取代的异喹啉类衍生物以及它们作为抗惊厥剂的应用的制作方法

专利名称：取代的异喹啉类衍生物以及它们作为抗惊厥剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、制备它们的方法以及它们作为治疗药物的应用。
WO 97/48683(Smith Kline Beecham) (该申请的申请日期尚未公布)公开了其中苯甲酰胺部分有2-烷氧基取代基的四氢异喹啉基苯甲酰胺类化合物，它包括以下化合物N-(7-碘-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺和N-(8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺。
现已令人惊奇地发现，下述式(I)甲酰胺类化合物具有抗惊厥作用，因此相信可用于治疗和/或预防焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药盐，
其中Q为单环或双环的芳基环或杂芳基环，R1为氢、C1～6烷基(由羟基或C1-4烷氧基任选取代)、C1～6链烯基、C1～6炔基、C1～6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1～6烷基SO2-，R2为氢，羟基，或选自以下的最多3个取代基卤素，NO2，CN，N3，CF3O-，CF3S-，CF3CO-，三氟甲基二氮丙因基，C1～6烷基，C1～6链烯基，C1～6炔基，C1～6全氟烷基，C3～6环烷基，C3～6环烷基-C1～4烷基，C1～6烷基O-，C1～6烷基CO-，C3～6环烷基O-，C3～6环烷基CO-，C3～6环烷基-C1～4烷基O-，C3～6环烷基-C1～4烷基CO-，乙酰氧基，苯基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰基，苯基-C1～4烷基-，C1～6烷基S-，C1～6烷基SO2-，(C1-4烷基)2NSO2-，(C1～4烷基)NHSO2-，(C1～4烷基)2NCO-，(C1～4烷基)NHCO-或CONH2；或R2为-NR3R4，这里R3为氢或C1～4烷基，R4为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1～4烷基或-COC1～4烷基；或者两个R2基团一起形成饱和或不饱和的以及未取代或由-OH或＝O取代的碳环；X为氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、氨基或三氟乙酰氨基；但是当X为氢时，不包括其中R2为2-烷氧基的化合物，以及当X为卤素时，不包括以下化合物N-(7-碘-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氯丙因基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，以及N-(8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺。
本发明化合物通常为(四氢异喹啉-7-基)甲酰胺类，尤其为(四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺类。当取代基X不为氢时，X可以位于四氢异喹啉部分的5、6或8位，尤其是在5位。
环系统Q通常为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，通常为噻吩基或3-异噁唑基。当2个R2基团形成一碳环时，该碳环通常为五～七元环，并且Q可以是萘或茚满或茚满酮环系统或二环的杂芳基如5-二氢苯并呋喃基。
在式(I)中，烷基(包括是其他基团(如烷氧基或酰基)一部分的烷基)可以是直链或支链的。在R2中的苯基(包括是其他基团一部分的苯基)可以任选由1个或多个独立地选自以下的基团取代卤素或C1～6烷基，C1～6烷氧基或C1～6烷基羰基。
合适的C3～6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。合适的卤素取代基包括氟、氯、碘和溴。
本发明一组合适的化合物为式(IA)，以及另一组合适的化合物为式(IB)，
式(I)化合物的合适基团有R1为氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲氧基乙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或甲磺酰基，
R2为氢或1个或者多个甲基、乙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、新戊酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、三氟甲基二氮丙因基、甲磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、二甲基氨磺酰基；或者2个R2基团形成苯、环戊烷或环戊酮环；X为氢、氯、溴、碘、氟、氨基、三氟乙酰氨基。
式(I)化合物优选的基团有R1为氢、甲基、甲氧基乙基，R2为氢或1个或多个甲基、正丁基、叔丁基、异丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、乙酰基、硝基、氰基、溴、氯、氟、碘、新戊酰基、三氟甲基、叠氮基、三氟甲氧基。
X为氢、碘、氯、溴或三氟乙酰氨基。
式(I)化合物的实例有N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4-二氯苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-碘苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-溴苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-二氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-新戊酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙酰氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-环戊氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-环丙基甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-萘甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)萘-1-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯并三唑-5-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯并噻唑-6-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-叔丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-三氟甲基吡唑-3-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-叔丁基异噁唑-3-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲氧基异噁唑-5-甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吲哚-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-正丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-正丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-碘-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氯-3-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲基-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-三氟乙酰基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丁基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丁基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲酰胺盐酸盐N-(2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-羟基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叠氮基苯甲酰胺三氟乙酸盐N-(2-甲基-5-三氟乙酰基氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺。
当进行合成时，所述化合物通常为盐的形式，例如盐酸盐或三氟乙酸盐，因此所述盐也是本发明的内容。所述盐可以用于制备可药用的盐。本发明化合物和它们的盐可以以溶剂化物(如水合物)形式得到，因此溶剂化物也是本发明的内容。
上述化合物和它们可药用的盐(尤其是盐酸盐)以及可药用的溶剂化物(尤其是水合物)形成了本发明优选的内容。
给哺乳动物服用本发明化合物可经过口服、非经胃肠道、舌下、经鼻、直肠、局部或经皮途径给药。
治疗前述疾病所用的有效剂量取决于一般的因素，例如需治疗疾病的性质和严重程度以及该哺乳动物的重量。然而，单位剂量通常含有1～1000mg，适宜含有1～500mg活性化合物，例如剂量在2～400mg范围内，如含2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg活性化合物。单位剂量通常每天服用1次或多次(如一天服用1、2、3、4、5或6次)，更为常见的是每天服用1～4次，这样，每天总的剂量在下述范围内70kg成年人，1～1000mg，例如1～500mg，即在下述范围内约0.01～15mg/kg/天，更为常见的是0.1～6mg/kg/天，例如1～6mg/kg/天。
式(I)化合物最好以单位剂量组合物的形式服用，例如作为单位剂量口服(包括舌下)组合物、直肠给药组合物、局部给药或非经胃肠道给药(尤其是静脉给药)的组合物。
所述组合物经混合制得，并且适用于口服或非经胃肠道给药，因此所述组合物可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重新配制的粉剂、注射溶液剂或输注溶液剂或混悬液剂或栓剂。优选口服给药组合物，尤其好的是已成型的口服给药组合物，因为作为一般的应用它们更方便。
口服的片剂和胶囊剂通常以单位剂量存在，并且含有常用的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。可以按照本技术领域已知的方法将片剂进行包衣。适合应用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其他类似物。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羟基乙酸钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。合适的可药用的湿润剂包括硫酸月桂酯钠。
所述固体口服组合物可以用混合、装填、压片等常用的方法制得。可以应用重复的混合操作，目的是使有效成分均匀分散在使用了大量填充剂的组合物中。当然，该操作在先有技术中是常用的。
口服液体制剂可以是例如水或油基混悬液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或驰剂、或者可以为干燥的产品(在应用前用水或其他合适载体重新配制)。所述液体制剂可以含有常用的添加剂如悬浮剂例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂，乳化剂例如卵磷脂、山梨醇酐单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(包括食用油)例如杏仁油、精制花生油、油脂如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸，并且如果需要，可以应用常用的矫味剂或着色剂。口服制剂还包括常用的缓释制剂，例如具有肠包衣的片剂或颗粒剂。
对于非肠道给药，制备含有本发明化合物和一灭菌载体的液体单位剂量形式。根据所用载体和浓度，可以使化合物混悬或者溶解在载体中。非肠道给药的溶液剂通常可以按下法制得将化合物溶解在一载体中，在装入合适的管形瓶或安瓿之前经过滤灭菌，然后封口。较有利的是，也可以在载体中溶入佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了提高其稳定性，在装入管形瓶后将组合物冷冻，并于真空下除去水。
非肠道给药的混悬液剂可以实质上相同的方式进行制备，但化合物是混悬在载体中而不是溶解在载体中，并且在混悬于灭菌载体中之前用环氧乙烷进行灭菌。较有利的是，在组合物中可以包括有表面活性剂或湿润剂，以促进本发明化合物的均匀分布。
按通常的习惯，组合物通常附有书写或印刷的有关药物治疗说明书。
因此，本发明还提供了用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物，该组合物含有式(I)化合物或其可药用的盐或其溶剂化物以及可药用的载体焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
本发明还提供了治疗和/或预防下述疾病的方法焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。该方法包括给需要治疗的患者施用治疗或预防有效剂量的式(I)化合物或其可药用的盐或其溶剂化物。
又一方面，本发明还提供了式(I)化合物或其可药用的盐或其溶剂化物在制备治疗和/或预防下述疾病的药物中的应用。焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
再一方面，本发明提供了应用式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物作为治疗剂，尤其是作为治疗和/或预防下述疾病的治疗剂的用途焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
其中R1A为式(I)定义的R1或为一可转变成R1的基团，X同权利要求1中定义，
其中Q同式(I)中定义，Y为Cl或OH，R2A基团独立地同式(I)定义的R2或为可转变为R2的基团，并且如果需要，将R1A或R2A基团转变为R1或R2基团，转变R1或R2基团为另一R1或R2基团，将盐产物转变为游离碱或其它可药用的盐，或者将游离碱产物转变为可药用的盐。
与式(III)为酰氯(Y＝Cl)化合物的反应将会直接生成盐酸盐。合适的溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷，任选在碱如三乙胺存在下进行反应。当式(III)化合物为一芳香族酸(Y＝OH)时，那么可以应用使该酸与胺进行缩合的一般条件，例如使各反应组分在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)存在下，于(二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑的混合物中进行反应。
