组相比，#P<0.01，与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01;
[0058]与托匹司他单药组比较，'<0.05，'^^<0.01;与梓醇组相比，邙<0.05， 1*^< 0.01；
[0059]由表2可以看出，模型组的血尿酸值与正常组相比具有显著性的差异，造模成功。 托匹司他单药组、梓醇单药组都在一定程度上可以降低痛风模型的血尿酸值，复方各组可 以显著降低痛风模型的血尿酸值，其降低痛风模型的血尿酸值的程度不论与梓醇单药组相 比还是与托匹司他单药组相比均具有显著性的差异，提示两种药物在降低痛风模型的血尿 酸值方面具有显著的协同作用。
【主权项】
1. 含有托匹司他的药物组合物，其由如下活性成分组成： 1) 托匹司他； 2) 梓醇。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中托匹司他和梓醇 的重量比为1:0.1-10。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中托匹司他和梓醇 的重量比为1:5。4. 根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其 胶囊剂、片剂或颗粒剂。6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中梓醇的含量为1 - 2000mg〇7. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症药物中的用途。
【文档编号】A61K31/7048GK105832757SQ201610369412
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】王晓岳
【申请人】杨强