用于大气喷雾冷冻干燥的组合物和方法

用于大气喷雾冷冻干燥的组合物和方法
【专利摘要】披露了制备生物活性组合物的干燥粉末的方法。这些方法被设计为以低经济成本提供维持生物活性的干燥材料。还描述了通过以上方法制成的组合物。
【专利说明】用于大气喷雾冷冻干燥的组合物和方法 背景 相关申请的交叉引用
[00011 本申请要求于2013年12月19日提交的美国临时专利申请号61/918,414的权益，在 与本说明书一致的范围内将其通过引用以其全文特此结合。 领域
[0002] 本披露涉及用于制备干燥粉末的组合物和方法，更确切地说，涉及用于制备药理 学活性组合物的干燥粉末的方法。 相关技术
[0003] 蛋白质、激素、抗体、疫苗、血浆、以及其他作为水性溶液贮存的易碎分子具有短的 保存期限。它们必须被冷藏(典型地维持在2°C至8°C的环境中）。甚至在最好的情况下，许多 基于溶液的配制品展现出蛋白质浓度随时间损失，据推测这归因于二聚体的形成以及溶液 中其他蛋白质聚集体。此类配制品经常必须补充有稳定化添加剂(例如缓冲剂和/或抗氧化 剂）以使溶液不稳定性最小化。
[0004] 通过从材料中去除水，可以将此类产品容易地储存更长的持续时间。一旦干燥，此 类材料就可以被运送并且稍后复水至其用于注入的原始活性形式。由于这些材料中的许多 是热敏感的并且在干燥过程期间需要特别小心，除其他赋形剂之外，这些材料的配制品时 常必须补充有稳定化添加剂(例如缓冲剂和/或抗氧化剂），以使溶液不稳定性最小化。
[0005] 经常使用冻干以干燥这些易碎的物质。冻干通过冰冻材料并且然后减低周围蒸汽 压力以允许在该材料中的冷冻水直接从固相升华到气相来起作用。非常低的运行温度避免 损害这些热敏产品；然而，它是缓慢且昂贵的方法，需要昂贵的设备和相当大的能量。此外， 此类产品的溶液必须补充有冷冻保护剂以使由冷冻引起的损害最小化。此类配制品研发是 耗时且昂贵的。
[0006] 将冻干粉末典型地形成为饼;在许多情况下需要另外的研磨和碾磨以及任选地筛 分加工以便产生流动的粉末。在过去的几年，喷雾干燥已经被用作用于制备多种基于治疗 性蛋白质的粉末的替代性方法。不幸的是，归因于高温，某些蛋白质、激素、抗体、以及细胞 因子在喷雾干燥期间尤其是倾向于降解，并且损耗它们的二级结构。
[0007] 因此，对用于制备生物活性组合物的干燥粉末的改进方法仍存在需要，该改进方 法提供了以低经济成本长时间维持其生物活性的干燥材料。 概述
[0008] 因此，本发明人在此披露了用于在大气压下制备干燥粉末的新的组合物和方法。 这些方法被设计为提供干燥材料，这样使得在以低经济成本制造后生物活性被维持长的持 续时间。
[0009] 提供了制备粉末的方法，该方法包括以下步骤： 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒； 将冷冻颗粒流吸入小于约13SCFM的净气体流内，该净气体流围绕冷冻颗粒流进入该腔 室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上； 将这些冷冻颗粒收集在过滤器上;并且 通过使气流向下穿过大于约16SCFM的冷冻颗粒以去除该载液来干燥这些冷冻颗粒，并 且形成干粉末。
[0010] 提供了通过包括以下步骤的方法产生的粉末： 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒； 将冷冻颗粒流吸入小于约13SCFM的净气体流内，该净气体流围绕冷冻颗粒流进入该腔 室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上； 将这些冷冻颗粒收集在过滤器上;并且 通过使气流向下穿过大于约16SCFM的冷冻颗粒以去除该载液来干燥这些冷冻颗粒，并 且形成干粉末。