在进行上述偶合反应或按以下方法制备反应物时如果需要保护基团，那么通常将R1A或R2A基团转变为R1或R2基团。当1个式(I)化合物用作另一式(I)化合物的中间体产物母体时，或者当它在合成步骤终了较容易引入一较复杂或活性的取代基时，通常会发生1个R1或R2基团转变为另一基团的情况。
其中X为氢的式(II)化合物可以由式(IV)硝基四氢异喹啉制备使式(IV)化合物与化合物R1AZ反应，这里Z为离去基团如卤素(尤其为碘)或甲磺酸酯，得到中间体式(V)化合物，再将其还原(例如用氯化亚锡(II)和盐酸或用氢和钯/活化炭为催化剂)，得到式(II)氨基-四氢异喹啉，
如果预定的R1A基团为甲基，那么也可以将式(IV)化合物与甲酸和甲醛反应，以便引入N-甲基基团。
式(IV)硝基-四氢异喹啉可以通过水解2-三氟乙酰基-硝基-四氢异喹啉制得，2-三氟乙酰基-硝基-四氢异喹啉是按Stokker，Tet，Lett.，1996，37，5453方法通过N-(硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺与多聚甲醛于酸性条件下反应得到的。N-(硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺可以从容易得到的原料，通过三氟乙酸酐和二甲基吡啶及硝基苯乙胺盐酸盐反应制得，详细情况见以下叙述实例。
式(II)化合物也可以从相应的式(VI)氨基异喹啉(或它的硝基类似物)制备使其与化合物R1AZ反应(这里Z为离去基团如卤素(尤其是碘)或甲磺酸盐)，得到中间体式(VII)，将式(VII)还原，例如用硼氢化钠，或氢化(例如用氢和钯/活化炭为催化剂)，得到式(II)四氢异喹啉。当式(VII)化合物为硝基-异喹啉时，在催化步骤中硝基转变成氨基，
其中RN为NH2或NO2，
当预定的R1为氢时，在进行偶合步骤生成式(I)甲酰胺之前通常优选对四氢异喹啉或异喹啉的N加以保护，例如用叔丁氧基羰基或三氟乙酰基进行保护。在通常条件下，例如用三氟乙酸/二氯甲烷使所述受保护的化合物脱去保护。
式(VI)氨基/硝基异喹啉及所用试剂是市场上可以买得到的，或者可以应用文献中所述普通方法用市场上买得到的原料进行制备。
当取代基X不是氢时，那么它可以在上述任一方法中引入，例如可以通过式(IV)、(V)或(VII)化合物芳香环的一般取代反应，或者用于上述方法的从市场上买到的起始原料上带有该取代基。最合适是将该取代基X引入到其中X为氢的式(II)化合物中。例如X为卤素，可以应用Sandmeyer chemistry(如以下叙述实例所述)经过氨基将X引入。
式(III)化合物可以通过将市场上买到的苯甲酸或噻吩羧酸衍生物应用一般方法进一步进行取代而制得，或者通过相应取代的苄醇衍生物进行氧化而制得。另外，苯甲酸类衍生物可以由相应取代的酚类衍生物制备，例如通过生成乙酸酯，转变成苯乙酮，然后再转变成所需的酸。
如果以上所述中间体为新的化合物，那么它们也构成本发明的部分。
以下述叙述实例和实施例进一步详细叙述本发明化合物的制备方法。以实施例之后的药理学数据说明本发明化合物的效用。叙述例1N-2-(4-硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺在搅拌下于0℃向2，6-二甲基吡啶(17.44ml)和4-硝基苯基乙胺盐酸盐(15.2g；75mmol)的溶液中滴加三氟乙酸酐(10.6ml)的二氯甲烷(100ml)溶液。混合物在氢气下于25℃搅拌过夜，然后用稀的柠檬酸(x2)，盐水洗涤并经Na2SO4干燥。从有机相中得到标题化合物，为淡黄色固体(19.04g)。叙述例27-硝基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基异喹啉按照G.E.Stokker.，Tet.Lett.，1996，37，5453所述的方法，将硝基化合物D1(2.26g；9.15mmol)和多聚甲醛(0.45g；14.4mmol)置于乙酸(10ml)和浓H2SO4(15ml)中于25℃搅拌20h。得到标题化合物，为白色固体(2.17g)。1H NMR(CDCl3)δ3.10(2H，m)，3.92 (2H，m)，4.85+4.92(2H，2xs)，7.38(1H，t)，8.10(2H，m)；m/z(EI)274(M+)叙述例37-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉用碳酸钾(46.6g)的10％甲醇水溶液(660ml)将三氟乙酰胺D2(17.22g；63mmol)于室温水解。用二氯甲烷处理得到标题化合物(11g)。叙述例42-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉按照G.M.Garrera和D.S.Garvey，杂环化学杂志(J.Het，Chem)，1992，29，847所述的方法，于80℃将胺D3(2.08g；11.7mmol)用88％甲酸(3.45ml)和37％甲醛水溶液(5.88ml)处理2h。用10％氢氧化钠碱化，随后用乙酸乙酯后处理，得到橙色胶状物(2.3g)。经Kiesegel 60层析，用0～3％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(1.7g)。m/z(CI)193(MH+).叙述例57-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉于大气压下，将甲醇(40ml)中的7-硝基化合物D4(0.25g；1.3mmol)用10％钯-炭(100mg)氢化过夜。经硅藻土垫过滤除去催化剂并真空蒸发，得到标题化合物，为白色固体(213mg)。m/z(CI)163(MH+)叙述例67-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉于25℃使叙述例D3化合物与二叔丁二碳酸酯的10％氢氧化物水溶液在二噁烷中反应，随后按D5所述的方法催化氢化，制得标题化合物。叙述例7N-(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺于室温下5-氯噻吩-2-羧酸(214mg；1.3mmol)、乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺(250mg；1.3mmol)和1-羟基苯并三唑(176mg；1.3mmol)在无水DMF(25ml)中搅拌30分钟。加入N-boc胺D6(300mg；1.21mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，混合物于室温保持过夜。经后处理后得到桃红色胶状物，经Kieselgel 60层析，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱。将合适的部分合并得到标题化合物，为灰白色固体(0.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.82(2H，t)，3.65(2H，t)，4.56(2H，s)，6.95and 7.37(2H，ABq)，7.12(1H，d)，7.28(1H，s)，7.46(1H，br).叙述例87-硝基-2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉硝基化合物D3(1.55g；8.7mmol)和丙醛(2.52g；43.5mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中用三乙酰氧基氢硼化钠(0.28g；13.1mmol)和冰乙酸(0.6ml；9.0mmol)处理。混合物于25℃搅拌整个周末，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。混合物用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。经Kieselgel 60层析，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。叙述例97-氨基-2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉硝基化合物D8(0.73g；3.32mmol)在乙醇(100ml)中加热至50℃，并用氯化锡(II)(2.52g；13.27mmol)和浓HCl(10ml)溶液处理，连续搅拌3h。混合物用40％NaOH碱化，将产物萃取到二氯甲烷中。通过后处理并经Kieselgel 60层析，用10％甲醇二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为粘滞的黄色油状物(0.26g；41％)。m/z(API+)191(MH+；80％).叙述例107-氨基-2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉按叙述例8和9所述的类似方法，由D3和丙酮反应制得标题化合物，总产率为10％。叙述例117-氨基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉按叙述例5和8所述的类似方法，由D3和乙醛反应制得标题化合物，总产率为14％。叙述例122-甲酰-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉于50℃将乙酸酐(1.4ml)和甲酸(0.7ml)的混合物搅拌15min。冷至0℃后，加入D3(1.78g)和4-二甲氨基吡啶(0.1g)的二氯甲烷(30ml)溶液，并于25℃连续搅拌2h。反应混合物用碳酸钾水溶液，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空蒸发，得到标题化合物(2.4g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.0(2H，m)，3.72(t)and 3.88(t)(together 2H)，4.68(t)and 4.80(t)(together 2H)，7.28-7.40(1H，m)，8.04(2H，m)，8.22(s)and 8.30(s)(together 1H)，m/z(API+)207(MH+；80％).叙述例137-氨基-2-甲酰-1，2，3，4-四氢异喹啉D12化合物(2.3g)溶于乙醇(50ml)中，在室温和50psi压力下用5％Pd/C催化剂(0.8g)和氢一起摇振。过滤并蒸发，然后得到标题化合物，为白色固体(1.6g)。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ2.55(t)and 2.59(t)(together 2H)，3.56(2H，t)，3.39(s)and 3.41(s)(together 2H)，6.35-6.45(2H，m)，6.79(1H，d)，8.15(s)and 8.18(s)(together 1H)，m/z(API+)177(MH+).叙述例142-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉7-硝基四氢异喹啉(5.0g，28.0mmol)溶于DMF(150ml)中。该溶液用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲硅烷(12.0ml；56.0mmol)处理，并于80℃搅拌过夜。混合物冷至室温并真空除去溶剂。经SiO2柱层析纯化，用50％乙醚/石油醚洗脱，得到标题化合物(4.2g；44％)。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，2.66(2H，t，J＝6Hz)，2.79(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，s)，3.77(2H，t，J＝6Hz)，7.16(1H，d，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，dd，J＝9，2Hz).叙述例157-氨基-2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉按叙述例5类似的方法，将2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)化合物D14(2.88g；8.57mmol)和10％Pd/C(0.5g；60％水糊状物)在甲醇(100ml)中进行氢化，得到标题化合物(2.62g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，2.61(2H，t，J＝6Hz)，2.71(4H，s，重叠信号)，3.55(2H，s)，3.77(2H，t，J＝6Hz)，6.27(1H，d，J＝2Hz)，6.43(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz).叙述例162-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺在搅拌下将三乙胺(0.112ml；0.81mmol)和3-溴-4-乙氧基苯甲酰氯(193mg；0.73mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。向该混合物中加入化合物D15(204mg；0.67mmol)。混合物搅拌过夜，然后真空蒸发。得到的残余物经硅胶层析纯化，用10％甲醇二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(123mg；35％)。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ0.0(6H，s)，0.82(9H，s)，1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.80(2H，t，J＝5Hz)，2.91(2H，t，J＝5Hz)，2.95(2H，t，J＝4Hz)，3.81(2H，s)，3.87(2H，t，J＝6Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝9，2Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz).叙述例177-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H NMR(250MHz；CDCl3)δ2.74(6H，m)，3.38(3H，s，)，3.60(4H，m)，3.20-3.70(2H，br)，6.37(1H，s)，6.50(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz).叙述例185-碘-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉于25℃将叙述例3的硝基化合物(750mg；3.9mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.13g)在三氟甲磺酸(5ml)中搅拌过夜。混合物小心地倒入饱和NaHCO3溶液中，然后萃取到乙醚(x2)中。合并的有机萃取液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到残余物。经Kieselgel 60层析，用2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(650mg)。