一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法，其由主药：丁酸氯维地平、油相：大豆油、乳化剂：蛋黄卵磷脂、抗氧剂：油酸、等渗调节剂：甘油、螯合剂：依地酸二钠、pH值调节剂：氢氧化钠及注射用水组成。该制剂中乳化温度控制在60℃、搅拌速度为2500r/min、搅拌时间为10min，氢氧化钠调节pH值至8.5-9.0，高压均质压力控制在700bar、循环次数为6-8次。采用本发明技术制备的丁酸氯维地平注射用脂肪乳质量更稳定，使用方便，而且制备工艺稳定，适合大规模生产。
【专利说明】
-种τ酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及的是一种下酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法，属于药物化学技术 领域。
【背景技术】
[0002] 下酸氯维地平，化学名称为（±) 2,6-二甲基-4- (2, 3-二氯苯基）-1，4-二氨-3， 5-化晚二甲酸甲醋下酸氧基甲醋。 阳00；3] 分子式为〔2品3化側6 [0004] 分子量为456. 32 阳00引结构式为：
[0006]
[0007] 本品在二甲基甲酯胺、丙酬、二甲亚讽中易溶；在乙腊中溶解；在甲醇中略溶；在 乙醇、异丙醇中微溶；在水中不溶或几乎不溶。烙点为136°C~139°C。
[0008] 下酸氯维地平（Clevidipine butyrate)是由英国AstraZeneca公司研究，并于 2008年8月由美国Medicines公司经美国抑A批准上市的新型静脉注射用二氨化晚类巧离 子通道阻滞剂（商品名：Cleviprex?)。主要适用于口服降压药不适用或无法获得满意疗效 的高血压患者的治疗。
[0009] 本品为二氨化晚类k型巧括抗剂，动物试验表明，其可通过降低全身血管阻力使 平均动脉压下降，对静脉容量血管无作用。
[0010] 本品可迅速分布并代谢，半衰期（ti/2)非常短。停止输注后本品动脉血药浓度W 多相形式下降，初相ti/2约为1分钟，有85%~90%的本品消除，终末11/2约为15分钟。本 品蛋白结合率超过99. 5%，在动脉血中的稳态分布容积为0. 17L/kg。本品主要由血液和血 管外组织中的水解酶通过醋链的水解而迅速代谢，其消除不会因肝功能或肾功能不全受到 影响。
[0011] 体外研究显示，本品及其代谢产物在临床用药浓度下不会抑制任何细胞色素 P450 酶。本品83 %随尿液和粪便排出，其随尿液排出的比例为63 %~74 %，随粪便排出的比例 为7%~22%。
[0012] 本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经 肾和（或）肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，不在体内蓄积。
[0013] 目前公开的文献报道对下酸氯维地平注射用脂肪乳制备工艺的详细报道并不多 见。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的是提供一种由主药：下酸氯维地平、油相：大豆油、乳化剂：蛋黄卵 憐脂、抗氧剂：油酸、等渗调节剂：甘油、馨合剂：依地酸二钢、抑值调节剂：氨氧化钢及注射 用水组成的下酸氯维地平注射用脂肪乳。
[0015] 本发明的下酸氯维地平注射用脂肪乳的制备方法，包括W下步骤：
[0016] 配液工艺：油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入大豆油、蛋黄卵憐脂和油 酸，揽拌加热，加入下酸氯维地平，高速乳匀揽拌至完全溶解。水相制备：在配液罐B中加入 甘油、依地酸二钢和注射用水，揽拌使完全溶解并混合均匀。
[0017] 乳化工艺：将油相缓慢加入到80%水相中并同时高速揽拌，滴加完毕后继续揽拌 得初乳。用化0H溶液调节初乳抑值，补加剩余水相。
[0018] 高压均质工艺：初乳加入高压均质机中，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，灌 装，充氮气，压塞，社盖。
[0019] 灭菌工艺：经社盖后，置旋转灭菌柜中，灭菌后待冷却拿出。
[0020] 其中乳化溫度控制在60°C、揽拌速度为2500r/min、揽拌时间为lOmin ;氨氧化钢 调节抑值至8. 5-9. 0 ;高压均质压力控制在7(K)bar、循环次数为6-8次；灭菌溫度为12rC、 灭菌时间为lOmin。
[0021] 本发明制得的下酸氯维地平注射用脂肪乳质量更稳定，使用方便，而且制备工艺 稳定、可控。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。 阳02引实施例1 :
[0024] 单剂量处方组成 阳0巧]
W26] 制备方法：
[0027] 配液工艺：
[0028] 油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入处方量的大豆油、蛋黄卵憐脂和油 酸，揽拌加热至60°C，保溫，加入处方量的下酸氯维地平，高速（25(K)r/min)乳匀揽拌至下 酸氯维地平完全溶解。
[0029] 水相制备：在配液罐B中加入处方量的甘油、依地酸二钢和注射用水，揽拌使完全 溶解并混合均匀，控制配液溫度在60°C，保溫。
[0030] 乳化工艺：
[0031] 60°C下，将油相缓慢加入到80%水相中并同时高速揽拌，滴加完毕后继续揽拌约 lOmin得初乳。用0. 5mol/L的化0H溶液调节初乳抑值至8. 5,补加60°C剩余水相。
[0032] 高压均质工艺：
[0033] 初乳加入高压均质机中，压力增加至7(K)bar，循环6次，乳匀至乳滴粒径280nm W 下，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，中间体测得合格后，灌装，充氮气，压塞，社盖。
[0034] 灭菌工艺：