[0011] 提供了包含粉末成型成分的冷冻液体颗粒的松散结构化床，该粉末成型成分通过 包括以下步骤的方法制备： 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒； 将冷冻颗粒流吸入小于约13SCFM的净气体流内，该净气体流围绕该冷冻颗粒流进入该 腔室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上。 附图简要说明
[0012] 图1示出了用于实现根据本发明的大气喷雾冷冻干燥的装置的第一实施例；
[0013] 图2示出了用于实现根据本发明的大气喷雾冷冻干燥的装置的第二实施例；
[0014] 图3示出了用于实现根据本发明的大气喷雾冷冻干燥的装置的第三实施例；
[0015] 图4示出了如制造并从供应商接收且放大30X的牛血清白蛋白（BSA)冻干粉末；
[0016] 图5示出了来自10%的水性溶液的、经在此描述的ASH)方法进行3.5小时干燥时间 段并放大500X之后的干燥BSA粉末；
[0017]图6示出了如制造并从供应商接收且放大200X的牛丙种球蛋白（BGG)冻干粉末；
[0018] 图7示出了来自10%的水性溶液的、在使用在此描述的ASH)方法进行3.5小时干燥 时间段并放大250X之后的干燥BGG粉末；
[0019] 图8示出了来自水性10%溶液的、用在此描述的ASFD方法进行干燥的BSA的典型干 燥曲线；
[0020] 图9示出了来自水性10 %溶液的、用在此描述的ASFD方法进行干燥的BSA的温度曲 线；
[0021] 图10示出了来自水性10%溶液的、用在此描述的Asro方法进行干燥的BGG的典型 干燥曲线；
[0022] 图11示出了来自水性10 %溶液的、用在此描述的ASro方法进行干燥的BGG的温度 曲线；
[0023]图12示出了来自包括按重量计12%mAb和4.6%冷冻保护剂的水性溶液的、用在此 描述的ASFD方法进行干燥的单克隆抗体(mAb)的典型干燥曲线；
[0024]图13示出了来自包括按重量计12%mAb和4.6%冷冻保护剂的水性溶液的、用在此 描述的ASFD方法进行干燥的单克隆抗体(mAb)的温度曲线；
[0025]图14示出了来自包括按重量计0.5%右旋糖酐500和10.5%蔗糖的水性12%溶液 的、用在此描述的ASFD方法进行干燥的右旋糖酐500的典型干燥曲线;并且 [0026]图15示出了来自包括按重量计0.5%右旋糖酐500和10.5%蔗糖的水性12%溶液 的、用在此描述的ASFD方法进行干燥的右旋糖酐500的典型温度曲线。 详细说明 缩写与定义
[0027] 为了促进对本披露的理解，如在此使用的大量术语和缩写定义如下：
[0028] 当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词"一个/一种"（"a"、 "an"）、"该"和"所述"旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语"包括"、"包含"和"具 有"旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
[0029] 当术语"和/或"在两项或更多个项的列表中使用时，意指所列出项的任何一项可 以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述"A和/或B"旨在意指A和B之一 或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述"A、B和/或C"旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B 组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。