叙述例197-氨基-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉于50℃硝基化合物D18(650mg；2.14mmol)的乙醇(20ml)溶液用氯化锡(II)(1.42g)和浓HCl(3ml)溶液处理。得到的黄色溶液用10％氢氧化钠水溶液碱化，将产物萃取到二氯甲烷中。经Kieselgel 60快速层析(5％甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物(428mg；73％)叙述例207-氨基-5-碘-2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉碘胺D19(580mg；2.12mmol)在DMF(30ml)中用DMAP(20mg)和二碳酸二叔丁基酯(466mg；2.13mmol)处理，该溶液于室温搅拌过夜。反应混合物真空蒸发至干。经Kieselgel 60层析(2％甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物(745mg；94％)。叙述例215，7-二硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉5-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g；5.6mmol)在浓硫酸(3ml)中用浓硝酸(1ml)处理，混合物于室温搅拌1h。将混合物冷却，用40％NaOH水溶液碱化，并用二氯甲烷处理，得到标题化合物(1.14g)。叙述例225，7-二硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉按叙述例2的类似方法将胺D21(1.8g)在甲酸(5ml)和多聚甲醛(7ml)中反应，得到标题化合物(1.74g；91％)。1H NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，2.75(2H，t)，3.27(2H，t)，3.75(2H，s)，8.16(1H，d，J＝2Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)238.1(MH+；100％).叙述例235-氯基-7-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉按叙述例19的类似方法，将二硝基化合物D22(1.7g)与氯化锡(II)(5.42g)反应，得到标题化合物(0.6g)。叙述例245-三氟乙酰基氨基-7-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉胺D23(0.5g)和三乙胺(1.5当量)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸酐(1.1当量)处理，混合物于25℃搅拌3h。用二氯甲烷处理，随后经Kieselgel 60层析，用3％甲醇二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.7g，96％)。m/z(CI)304(MH+；80％).叙述例257-氨基-5-三氟乙酰基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉硝基化合物D24(0.7g，2.28mmol)在乙醇(20ml)中用10％Pd/C(70mg)作为催化剂进行氢化。通过硅藻土滤除催化剂并真空蒸发，得到标题化合物，为浅白色固体(0.6g，93％)。叙述例265-氯-7-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉于0℃将5-氨基化合物D23(1.6g，7.7mmol)在5M HCl(25ml)中用亚硝酸钠(0.55g；8.0mmol)的水(3ml)溶液处理5min。冷却的溶液再逐渐地加到氯化亚铜(1.0g；10mmol)的5M HCl(25ml)溶液中。混合物于25℃搅拌30min，然后用40％NaOH碱化。用二氯甲烷(300ml)后处理，随后经Kieselgel 60快速层析(5％甲醇二氯甲烷)，得到标题化合物(1.1g；62％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.32(3H，s)，2.61(2H，t)，2.79(2H，t)，3.57(2H，s)，7.96(1H，d，J＝2Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz).叙述例277-氨基-5-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将硝基化合物D26(0.80g；3.5mmol)和浓HCl(7ml)在乙醇(70ml)中加热至50℃并加入氯化锡(II)(2.66g；14mmol)。混合物加热15min并使其冷却；按叙述例19所述的类似方法处理，得到标题化合物，为黄色油状物(0.48g)。1H NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.64(2H，m)，2.77(2H，m)，3.45(2H，d)，6.27(1H，d，J＝2Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz).制备例13-溴苄基TBDMS醚向3-溴苄基醇(5.00g；0.027mole)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入Et3N(4.2ml；0.03mole)，滴加1M叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷(28.0ml)溶液。将混合物于室温搅拌过夜。然后加入水(30ml)。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到红色油状物，经硅胶快速层析纯化，用20％乙醚己烷洗脱，得到无色油状物(8.0g)。制备例23-新戊酰苄醇TBDMS醚于-78℃在5min内向制备例1TBDMS醚(1.80g；6.0mmol)的无水THF(10ml)溶液中缓慢地加入正丁基锂(2.80ml；7.00mmol，2.5M己烷溶液)。于-78℃在氩气下将反应混合物保持1h，于-78℃在搅拌下滴加N，O-二甲基-羟基新戊酰胺(0.86g；6.60mmol)的THF(2ml)溶液。得到的混合物于-78℃搅拌2.5h，加入NH4Cl溶液使反应终止，并将其温热至室温。混合物用乙醚(2×50ml)萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(1.75g)。m/z(API+)307(MH+；8％).制备例33-新戊酰苄醇制备例2的醚(1.47g；4.80mmol)溶于甲醇(25ml)中；加入浓HCl(20滴)并在室温下将其搅拌4h。加入饱和NaHCO3溶液，混合物用乙醚(2×50ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(0.80g)。m/z(API+)193(MH+；17％).制备例43-新戊酰苯甲酸3-新戊酰苄醇(0.80g，4.16mmol)溶于二噁烷(20ml)中。加入KOH(0.35g；6.03mmol)的水(5ml)溶液，随后加入KMnO4(1.45g，9.17mmol)。在周末混合物于室温持续搅拌。该溶液通过硅藻土过滤并用乙醚萃取。水相用稀HCl酸化，并用乙醚(3×50ml)萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.80g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.38(9H，s)，7.55(1H，t)，7.92(1H，d，J＝6.5Hz)，8.20(1H，d，J＝6.5Hz)，8.44(1H，s).制备例53-三氟乙酰基苯甲酸按制备例1，2，3和4所述的类似方法，由二乙基三氟乙酰胺和3-溴苄基TBDMS醚反应制得标题化合物。m/z(API-)217(M-H+；20％).制备例63-氯-4-异-丙氧基苯甲酸甲酯3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(5g；26.8mmol)在DMF(45ml)中用碳酸钾(7.41g；53.6mmol)，2-碘丙烷(3.85ml；40.2mmol)处理，然后于25℃搅拌18h。用乙酸乙酯处理得到标题化合物(6.1g)。制备例73-氯-4-异-丙氧基苯甲酸3-氯-4-异-丙氧基苯甲酸甲酯(5.5g；24.1mmol)用1MNaOH(36ml)的甲醇(80ml)溶液水解。萃取并用乙酸乙酯处理，得到标题化合物(4.3g)。1H NMR(DMSO-D6)δ1.33(6H，d)，4.79(1H，m)，7.24(1H，d)，7.87(2H，m).制备例83-溴-4-乙氧基苯甲酸按方法1类似的方式，由4-乙氧基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ1.45(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.9Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)制备例93-溴-4-乙基苯甲酸由4-乙基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.78(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz制备例103-氰基-4-异-丙基苯甲酸按方法5所述的类似方式，由4-异-丙基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ1.07(6H，d，J＝7Hz)，3.13(1H，m，overlapped)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，7.96(1H，dd，J＝2.8Hz))，8.00(1H，d，J＝2Hz).制备例114-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸按方法3和4的类似方式，由3-溴-4-甲氧基苯甲酸和三氟乙酸钾制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ3.78(3H，s)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.9Hz)，12.70-13.10(1H，br，可交换的)制备例124-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯于室温下使4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸与草酰氯和DMF在氯仿中反应[D.Levin，Chem.Br.，1977，20]，随后真空蒸发，从而制得标题化合物。制备例133-溴-4-异-丙氧基苯甲酸甲酯3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.5g；10.8mmol)在DMF(35ml)中用碳酸钾(3.0g；21.6mmol)，2-碘丙烷(2.76g；21.6mmol)处理，然后于25℃搅拌48h。用乙酸乙酯处理，得到标题化合物(3.0g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7Hz)，3.89(3H，s)，4.66(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.22(1H，d，J＝2Hz)制备例143-氰基-4-异-丙氧基苯甲酸甲酯3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.0g；7.3mmol)和氰化亚铜在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中剧烈地加热回流4h。用乙酸乙酯处理，得到标题化合物(1.0g)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.56(6H，d，J＝7Hz)，4.05(3H，s)，4.88(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.38(1H，d，J＝2Hz)制备例153，5-二氯-4-乙氧基苯甲酸甲酯按制备例6类似的方法，由3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯与碘乙烷反应，制备标题化合物，产率为69％。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t，J＝7Hz)，3.91(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，7.96(2H，s).制备例163-甲磺酰基-4-异-丙基苯甲酸于75℃向NaHCO3(2.52g；30mmol)和Na2SO3(1.26g；10mmol)的水(9ml)浆状液中慢慢地加入3-氯磺酰基-4-异-丙基苯甲酸(2.62g；10mmol)[按方法7和8所述的类似方法，由4-异-丙基苯甲酸制备]。混合物搅拌1h，然后用溴乙酸(2.08g；15mmol)和NaOH(0.60g；15mmol)处理。温度升至105℃并将混合物加热回流24h。混合物冷却，酸化至pH1，收集得到的沉淀物，洗涤并干燥，得到标题化合物(1.43g；59％)。1H NMR(250MHz，丙酮-D6)δ1.24(6H，d，J＝7Hz)，3.13(3H，s)，3.88(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7Hz)，8.15(1H，dd，J＝7Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz).制备例174-甲基-3-甲磺酰基苯甲酸按制备例16的类似方法制备，总产率为30％。1H NMR(250MHz，丙酮-D6)δ2.57(3H，s)，2.99(3H，s)，7.39(1H，d，J＝7Hz)，7.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz).制备例184-乙基-3-甲磺酰基苯甲酸按制备例16的类似方法制备，总产率为44％。1H NMR(250MHz，丙酮-D6)δ1.22(3H，t，J＝7Hz)，(3H，s)，3.05(2H，q，J＝7Hz)，3.12(3H，s)，7.57(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz).制备例193-甲磺酰基-4-甲氧基苯甲酸按制备例16的类似方法制备，总产率为20％。1H NMR(250MHz，丙酮-D6)δ3.00(3H，s)，3.89(3H，s)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，8.06(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.31(1H，d，J＝2Hz).制备例204-乙氧基-3-甲磺酰基苯甲酸按制备例16的类似方法制备，总产率为20％。1H NMR(250MHz，丙酮-D6)δ1.44(3H，t，J＝7Hz)，(3H，s)，3.