[0035] 经社盖后，置旋转灭菌柜中，设定灭菌溫度12rC，灭菌时间10分钟，灭菌后待冷 却拿出。
[0036] 实施例2 :
[0037] 单剂量处方组成
[0038] W39] 制备方法：
W40] 配液工艺：
[0041] 油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入处方量的大豆油、蛋黄卵憐脂和油 酸，揽拌加热至60°C，保溫，加入处方量的下酸氯维地平，高速（25(K)r/min)乳匀揽拌至下 酸氯维地平完全溶解。
[0042] 水相制备：在配液罐B中加入处方量的甘油、依地酸二钢和注射用水，揽拌使完全 溶解并混合均匀，控制配液溫度在60°C，保溫。
[0043] 乳化工艺：
[0044] 60°C下，将油相缓慢加入到80%水相中并同时高速揽拌，滴加完毕后继续揽拌约 lOmin得初乳。用0. 5mol/L的化0H溶液调节初乳抑值至8. 7,补加60°C剩余水相。
[0045] 高压均质工艺：
[0046] 初乳加入高压均质机中，压力增加至7(K)bar，循环7次，乳匀至乳滴粒径280nm W 下，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，中间体测得合格后，灌装，充氮气，压塞，社盖。
[0047] 灭菌工艺：
[0048] 经社盖后，置旋转灭菌柜中，设定灭菌溫度12rC，灭菌时间10分钟，灭菌后待冷 却拿出。 W例实施例3 :
[0050] 单剂量处方组成
[0051] 阳0巧制备方法： 阳〇5引配液工艺：
[0054] 油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入处方量的大豆油、蛋黄卵憐脂和油 酸，揽拌加热至60°C，保溫，加入处方量的下酸氯维地平，高速（25(K)r/min)乳匀揽拌至下 酸氯维地平完全溶解。
[0055] 水相制备：在配液罐B中加入处方量的甘油、依地酸二钢和注射用水，揽拌使完全 溶解并混合均匀，控制配液溫度在60°C，保溫。
[0056] 乳化工艺：
[0057] 60°C下，将油相缓慢加入到80%水相中并同时高速揽拌，滴加完毕后继续揽拌约 lOmin得初乳。用0. 5mol/L的化OH溶液调节初乳抑值至9. 0,补加60°C剩余水相。
[0058] 高压均质工艺：
[0059] 初乳加入高压均质机中，压力增加至70化ar，循环8次，乳匀至乳滴粒径280nm W 下，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，中间体测得合格后，灌装，充氮气，压塞，社盖。
[0060] 灭菌工艺：
[0061] 经社盖后，置旋转灭菌柜中，设定灭菌溫度12rC，灭菌时间10分钟，灭菌后待冷 却拿出。
[0062] 对照例1 :参照专利CN94194111. 6 阳06引单剂量处方组成
[0064] W65] 制备方法：
[0066] 将处方量的豆油、下酸氯维地平混合加热揽拌。将处方量的甘油、蛋黄卵憐脂于高 速揽拌器中混合，将两相混合加热至60°C，加入高压均质机中得初乳剂。灌装，充氮气，压 塞，社盖，灭菌。
[0067] 对照例2 :参照专利CN94194111. 6 W側单剂量处方组成
[0069]
[0070] 制备方法：同对照例1。 阳〇7U 实施例4:
[0072] 取实施例1-3制备的下酸氯维地平注射用脂肪乳和对照例1-2配制的下酸氯维地 平注射用脂肪乳，分别在0. 5小时、2小时、4小时、6小时、8小时测定下酸氯维地平注射用 脂肪乳的有关物质，结果见表1。 |；007；3]表 1
[0074]
[0075] 由W上结果可W看出，本发明实施例制备的下酸氯维地平注射用脂肪乳稳定性优 于对照例。
[0076] 实施例5 :
[0077] 按照实施例1-3和对照例1-2中的方法制备下酸氯维地平注射用脂肪乳，分别检 查其性状、抑值、乳粒、渗透压摩尔浓度、含量和有关物质，结果见表2。
[0078] 表 2
[0079]
[0080] 由W上结果可W看出，本发明实施例的下酸氯维地平注射用脂肪乳质量优于对照 例。
【主权项】
1. 一种丁酸氯维地平注射用脂肪乳，其特征在于，由主药：丁酸氯维地平、油相：大豆 油、乳化剂：蛋黄卵磷脂、抗氧剂：油酸、等渗调节剂：甘油、螯合剂：依地酸二钠、PH值调节 剂：氢氧化钠及注射用水组成。2. 如权利要求1所述的脂肪乳，采用下述方法制备而成： 配液工艺：油相制备：在氮气保护下，在配液罐A中加入大豆油、蛋黄卵磷脂和油酸，搅 拌加热，加入丁酸氯维地平，高速乳匀搅拌至完全溶解。水相制备：在配液罐B中加入甘油、 依地酸二钠和注射用水，搅拌使完全溶解并混合均匀。 乳化工艺：将油相缓慢加入到80%水相中并同时高速搅拌，滴加完毕后继续搅拌得初 乳。用NaOH溶液调节初乳pH值，补加剩余水相。 高压均质工艺：初乳加入高压均质机中，得初乳剂。过滤，取样进行中间体检测，灌装， 充氮气，压塞，乳盖。 灭菌工艺：经乳盖后，置旋转灭菌柜中，灭菌后待冷却拿出。3. 如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，乳化温度控制在60°C、搅拌速度 为2500r/min、揽摔时间为lOmin。4. 如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，氢氧化钠调节pH值至8. 5-9. 0。5. 如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，高压均质压力控制在700bar、循 环次数为6-8次。6. 如权利要求2所述的脂肪乳制备方法，其特征在于，灭菌温度为121°C、灭菌时间为 IOmin0
【文档编号】A61K9/107GK105878182SQ201410857831
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月30日
【发明人】张蓓蓓, 王华娟
【申请人】南京海纳医药科技有限公司