[0030]如在此使用的术语"约"当指代可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时意 在涵盖指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%、或甚至0.1%的变化。
[0031] 使用术语"粉末成型成分"是指可以通过ASro从溶液干燥成粉末形式并且以粉末 形式具有效用的一种或多种药物、营养食品、食物或其他物质。
[0032] 使用术语"载液"是指运载粉末成型成分的非反应性液体。该载液和粉末成型成分 的组合可以形成溶液、乳液或悬浮液。
[0033]如在此所使用的，术语"进行脱气（degassing)"、或者变体例如"脱气的 (degassed)"或"脱气(degas)"是指去除溶解于液体中的一种或多种气体的至少部分。存在 许多用于从液体中去除气体的方法，例如冷冻-栗-解冻方法、声处理、施加真空以及吹扫， 其中一种反应性气体(通常是氧气)被惰性气体(例如，氮气)代替。通过膜过滤也已经显示 出有效地使液体脱气。在某些实施例中，含有粉末成型成分的溶液可以在将该液体喷雾至 该腔室中之前被脱气。在某些实施例中，含有粉末成型成分的溶液可以在将该液体喷雾至 该腔室中之前不被脱气。
[0034] 使用术语"SCFM"是指以标准立方英尺/分钟计的气体流速。
[0035] 使用术语"非反应性"是指基本上惰性的气体，尤其是与载液、粉末成型成分、以及 任何赋形剂相比。优选的非反应性气体包括二氧化碳、氮气、氦气、和氩气，连同这些气体与 彼此或与其他气体的混合物。
[0036] 葡聚糖分子是D-葡萄糖单体通过糖苷键连接的多糖。α-葡聚糖(alpha-葡聚糖)是 用α形式的糖苷键连接的D-葡萄糖单体的多糖;β-葡聚糖(β-葡聚糖)是通过β-糖苷键连接 的D-葡萄糖单体的多糖。
[0037]右旋糖酐是其中侧链1-3被连接到右旋糖酐生物聚合物的主链单元上的a-D_l，6-葡萄糖-连接的葡聚糖。支化度是大约5%。这些分支主要是1-2个葡萄糖单元长。右旋糖酐 是葡萄糖聚合物，其中葡萄糖单元之间的键联几乎完全是α(1，6)类型的，典型地大于95%。 以下是右旋糖酐结构的片段：
[0038]右旋糖酐500是指具有平均分子量为约500,000g/mol的聚合物。
[0039]使用术语"松散堆积的"或"松散结构化的"是指彼此叠置的颗粒，这样使得它们最 小化邻近颗粒之间的接触并且最大化相邻颗粒之间的间隙空间。与术语"紧密地"相对比， 在此使用术语"松散地"。
[0040]如在此使用的术语"冷冻保护剂"包括提供生物活性化合物于配制品中的稳定性 的试剂，以防止冷冻诱导的应力。该术语的使用不受限制并且包括冻干保护剂。常规冷冻保 护剂是二醇类(包含至少两个羟基基团的醇），例如乙二醇、丙二醇、以及甘油。乙二醇通常 被用作汽车防冻剂，并且丙二醇已经被用来减少冰淇淋中的冰形成。二甲基亚砜(DMSO)也 被认为是常规冷冻保护剂。甘油和DMSO已经被低温生物学家使用了数十年以减少冷保存于 液氮中的细胞中的冰形成。一些冷冻保护剂通过降低溶液或材料的玻璃化转变温度起作 用。以此方式，该冷冻保护剂防止实际冷冻，并且该溶液维持玻璃态相中的一定灵活性。许 多冷冻保护剂还通过与作为水分子被置换的生物分子形成氢键起作用。水溶液中的氢键合 对于适当的蛋白质和DNA功能是重要的。因此，当该冷冻保护剂替换水分子时，生物材料保 留其天然生理结构和功能，尽管它们不再被浸没在水性环境中。这种保存策略是脱水休眠 中最常利用的。冷冻保护剂也被用来保藏食品。这些化合物典型地是糖，这些糖是廉价的并 且不造成任何毒性问题。例如，许多（未处理的)冷冻鸡产品包含水、鹿糖、以及磷酸钠的"溶 液"。冷冻保护剂可以稳定产品，例如在初级和次级干燥以及长期产品储存期间的蛋白。