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.37(1H，d，J＝2Hz).制备例213-氯-4-乙氧基苯甲酸1H NMR(DMSO-D6)δ1.39(3H，t，J＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，7.22(1H，d，J＝7Hz)，7.87(2H，m).制备例224-异-丙氧基-3-三氟甲基苯甲酸3-溴-4-异-丙氧基苯甲酸甲酯(828mg；3.03mmol)在DMF(25ml)中用三氟乙酸钾(922mg；6.06mmol)、碘化亚铜(1.15g；6.06mmol)和甲苯(50ml)处理。得到的混合物加热回流1.5h(用迪安-斯达克装置除去约50ml馏出液)，随后回流18h，然后冷却。混合物倒入Et2O(100ml)和H2O(100ml)中。两相混合物于室温搅拌0.5h，然后经硅藻土过滤。分离两相，水相进一步用Et2O(50ml)萃取，将有机萃取液合并，用饱和Na2S2O3水溶液、H2O、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到棕色油状物。该油状物溶于MeOH(约20ml)中，并用2M NaOH(2ml；4mmol)处理，得到的溶液加热回流3h。真空除去挥发性物质，残余物在EtOAc和H2O之间分配。分离两相，水相在EtOAc存在下用2M HCl酸化至pH1，并分离两相。水相进一步用EtOAc萃取，合并萃取液，用H2O、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体(671mg，89％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2CO)δ1.02(6H，d，J＝6Hz)，4.53-4.63(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.85-7.88(2H，m)；m/z(API)205.0[M-Pr1].制备例234-乙基-3-三氟甲基苯甲酸按制备例22所述方法由4-乙基-3-溴-苯甲酸甲酯(1.10g；4.52mmol)制备，经分离，得白色固体(923mg；93％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2CO)δ0.98(3H，t，J＝7Hz)，2.60(2H，q，J＝7Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.89 and 7.93(1H，m)，7.96(1H，br s)；m/z(API)217.1[M-H].制备例244-正丙氧基-3-三氟甲基苯甲酸按制备例22所述方法由3-溴-4-正丙氧基苯甲酸甲酯(1.43g；5.23mmol)制备，经分离，得白色固体(1.18g；91％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.79-1.93(2H，m)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，d，J＝2Hz)，8.25 and 8.28(1H，dd，J＝9，2Hz)；m/z(API)；203.1[M-CO2H].制备例254-叔丁基-3-三氟甲基苯甲酸按制备例22所述方法由3-溴-4-叔丁基苯甲酸甲酯(2.46g；9.1mmol)制备，经分离，得白色固体(1.55g；69％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ1.42(9H，s)，7.86-7.90(1H，m)，8.09-8.13(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API)245.1[M-H].制备例264-氧代苯并二氢吡喃-6-羧酸将3-(4-苯氧羧基)丙酸(2.5g)[按照J.Lichtenberger和R.Geyer，法国化学会会志(Bill，Soc.Chim.Fr.)，1963 275的方法制得]在浓硫酸(20ml)中加热至100℃反应4h，然后倒入碎冰中。得到的沉淀经过滤和真空干燥，得到标题化合物(1.6g)。1H NMR(DMSO-D6)δ2.99(2H，t，J＝7Hz)，4.77(2H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.46(1H，d，J＝2Hz).制备例273-溴-4-异-丙氧基苯甲酸按制备例7的类似方法制得标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ1.29(6H，d，J＝7Hz)，4.77(1H，sep，J＝7Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)，12.92(1H，brs).制备例284-叠氮基苯甲酸于5℃向4-氨基苯甲酸(2.00g，14.00mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液中分批加入亚硝酸钠(3.50g)，并将混合物搅拌30min。随后分批加入叠氮化钠(3.79g)，混合物于0℃再搅拌30min。混合物用水稀释，析出白色固体。将固体过滤，用冷水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.66g；73％)。方法15-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸向2，4-二甲氧基苯甲酸(4.0g；0.022mol)的氯仿(60ml)溶液中滴加溴(1.13ml；0.022mol)的氯仿(20ml)溶液。于室温搅拌过夜后，滤出沉淀物并干燥，得到标题化合物，为白色固体(2.87g)。方法25-溴-4-异-丙基-2-甲氧基苯甲酸向2-甲氧基-4-异-丙基苯甲酸(7.0g，36.0mmol)的氯仿(100ml)溶液中滴加溴(1.86ml)的氯仿(20ml)溶液。反应液于室温搅拌过夜。真空蒸发得到一油状物(9.27g)。m/z(CI)275，273(MH+；70％).方法35-溴-4-异-丙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
5-溴-4-异-丙基-2-甲氧基苯甲酸(9.268g；34.0mmol)溶于甲醇(250ml)中，并加入浓H2SO4(2ml)。将混合物回流5h并真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯和水中，有机层经干燥(MgSO4)。真空浓缩后得到一油状物，该油状物在硅胶上经Biotage柱层析纯化，用10％乙醚己烷溶液洗脱，得到一油状物(5.5g)。方法42，4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸在氩气下，2，4-二甲氧基-5-溴苯甲酸甲酯(1.5g；5.4mmol)在DMF(25ml)和甲苯(8ml)中用三氟乙酸钾(1.53g；10.1mmol)和碘化亚铜(2.1g；10.9mmol)处理。混合物加热至170℃并同时除去水(迪安-斯达克装置)，然后于155℃过夜。将混合物冷却，倒入乙醚和水中，并经Kieselgel过滤。有机层经干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到棕色固体。经Kieselgel 60层析，用1∶1乙醚/石油醚洗脱，得到一固体物(1.03g)，该固体于50℃在1∶1甲醇NaOH水溶液(50ml)中水解。经处理得到标题化合物，为白色固体(1g)。方法5a2-甲氧基-5-氰基-4-异-丙基苯甲酸甲酯向2-甲氧基-5-溴-4-异-丙基苯甲酸甲酯(861mg)的N-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)溶液中加入氰化亚铜(550mg；6mmol)。混合物在氩气下搅拌并加热回流4h。将混合物冷却，倒入过量的冰/水和乙酸乙酯中并过滤。分离有机相，用水，盐水洗涤并干燥(MgSO4)。经蒸发得到棕色固体粗品，该固体经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱。得到产物，为白色固体(523mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.38(1H，sep，J＝7Hz)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，6.91(1H，s)，8.08(1H，s)；m/z(API+)；234(MH+，30％).方法5b2-甲氧基-5-氰基-4-异-丙基苯甲酸向P5a甲基酯(490mg)的甲醇(10ml)溶液中加入2N NaOH(1.25ml)。溶液于室温搅拌过夜。然后该溶液用水稀释，真空浓缩并用乙酸乙酯洗涤。水相再用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到产物，为白色固体(418mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝7Hz)，3.43(1H，sep，J＝7Hz)，4.14(3H，s)，7.00(1H，s)，8.41(1H，s)；m/z(API+)220(MH+，100％).方法6a2-乙氧基-4-异-丙基-5-氰基苯甲酸乙酯按方法5所述，2-乙氧基-4-异-丙基-5-溴苯甲酸乙酯(1.2g；3.8mmol)用氰化亚铜(682mg；7.6mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中进行处理，得到标题化合物，为一油状物(400mg)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.84(3H，t，J＝7Hz)，3.17(1H，sep，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝9Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.69(1H，s)，7.86(1H，s)；m/z(API+)262(MH+，100％).方法6b2-乙氧基-4-异-丙基-5-氰基苯甲酸P6a酯(370mg；1.41mmol)溶于甲醇(5ml)中，在24h内加入1N NaOH(2.1ml，2.1mmol)。将溶液真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水相用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题酸(306mg)。1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝7Hz)，1.66(3H，t，J＝7Hz)，3.47(1H，sep，J＝7Hz)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.03(1H，s)，8.47(1H，s)；m/z(API+)234(MH+，100％).方法74-乙氧基-2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸按M.W.Harrold等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1989，32874的方法制备4-乙氧基-2-甲氧基-5-氯磺酰基苯甲酸，产率为49％。按照R.W.Brown，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1991，56，4974的方法应用该产物制备到标题化合物，产率为19％。1H NMR(DMSO-D6)δ1.30(3H，t)，3.10(3H，s)，3.83(3H，s)，4.24(2H，q)，6.73(1H，s)，8.07(1H，s).方法84-异-丙基-2-甲氧基-5-甲磺酰苯甲酸按照C.Hansch，B.Schmidhalter，F.Reiter，W.Saltonstall.有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1956，21，265的类似方法制备，得到中间体5-氯磺酰基-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸，将该中间体用方法7的方法转变成标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ1.30(6H，d)，3.21(3H，s)，3.80(1H，m)，3.94(3H，s)，7.26(1H，s)，8.19(1H，s).实施例1N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺单三氟乙酸盐N-boc胺D7(0.48g；1.22mmol)在含三氟乙酸(2ml)的二氯甲烷(25ml)中于25℃保持18h。经真空蒸发，随后残余物用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物，为灰白色结晶(0.46g；92％)，m.p.153-5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96(2H，t)，3.38(2H，t)，4.29(2H，s)，7.23(1H，d)，7.28(1H，d，ABq)，7.51(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.90(1H，d，ABq)，9.01(2H，br，s)，10.33(1H，s)；m/z(CI)293(MH+；100％).实施例2N-(2-甲基-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺按叙述例4的方法，将实施例1化合物(200mg；0.5mmol)，98％甲酸(0.4ml)和甲醛水溶液(0.6ml)进行反应。经Kieselgel 60层析，用甲醇-乙酸乙酯洗脱，随后用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物，为灰白色粉末，m.p.138-40℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.69(2H，t)，2.89(2H，t)，3.54(2H，s)，6.93and 7.37(2H，ABq)，7.07(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.63(1H，br，s)；m/z(CI)307(MH+；100％).实施例3N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺N-甲基胺D5在含三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(25ml)中用苯甲酰氯处理，混合物于25℃保持18h。经常规后处理后得产物，该产物经Kieselgel 60层析，用乙酸乙酯己烷进行梯度洗脱。将合适的馏份合并，得到标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.69(2H，t)，2.91(2H，t)，3.58(2H，s)，7.10(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.40-7.60(4H，重叠m)，7.75(1H，br s)，7.87(2H，m).
以下实施例按前面叙述的类似方法制备。实施例4N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.68(2H，t)，2.90(2H，t)，3.57(2H，s)，7.10(1H，d)，7.29(1H，dd，与CHCl3信号重叠)，7.39(1H，s)，7.42(1H，d)，7.52(1H，m)，7.73(1H，m)，7.83(2H，m).实施例5N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.44(3H，s)，2.68(2H，t)，2.89(2H，t)，3.55(2H，s)，7.07(1H，d)，7.29(1H，dd与CHCl3信号重叠)，7.38-7.53(3H，m，重叠信号)，7.75-7.90(3H，m，重叠信号).实施例6N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.38(6H，d)，2.46(3H，s)，2.69(2H，t)，2.90(2H，t)，3.58(2H，s)，4.64(1H，septet)，6.94(2H，m)，7.09(1H，d)，7.23-7.34(1H，m，重叠CHCl3)，7.42(1H，s)，7.70(1H，br s)，7.81(2H，m)；m/z(CI)325(MH+，100％).实施例7N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.69(2H，t)，2.91(2H，t)，3.59(2H，s)，7.00-7.50(10H，重叠峰)，7.72(1H，br s)，7.83(2H，m).实施例8N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-硝基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，3.60(2H，s)，7.10(2H，dd)，7.25(1H，dd)，7.40(1H，d)，8.00(2H，dd)，8.35(2H，dd)，7.80(1H，s).m/z(CI)312(MH+，70％).实施例9N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，3.60(2H，s)，6.30(1H，d)，6.50(1H，dd)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.40(2H，m)，7.60(1H，dd)，7.70(1H，dd)，7.80(1H，s)，7.90(1H，d)，8.05(1H，s)；m/z(CI)343(MH+；90％).实施例10N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.47(3H，s)，2.70(2H，t)，2.90(2H，t)，3.60(2H，s)，7.05(1H，dd)，7.30(1H，m)，7.35(2H，m)，7.45(1H，s)，7，65(3H，m).m/z(CI)281(MH+；90％).实施例11N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.75(2H，t)，2.90(2H，t)，3.65(2H，s)，7.10(1H，dd)，7.28(2H，m)，7.40(2H，m)，7.60(2H，m)，7.75(1H，s)；m/z(CI)285(MH+；100％).实施例12N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t)，2.90(2H，t)，3.60(2H，s)，7.12(1H，dd)，7.30(1H，m)，7.40(1H，s)，7.65(1H，dt)，7.80(2H，m)，8.10(1H，d)，8.15(1H，s).m/z(CI)292(MH+).实施例13N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4-二氯苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.80(2H，t)，2.90(2H，t)，3.70(2H，s)，7.10(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.55(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.00(2H，m).m/z(CI)335(MH+).实施例14N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-碘苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.71(2H，t)，2.89(2H，t)，3.58(2H，s)，7.10(1H，d)，7.30(1H，m)，7.43(1H，s)，7.60 and 7.85(4H，ABq)，7.82(1H，s).m/z(CI)393(MH+；100％).实施例15N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-溴苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.71(2H，t)，2.89(2H，s)，3.60(2H，s)，7.10(1H，d)，7.30(1H，m)，7.43(1H，s)，7.64和7.74(4H，ABq)，7.70(1H，s).m/z(CI)347，345(MH+；100％).实施例16N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，2.48(3H，s)，2.75(2H，t)，2.90(2H，t)，3.63(2H，s)，7.10(1H，d)，7.28和7.78(4H，ABq)，7.30(1H，m)，7.44(1H，s)，7.74(1H，m).m/z(CI)281.2(MH+；100％).实施例17N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-硝基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.71(2H，t)，2.92(2H，t)，3.61(2H，s)，7.13(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.42(1H，s)，7.71(1H，t)，8.00(1H，d)，8.26(1H，d)，8.40(1H，d)，8.70(1H，t)；m/z(CI)312.1(MH+；100％).实施例18N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，m)，2.47(3H，s)，2.71(2H，t)，2.90(2H，t)，3.61(2H，s)，4.11(2H，m)，7.14(1H，d)，7.30(1H，m)，7.49(1H，s)，7.68(1H，s)，7.82(2H，d)，8.10(3H，m)；m/z(CI)311.2(MH+；100％).实施例19N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丁基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t)，1.25-1.48(2H，m)，1.52-1.70(2H，m)，2.51(3H，s)，2.66(2H，m)，2.80(2H，t)，2.95(2H，t)，3.69(2H，s)，7.12(1H，d)，7.20(1H，d)，7.29(2H，d)，7.32(1H，m)，7.47(1H，s)，7.78(2H，d)，7.93(1H，d)；m/z(CI)323.2(MH+；100％).实施例20N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，2.48(3H，s)，2.71(2H，t)，2.91(2H，t)，3.61(2H，s)，7.10(1H，d)，7.16(1H，d)，7.23(1H，m)，7.32-7.45(2H，m)，7.52(1H，t)，7.83(1H，d)，7.94(1H，s)；m/z(CI)325.2(MH+；100％).实施例21N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.73(2H，t)，2.92(2H，t)，3.62(2H，s)，7.11(1H，d)，7.32(1H，d)，7.42(1H，s)，7.63(1H，t)，7.75-7.91(2H，m)，8.07(1H，t)，8.12(1H，s).m/z(CI)335.1(MH+；100％)实施例22N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-二氟苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.71(2H，t)，2.92(2H，t)，3.61(2H，s)，6.95(1H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.32(1H，dd)，7.44(1H，s)，8.14-8.36(2H，m).m/z(CI)303.1(MH+；100％).实施例23N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺m/z(CI)327.2(MH+；100％).实施例24N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t)，2.92(2H，t)，3.61(2H，s)，7.11(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.45(2H，s)，7.50(1H，s)，7.59(1H，d)，8.20-8.40(2H，br m).m/z(CI)353.1(MH+；100％).实施例25N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.72(2H，t)，2.94(2H，t)，3.60(2H，s)，7.10(1H，d)，7.32(1H，d)，7.38(1H，s)，7.67(1H，d)，7.95-8.13(2H，br m)，8.38(1H，d).m/z(CI)348(MH+；33％)，346.1(MH+；100％).实施例26N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，2.78(2H，t)，2.94(2H，t)，3.66(2H，s)，7.14(1H，d)，7.36(1H，d)，7.42(1H，s)，7.94(1H，m)，8.04(1H，s)，8.32(2H，s).m/z(CI)403.1(MH+；100％).实施例27N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t)，2.91(2H，t)，3.60(2H，s)，7.11(1H，d)，7.25(1H，d)，7.38(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.90(1H，brs).m/z(CI)353.0(MH+；100％).实施例28N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)，2.73(2H，t)，2.91(2H，t)，3.62(2H，s)，7.13(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.40(1H，s)，7.50(1H，d)，7.80(1H，m)，7.90(1H，s)，8.02(1H，s).m/z(CD353.1(MH+；100％).实施例29N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.71(2H，t)，2.91(2H，t)，3.60(2H，s)，3.97(3H，s)，6.96(1H，d)，7.10(1H，d)，7.29(1H，m)，7.40(1H，s)，7.67(1H，s)，7.84(1H，dd)，8.02(1H，s)，8.05(1H，d)；m/z(CI)377，375(MH+；30％).实施例30N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.66(2H，t)，2.88(2H，t)，3.55(2H，s)，3.83(3H，s)，3.86(6H，s)，7.00(1H，s)，7.05(1H，d)，7.19(1H，s)，7.26(1H，d)，7.34(1H，s)，7.68(1H，s)，7.94(1H，s)；m/z(CI)357.2(MH+；100％).实施例31N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t)，2.91(2H，t)，3.60(2H，s)，7.10(1H，d)，7.25(1H，m)，7.32(2H，d)，7.40(1H，s)，7.74(1H，s)，7.90(2H，d)；m/z(CI)351.1(MH+；100％).实施例32N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-新戊酰苯甲酰胺，盐酸盐于25℃将制备例5的酸(200mg；1.0mmol)和草酰氯(140mg；1.1mmol)在含有DMF(5滴)的二氯甲烷(10ml)中搅拌1h，然后真空蒸发至干。残余物在二氯甲烷中用胺D5(162mg；1.0mmol)处理，并于25℃保持过夜。经实施例2类似的方法处理得到标题化合物(110mg)，m.p.197-201℃(用甲醇乙醚结晶)。1H NMR(游离碱；250MHz；CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.45(3H，s)，2.68(2H，t)，2.89(2H，t)，3.55(2H，s)，7.08(1H，d)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s)，7.49(1H，t)，7.83(1H，d)，7.95(1H，d)，8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；m/z(CI)351.2(MH+；100％).实施例33N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝6Hz)，2.47(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，s)，4.67(1H，dt，J＝6Hz)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.71(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝2 and 9Hz)，8.05(1H，d，J＝2Hz).实施例34N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙酰氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.48(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6HZ)，3.62(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，m)，7.31(1H，m)，7.43(1H，s)，7.75(1H，s)，7.88(2H，m)；m/z(CI325(MH+；100％)实施例35N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-环戊氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.68(2H，bm)，1.74-1.97(6H，bm)，2.61(3H，s)，2.95(4H，m)，3.79(2H，s)，4.81(1H，m)，6.38(1H，s)，6.54(1H，dd，J＝2和8Hz)，6.85(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)；m/z(CI)349(MH+；20％)实施例36N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-环丙基甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.36(2H，m)，0.66(2H，m)，1.28(1H，m)，2.44(3H，s)，2.81(2H，t，J＝6Hz)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，3.51(2H，s)，3.86(2H，m)，6.34(1H，d，J＝2Hz)，6.50(1H，dd，J＝2和8Hz)，6.92(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.82(1H，m)，8.00(1H，m)；m/z(CI)337(MH+；100％).实施例37N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，4.02(3H，s)，7.09(2H，t，J＝8Hz)，7.29(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.80(1H，s)，8.10(2H，m)；m/z(CI)322(MH+；100％)实施例38N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-萘甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.56-7.22(3H，bm)，7.88-8.07(4H，bm)，8.38(1H，s)；m/z(CI)317(MH+；100％)实施例39N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(6H，bs)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.23-7.39(2H，bm)，7.42(1H，s)，7.70(2H，dd，J＝2和8Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)359，361(MH+；100％)实施例40N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-萘-1-甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6Hz).2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.70(5H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，m)，7.96(1H，d，J＝7Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz).m/z(API+)317.2(MH+；100％).实施例41N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，3.97(3H，s)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.40(1H，s)，7.79(2H，m)，7.90(1H，d，J＝2Hz).实施例42N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.47(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，7.03-7.12(3H，bm)，7.30(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9Hz)；m/z(CI)339(MH+；100％).实施例43N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，m)，2.87(3H，s)，3.19(2H，m)，3.44(2H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，s)，3.87(2H，m)，4.40(2H，s)，6.93(2H，d)，7.09(1H，d)，7.51(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.61(1H，d，)，7.92(2H，d)，8.39(1H，s).实施例44N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯并三唑-5-甲酰胺m/z(CI)308(MH+；65％)实施例45N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯并噻唑-6-甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.88(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝2和8Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz)，9.15(1H，s)；m/z(CI)322(MH-100％)实施例46N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺1H NMr(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.27(2H，t，J＝9Hz)，3.62(2H，s)，4.66(2H，t，J＝9Hz)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.42(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.76(2H，m).m/z(CI)309(MH+；100％).实施例47N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺1H NMR(d4MeOH)δ2.51(3H，s)，2.61(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，s)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.47(3H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，dd，J＝2和8Hz)，8.10(1H，s)；m/z(CI)321(MH+；100％).实施例48N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝6Hz)，2.49(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，4.67(1H，五重峰，J＝6Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.67-7.81(2H，bm)，7.88(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)359(MH+；100％).实施例49N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.71(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝2和9Hz)，8.05(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)389，391(MH+；100％)实施例50N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.76(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)345(MH+；100％).实施例51N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，s)，3.98(3H，s)，7.09(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，s)，8.07(2H，m)；m/z(CI)365(MH+；100％)实施例52N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.57(2H，s)，3.96(3H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.81(2H，s)，7.89(1H，s)；m/z(CI)365(MH+；100％)实施例53N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.49(3H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.32(1H，s)，7.80(2H，s)，7.86(1H，s)；m/z(CI)379(MH+；100％)实施例54N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝6Hz)，2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，4.72(1H，五重峰，J＝6Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.36(1H，s)，7.76(d，J＝2Hz)，7.80(2H，s).m/z(CI)393(MH+，100％)实施例55N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.12(3H，s)，3.60(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.42(1H，s)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，8.05(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8H2)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，8.40(1H，s)；m/z(CI)345(MH+；100％)实施例56N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-叔丁基苯甲酰胺于25℃将胺D5(162mg；1.0mmol)和3-溴-4-叔丁基苯甲酸(257mg；1.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液用1-羟基苯并三唑(135mg；1.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(192mg；1.0mmol)处理。混合物振摇48h，随后将产物萃取到二氯甲烷中，先用10％ NaHCO3水溶液水洗涤，最后用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空蒸发，得到373mg标题化合物，产率为93％。1H NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.47(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，dd，J＝2和8Hz)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2Hz).实施例57N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.83(3H，s)，6.88(1H，dd)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d)，7.31(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.44(1H，d，)，7.50(1H，d)，7.71(1H，s)；m/z(API+)375.0(MH+；100％)实施例58N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(游离碱CDC13)δ2.53(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，4.01(3H，s)，7.16(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.21(1H，d)，7.32-7.50(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝6，2Hz)，8.00(1H，brs)；m/z(API+)315.1(MH+；100％)实施例59N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.53(2H，m)，3.40(2H，s)，3.78(3H， s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，m)，7.21(1H，d)，7.20(1H，brs)，7.46(1H，br)，7.68(1H，s)，7.76(1H，s)；m/z(API+)271(MH+；100％)实施例60N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-三氟甲基吡唑-3-甲酰胺1H NMR(250MHz，D6DMSO)δ2.41(3H，s)，2.81-2.85(4H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.46(2H，m)，8.64(1H，s)；m/z(API+)325(MH+；100％)实施例61N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.67-2.76(5H，m)，2.89(2H，m)，3.60(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.49(1H，brs)，8.02(1H，br)，9.12(1H，br)；m/z(API+)288(MH+；100％)实施例62N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.51(3H，s)，2.68(2H，m)，2.90(2H，m)，3.58(2H，s)，6.51(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.41(1H，brs)，8.47(1H，brs)；m/z(API+)272(MH+；100％)实施例63N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-叔丁基异噁唑-3-甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.46(3H，s)，2.66-2.71(2H，m)，2.89(2H，m)，3.59(2H，s)，6.48(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，brd，J＝8Hz)，7.41(1H，brs)，8.43(1H，brs)；m/z(API+)314(MH+；100％)实施例64N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲氧基异噁唑-5-甲酰胺盐酸盐1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ特征峰2.81(3H，brs)，3.88(3H，s)，7.00(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.52(2H，m)；m/z(API+)288(MH+；100％)实施例65N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吲哚-2-甲酰胺按叙述例7的类似方法，通过与吲哚-2-羧酸反应，将D5转变成标题化合物。1H NMR(D6DMSO)δ2.84(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6Hz)，3.29(2H，t，J＝6Hz)，3.97(2H，s)，5.01(1H，m)，7.53(2H，m)，7.70(2H，m)，8.08(4H，m)，9.90(1H，brs).m/z(API+)306(MH+；100％)实施例66N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异-丙基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(游离碱，CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，2.75(2H，m)，2.90(2H，m)，3.41(1H，sep，J＝7Hz)，3.62(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.31(2H，dd，J＝8，2Hz)，7.37(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.90(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)387，389(MH+；100％)实施例67N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异-丙基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(游离碱，CDCl3)δ1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.37(3H，s)，2.60(2H，m)，2.80(2H，m)，3.45(1H，sep，J＝7Hz)，3.62(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.41(1H，d)，7.97(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.03(1H，d，J＝2Hz)，8.10(1H，brs)；m/z(API+)334(MH+；100％)实施例68N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.96(3H，s)，7.05(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.40(1H，s)，7.63(2H，d)，7.80(1H，d)；m/z(API+)315.2(MH+；100％)实施例69N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-正丙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝8Hz)，1.92(2H，m)，2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，s)，4.10(2H，J＝8Hz)，7.02(1H，d，)，7.09(1H，d)，7.33(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.38(1H，s)，8.02(1H，s)，8.08(2H，m)；m/z(API+)350.2(MH+；100％)实施例70N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.53(3H，t，J＝8Hz)，2.49(3H，s)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，7.04(1H，d)，7.10(1H，d)，7.32(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.40(1H，d)，7.92(1H，s)，8.09(2H，m)；m/z(API+)336.2(MH+；100％)实施例71N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-正丙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝8Hz)，1.90(2H，m)，2.46(3H，s)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，s)，4.05(2H，t，J＝8Hz)，6.93(1H，d)，7.09(1H，d)，7.30(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.39(1H，d)，7.72(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝6，2Hz)，8.05(1H，d)；m/z(API+)403.1(MH+；90％)实施例72N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝8Hz)，2.46(3H，s)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.82(2H，q，J＝8Hz)，2.90(2H，t，J＝6.Hz)，3.59(2H，s)，7.10(1H，d)，7.28(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.34(1H，d)，7.41(1H，d)，7.74(2H，dd)，8.03(1H，s)；m/z(API+)373.1(MH+；100％)实施例73N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-碘-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.94(3H，s)，6.85(1H，d)，7.21(1H，d)，7.08(1H，d)，7.34(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.38(1H，d)，7.89(1H，dd)，8.12(1H，s)，8.29(1H，d)；m/z(API+)423.0(MH+；100％)实施例74N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝8Hz)，2.48(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.87(2H，t，J＝6Hz)，3.54(2H，s)，4.72(1H，m)，7.06(2H，t)，7.30(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.37(1H，s)，8.03(3H，m)；m/z(API+)393.2(MH+；100％)实施例75N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氯-3-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，3.98(3H，s)，7.11(1H，d)，7.21(1H，d)，7.30(2H，m)，7.40(1H，d)，7.45(1H，d)，7.75(1H，s)；m/z(API+)331.1(MH+；100％)实施例76N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝8Hz)，1.86(2H，m)，2.46(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，s)，4.08(2H，t，J＝8Hz)，7.07(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.41(1H，d)，7.97(1H，s)，8.03(1H，d)，8.07(1H，s)；m/z(API+)393.2(MH+；100％)实施例77N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-叔丁基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ特征峰1.68(9H，s)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.77(3H，m)，8.00(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.11(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)357(MH+；100％)实施例78N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐按实施例3所述的类似方法，通过与4-甲氧基苯甲酰氯反应，将D5转变成标题化合物，产率为95％。1H NMR(D2O)δ3.13(3H，s)，3.25(2H，brs)，3.68(2H，brs)，3.96(3H，s)，4.48(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.50(3H，m)，7.90(2H，d，J＝9Hz).实施例79N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(游离碱CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.46(3H，s) 2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，s)，7.08(2H，m)，7.30(1H，dd)，7.40(1H，d，)，7.60-7.80(2H，m)，7.74(1H，s)；m/z(API+)299.2(MH+；100％)实施例80N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异-丙基苯甲酰胺1H NMR(游离碱250MHz CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝7Hz)，2.59(3H，s)，2.82(2H，m)，3.03(2H，m)，3.58(1H，sep，J＝7Hz)，3.71(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.53(2H，m)，7.82(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)343，345(MH+；100，50％)实施例81N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(游离碱250MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.43(3H，s)，2.66(2H，m)，2.90(4H，m)，3.55(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，dd，J＝8，2Hz)，7.36(1H，brs)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，brs)，8.00(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.09(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)320(MH+；100％)实施例82N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丙基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(游离碱250MHz，CDCl3)δ特征峰1.38(6H，d，J＝6Hz)，2.32(3H，s)，2.57(2H，m)，2.76(2H，m)，3.25(1H，m)，3.45(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，brd，J＝8 z)，7.26(1H，brs)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，brs)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，brs)；m/z(API+)377(MH+；100％)实施例83N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(游离碱250MHz，CDCl3)δ特征峰1.25(3H，t，J＝8Hz)，2.46(3H，s)，2.68(2H，m)，2.90(2H，m)，3.58(2H，brs)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，brs)，7.78(1H，brs)，7.97(1H，dd)，8.08(1H，brs)；m/z(API-)361(MH-；100％)实施例84N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异-丙氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(250MHz CDCl3)δ1.45(6H，d，J＝8Hz)，2.47(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，4.75(1H，m)，7.04(1H，d)，7.10(1H，d)，7.29(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.37(1H，d)，7.71(1H，s)，8.05(2H，m)；m/z(API+)350.2(MH+；100％)实施例85N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(250MHz CDCl3)δ2.65(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝6Hz)，3.85(3H，s)，3.89(2H，s)，6.95(2H，d)，7.17(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.25(1H，s)，7.57(1H，s)，7.93(2H，m)；m/z(API+)351.1(MH+；100％)实施例86N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲基-3-甲磺酰基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，2.80(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.15(3H，s)，3.61(2H，s)，7.13(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.43(1H，s)，7.52(1H，d)，7.93(1H，s)，8.14(1H，dd)，8.45(1H，d)；m/z(API+)359.2(MH+；100％)实施例87N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-甲磺酰基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.49(3H，t，J＝8Hz)，2.59(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.03(2H，t，J＝7Hz)，3.27(5H，m)，3.71(2H，s)，7.23(2H，d)，7.46(1H，dd)，7.54(1H，d)，7.69(1H，d)，8.04(1H，s)，8.29(1H，dd)，8.55(1H，d)；m/z(API+)373.2(MH+；100％)实施例88N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基-4-异-丙基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(6H，d，J＝8Hz)，2.37(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，3.06(3H，s)，3.46(2H，s)，3.85(1H，m)，7.00(2H，d)，7.26(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.57(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.21(1H，s)，8.37(1H，d)；m/z(API+)387.2(MH+；100％)实施例89N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，3.09(3H，s)，3.42(2H，s)，3.87(3H，s)，6.95(2H，m)，7.12(1H，s)，7.21(1H，d)，8.08(2H，m)，8.23(1H，d)；m/z(API+)375.2(MH+；75％)实施例90N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-三氟乙酰基苯甲酰胺，盐酸盐1H NMR(游离碱CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.46(3H，s)2.77(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz，3.63(2H，s)，7.13(1H，d，J＝6Hz)，7.45(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，t，J＝6Hz)，7.81(1H，d，J＝6Hz)，7.97(1H，d，J＝6Hz)；8.20(1H，s)；m/z(API+)363.2(MH+；60％)实施例91N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(游离碱250MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，3.59(2H，s)，3.94(3H，s)，7.10(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.39(1H，brs)，7.73(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，dd，J＝9，2Hz)；m/z(API+)415(MH+；100％)实施例92N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.62(2H，m)，2.47(2H，t，J＝8Hz)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.72(1H，brs)，7.79(1H，dd，J＝9，2Hz)，8.04(1H，d，J＝2Hz).m/z(API+)417，419(MH+；95％)实施例93N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.96(3 H，t，J＝7Hz)，1.61(2H，m)，2.47(2H，t，J＝8Hz)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.98(3H，s)，7.08(2H，m)，7.30(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.76(1H，brs)，8.05(2H，m)；m/z(API+)393(MH+；100％)实施例94N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.42(6H，d，J＝6Hz)，1.62(2H，m)，2.48(2H，t，J＝8Hz)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，4.66(1H，sept，J＝6Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.65(1H，brs)，7.73(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.87(1H，d，J＝2Hz).m/z(API+)387(MH+；90％)实施例95N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异-丁基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ特征峰0.95(6H，d，J＝7Hz)，1.99(1H，sep，J＝7Hz)，2.77(2H，brs)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.65(3H，m)，8.21(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.41(1H，d，J＝8Hz)；m/z(API+)348(MH+；100％)实施例96N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丁基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ特征峰1.01(6H，d，J＝6.5Hz)，2.09(1H，sep，J＝6.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.75(3H，m)，8.32(1H，d，J＝8Hz)；m/z(API+)391(MH+；100％)实施例97N-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.61(2H，q，J＝7Hz)，2.76(2H，m)，2.90(2H，m)，3.64(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.79(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)403，405(MH+；65％)实施例98N-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.65(2H，q，J＝7Hz)，2.80(2H，d，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，s)，3.97(3H，s)，7.07(2H，m)，7.30(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，brs)，8.06(2H，m)；m/z(API+)379(MH+；100％)实施例99N-(2-异-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.84(5H，m)，3.71(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.78(2H，m)，8.04(1H，d，J＝2Hz).m/z(API+)419(MH+；90％)实施例100N-(2-异-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氯甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝7Hz)，2.84(5H，m)，3.72(2H，s)，3.97(3H，s)，7.07(2H，m)，7.26(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.83(1H，brs)，8.04(2H，m)m/z(API+)393(MH+；100％)实施例101N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-甲磺酰基-苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.52(3H，t，J＝8Hz)，2.46(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，3.57(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，7.09(2H，dd)，7.36(1H，dd)，7.42(1H，s)，7.83(1H，brs)，8.12(1H，s)，8.20(1H，dd)，8.37(1H，d)；m/z(API+)389.2(MH+；100％)实施例102N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲酰胺盐酸盐1H NMR(D6DMSO)δ2.63(3H，窄双峰)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，3.14(2H，brm)，3.60(2H，brm)，4.54(2h，brs)，4.77(2H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝6Hz)，8.20(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.59(1H，d，J＝2Hz)，10.31(1H，s)，10.95(1H，brs)；m/z(API+)337.4(MH+；100％)实施例103N-(2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺按实施例3的方法，将7-氨基-2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.176g)与4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯反应，使其转变成标题化合物。经分离得到产物，为白色固体(0.035g)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.80(2H，m)，3.65(2H，broad t)，4.00(3H，s)，4.59(2H，d)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，m)，8.26(3H，m)，10.30(1H，s).m/z(API+)379(MH+).实施例104N-(2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺在搅拌下将化合物D16(115mg；0.22mmol)溶于THF中，并加入氟化四丁基铵(1M THF溶液；0.216mmol)。反应液搅拌过夜，混合物经SiO2柱层析纯化，用10％甲醇二氯甲烷洗脱。用石油醚研磨，得到标题化合物(48mg；49％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.77(2H，t，J＝5Hz)，2.90(4H，m，重叠信号)，3.74(4H，m，重叠信号)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，d，J＝10Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，7.87(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.97(1H，s)，8.08(1H，d，J＝2Hz)实施例105N-(2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺按叙述例16和实施例106类似的方法，制得标题化合物，总产率为40％。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.77(10H，m，重叠信号)，3.68(5H，m，重叠信号)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，m，重叠信号)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，7.75(H，dd，J＝8，2Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，s).实施例106N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.30-7.60(7H，m，重叠)，7.70(1H，brs)，8.04(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.10(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)441.2(MH+；100％)实施例107N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-羟基-3-三氟甲基苯甲酰胺m/z(CI)351.1(MH+；100％)实施例108N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝6Hz)，2.75(4H，t，重叠，J＝6Hz)，2.83(2H，d，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，3.61(4H，t，重叠，J＝6Hz)，4.64(1H，m)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.80(1H，dd，J＝9，2Hz)，8.07(1H，d，J＝2Hz)，8.10(1H，s)；m/z(API+)447，449(MH+，90％)实施例109N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异-丙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝6Hz)，2.75(4H，t，overlapping，J＝6Hz)，2.83(2H，d，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，3.61(4H，t，重叠，J＝5Hz)，4.64(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)403，405(MH+)实施例110N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.75(4H，m)，2.85(2H，d，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，3.61(4H，t，重叠)，3.96(3H，s)，7.04(2H，m)，7.25(1H，d，J＝10Hz)，7.35(1H，s)，8.07(3H，m)；m/z(API+)409(MH+，100％)实施例111(a)N-(2-叔丁氧基羰基-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叠氮基苯甲酰胺由制备例28的酸与胺D6制得标题化合物，产率为81％。(b)N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叠氮基苯甲酰胺三氟乙酸盐按实施例1的类似方法，制得标题化合物，产率为91％。m/z(CI)420(MH+100％).实施例112N-(2-甲基-5-三氟乙酰基氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺按叙述例7的类似方法，由D25(0.50g)和3-溴-4-甲氧基苯甲酸(0.63g)制得标题化合物(0.66g)。m/z(CI)486，488(MH+；90％).实施例113N-(2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺m/z(CI)425(MH+；预期的同位素图案)。实施例114N-(2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，2.70-3.00(6H，m，重叠信号)，3.59(2H，s)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.71(1H，dd，J＝7，2Hz)，7.83(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝2Hz)；m/z(CI)409(MH+；预期的同位素图案).药理学数据1.结合测定方法WO 92/22293(Smithkline Beecham)公开了具有抗惊厥作用的化合物，尤其包括化合物反式-(+)-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(以下称为化合物A)。按WO 96/18650(Smithkline Beecham)所述，现已发现WO 92/22293所述化合物能够与由大鼠前脑组织得到的新的受体相结合。试验化合物与新受体部位的亲和力测定如下。方法从大鼠中得到完整的前脑组织。首先将该组织于缓冲液(通常为50mM Tris/HCl，pH7.4)中匀浆化。匀化后的组织经离心洗涤，并重新混悬在同样的缓冲液中，然后在应用前一直于-70℃贮存。
为了进行放射性配体结合测定，将以上制得的组织等分试样(通常浓度为1～2mg蛋白/ml)与溶于缓冲液中[3H]-化合物A的等分试样混合。在该混合物中[3H]-化合物A的最终浓度为20nM。将该混合物于室温保温1小时。然后经Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤，使与组织结合的[3H]-化合物A与未与组织结合的[3H]-化合物A分开。过滤器迅速地用冰冷的缓冲液洗涤。将液体闪烁液加到过滤器上，接着用液体闪烁计数器进行计数，测定捕捉在过滤器上与组织结合的放射性的量。
为了测定[3H]-化合物A“特异性”结合的量，按以上方法进行平行试验，其中在未标记的化合物A(通常为3μM)存在下，将[3H]-化合物A与组织一起进行保温。在所述未标记的化合物存在下剩余的[3H]-化合物A结合的量称为“非特异性”结合。从[3H]-化合物A结合的总量中减去非特异性结合的量，得到[3H]-化合物A与受体新部位“特异性”结合的量(即表示在没有未标记的化合物存在下结合的量)。
通过在各种浓度范围受试化合物的存在下将[3H]-化合物A与组织一起进行保温，可以测定受试化合物与新的部位结合的亲和力。以由于竞争结合的结果[3H]-化合物A的特异性结合水平的降低与试验中该化合物浓度的增加绘图，得到的曲线非线性回归分析用于测算化合物亲和力，以pKi值表示。结果在上述试验中本发明化合物是有效的。例如实施例化合物1、4、5、6、7、10和13的pKi值均大于7。2.MEST试验小鼠的最大电休克癫痫发作试验(MEST)阈值测定对于检查可能的抗惊厥作用是特别敏感的1。在该模型中，抗惊厥剂可提高电引起的癫痫发作的阈值，而助惊厥剂(proconvulsants)则降低该发作的阈值。小鼠模型的方法将小鼠(稚鼠，雄性，Charles River，U.K.CD-1株，25～30g)随机分组，10～20只为一组，经口或腹内给予以不同剂量化合物(0.3～300mg/kg)制成的10ml/kg体积剂量或载体。在给予剂量之后30或60分钟，用角膜电极使小鼠经受一次电休克(0.1秒，50Hz，正弦波)。按Dixon和Mood(1948)上升或下降的方法2，测定在具体处理组中引起50％(CC50)小鼠强直发作所需的平均电流和标准误差。用Litchfield和Wilcoxon(1949)的方法3进行载体处理组和药物处理组之间的统计学比较。
在对照组动物中，CC50通常为14-18mA。对照组中第一只动物经受16mA电流。如果强直发作没有发生，那么对下一只小鼠增加电流。如果强直惊厥确实发生了，那么就将电流降低，直至该组中所有的动物均经过试验。
用Hugo Sachs Electronik Constant Current ShockGenerator进行研究，总体上可变的控制休克水平为0～300mA，通常应用的调幅为2mA。结果本发明化合物的剂量为10mg/kg，以甲基纤维素的混悬液给予口服，在给药1小时后进行试验，结果表明，发作阈值增加了。例如，实施例化合物4、5、6和7分别增加了24％、36％、90％和23％。大鼠模型的方法用提供恒定电流(0.3秒持续时间，从1～300mA，调幅为5～20mA)的Hugo Sachs Electronik刺激器测定雄性大鼠(SpragueDawley，80-150g，6周龄)最大(强直后肢范围)电休克发作的阈值。方法类似于上述上鼠模型所述方法，详细叙述已由Upton等4发表。
与对照比较计算各组CC50增加或降低的百分比。
药物混悬在1％甲基纤维素中。结果剂量为2mg/kg，口服，给药2小时后测定，实施例化合物48，49，51和67分别增加389％、325％、545％和303％参考文献1.Loscher，W.and Schmidt，D.(1988).Epilepsy Res.，2，145-1812.Dixon，W.J.and Mood，A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.，43，109-1263.Litchfield，J.T.and Wilcoxon，F.(1949).J.Pharmacol.exp.Ther.，96，99-1134.N.Upton，T.P.Blackburn，C.A.Campbell，D.Cooper，M.L.Evans，H.J.Herdon，P.D.King，A.M.Ray，T.O.Stean，W.N.Chan，J.M.Evans and M.Thompson.(1997).B.J.Pharmacol.，121，1679-168权利要求
1.式(I)化合物或其可药用的盐，
其中Q为单环或双环的芳基环或杂芳基环，R1为氢、C1～6烷基(由羟基或C1～4烷氧基任选取代)、C1～6链烯基、C1～6炔基、C1～6烷基CO-、甲酰基、CF3CO-或C1～6烷基SO2-，R2为氢，羟基，或选自以下的最多3个取代基卤素，NO2，CN，N3，CF3O-，CF3S-，CF3CO-，三氟甲基二氮丙因基，C1～6烷基，C1～6链烯基，C1～6炔基，C1～6全氟烷基，C3～6环烷基，C3～6环烷基-C1～4烷基，C1～6烷基O-，C1～6烷基CO-，C3～6环烷基O-，C3～6环烷基CO-，C3～6环烷基-C1～4烷基O-，C3～6环烷基-C1～4烷基CO-，乙酰氧基，苯基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰基，苯基-C1～4烷基-，C1～6烷基S-，C1～6烷基SO2-，(C1-4烷基)2NSO2-，(C1～4烷基)NHSO2-，(C1～4烷基)2NCO-，(C1～4烷基)NHCO-或CONH2；或R2为-NR3R4，这里R3为氢或C1～4烷基，R4为氢、C1～4烷基、甲酰基、-CO2C1～4烷基或-COC1～4烷基；或者两个R2基团一起形成饱和或不饱和的以及未取代或由-OH或＝O取代的碳环；X为氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、氨基或三氟乙酰氨基；但是当X为氢时，不包括其中R2为2-烷氧基的化合物，以及当X为卤素时，不包括以下化合物N-(7-碘-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-4-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，N-(7-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲氧基-5-三氟甲基二氮丙因基苯甲酰胺，以及N-(8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰胺。
2.式(IA)或(IB)化合物，
其中R1、R2和X同权利要求1中定义。
3.选自以下一组的化合物，N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4-二氯苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-碘苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-溴苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-二氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-新戊酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异-丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙酰氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-环戊氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-环丙基甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-萘甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)萘-1-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叔丁氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯并三唑-5-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯并噻唑-6-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-叔丁基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-三氟甲基吡唑-3-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-叔丁基异噁唑-3-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲氧基异噁唑-5-甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吲哚-2-甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-正丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-正丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-碘-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氯-3-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-正丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-叔丁基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲基-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基-4-异丙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲磺酰基-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-三氟乙酰基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-正丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丁基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丁基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐N-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-甲磺酰基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧代苯并二氢吡喃-6-甲酰胺盐酸盐N-(2-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-苯基甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-羟基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺N-(2-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叠氮基苯甲酰胺三氟乙酸盐N-(2-甲基-5-三氟乙酰基氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺N-(2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺。
4.用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物，该组合物含有权利要求1～3中任何一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂化物以及可药用的载体，其中所述疾病为焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
5.治疗和/或预防下述疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗或预防有效剂量的权利要求1～3中任何一项所述化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中所述疾病为焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
6.权利要求1～3中任何一项所述化合物或其可药用的盐或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物中的应用焦虑、躁狂、抑郁、惊恐和/或攻击行为，与蛛网膜下出血或神经休克有关的疾病，与滥用物质(如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类)脱瘾有关的作用、与抗惊厥药物治疗和/或预防有关的疾病如癫痫(包括外伤后的癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，大脑缺血，阿尔茨海默氏病，以及其他退行性疾病如亨廷顿舞蹈病，精神分裂症，强迫-冲动性障碍(OCD)，与AIDS有关的神经病学缺陷，睡眠疾病(包括昼夜节律疾病，失眠症和发作性睡眠病)，抽搐(如图雷特病综合征)，外伤性脑损伤，耳鸣、神经痛，尤其是三叉神经痛、神经病性疼痛、牙痛、癌症疼痛，疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和传动神经元疾病中由于神经失调而产生的不合适的神经活动，运动失调，肌肉僵硬(强直状态)，颞下颌关节机能异常和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)。
7.制备权利要求1～3中任何一项所述化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
其中R1A为式(I)中所定义的R1或为可转变成R1的基团，X同权利要求1中定义，
其中Q同式(I)中定义，Y为Cl或OH，R2A基团独立地同式(I)定义的R2或为可转变成R2的基团，并且如果需要的话，将R1A或R2A基团转变为R1或R2基团，将R1或R2基团转变为其它R1或R2基团，将盐产物转变为游离碱或其它可药用的盐，或者将游离碱产物转变为可药用的盐。
全文摘要
式(1)化合物及其可药用的盐,它们尤其可用于治疗和预防癫痫,其中Q为单环或双环的芳基环或杂芳基环,R
文档编号C07D417/12GK1255124SQ98804880
公开日2000年5月31日 申请日期1998年3月16日 优先权日1997年3月18日
发明者M·汤普森, R·W·沃德, P·D·爱德华兹 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司