冷 冻保护剂的非限制性实例包括糖，例如蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、甘露糖、和乳糖;聚合 物，例如右旋糖酐、羟乙基淀粉和聚乙二醇；表面活性剂，例如聚山梨酯（例如PS-20 SPS-80);以及氨基酸，例如甘氨酸、精氨酸、亮氨酸和丝氨酸。通常使用在生物系统中展现出低 毒性的冷冻保护剂。通常添加冷冻保护剂(如果包括在配制品中）至终浓度为在约0.1%与 约10%之间（重量/体积)之间，例如在约0.5%与约10%之间、在约0.5%与约5%之间、在约 0.5%与约2%之间、在约1 %与约5%之间、或在约5%与约10%之间。
[0041] 类似于冷冻保护剂，一些分子保护冷冻干燥的材料。这些分子被称为冻干保护剂， 典型地是多羟基化合物，例如糖类(单糖、二糖和多糖）、多元醇、以及它们的衍生物。海藻糖 和蔗糖是天然冻干保护剂。如在此使用的术语"冻干保护剂"包括在干燥过程中提供生物活 性化合物的稳定性的试剂，例如，通过提供无定形的玻璃态基质以及通过与蛋白质经由氢 键结合、替换在干燥过程中被去除的水分子。这有助于维持蛋白质的构象、最小化在干燥循 环过程中的蛋白降解、以及改进长期产品稳定性。冻干保护剂的非限制性实例包括糖，例如 蔗糖或海藻糖;氨基酸，例如谷氨酸一钠、非晶态甘氨酸或组氨酸；甲胺，例如甜菜碱；易溶 盐，例如硫酸镁;多元醇，例如三元或更高级糖醇，例如，甘油、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖 醇、木糖醇、山梨醇、以及甘露醇;丙二醇;聚乙二醇;普朗尼克类(Pluronics);以及其组合。 添加至配制品的冻干保护剂的量通常是这样的量，当该蛋白质配制品被干燥时，该量不会 导致该蛋白质不可接受的降解/聚集量。
[0042] 如在此使用的术语"表面活性剂"包括通过吸附在空气-液体界面降低液体的表面 张力的试剂。表面活性剂的实例包括但不限于非离子表面活性剂，例如聚山梨酯（例如，聚 山梨酯80或聚山梨酯20);泊洛沙姆（例如泊洛沙姆188);曲通（Tri ton)?(例如曲通tmX-100);十二烷基硫酸钠(SDS);辛基糖苷钠；月桂基磺基甜菜碱；肉豆蔻基-磺基甜菜碱;亚油 基-磺基甜菜碱;硬脂基-磺基甜菜碱；月桂基-肌氨酸；肉豆蔻基-肌氨酸;亚油基-肌氨酸； 硬脂基-肌氨酸；亚油基-甜菜碱；肉豆蔻基-甜菜碱；鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰胺丙基 (lauroamidopropy 1)-甜菜碱;椰油酰胺丙基-甜菜碱;亚油酰胺丙基-甜菜碱；肉豆蔻酰胺 丙基-甜菜碱、棕榈酰胺丙基甜菜碱;异硬脂酰胺丙基-甜菜碱(例如，月桂酰胺丙基）；肉豆 蔻酰胺丙基_、棕榈酰胺丙基_、或异硬脂酰胺丙基-二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠、或甲基 油酰基牛磺酸二钠；以及Monaquat?系列（蒙纳工业公司(Mona Industries，Inc ·)，帕特森 (Paterson)，新泽西州(N. J.));聚乙二醇;聚丙烯醇；以及乙烯和丙二醇的共聚物(例如普 朗尼克类、PF68)。添加的表面活性剂的量是这样的，使得它以如例如使用SEC-HPLC测定的 可接受的水平维持重构蛋白质的聚集，以确定高分子量(HMW)物种或低分子量(LMW)物种的 百分比，并且使微粒的形成在重构在此描述的干燥粉末之后最小化。例如，该表面活性剂可 以按从约0.001 %-0.5 % (例如从约0.05%-0.3% )的量存在于配制品（液体或在干燥之前） 中。
[0043] 如在此使用的术语"膨胀剂"包括提供干燥产品的结构而不直接与生物活性化合 物相互作用的试剂。除了提供药学上美观的饼状物之外，膨胀剂也可以赋予与修饰崩解温 度、提供冻融保护以及增强蛋白质长期储存的稳定性有关的有用性质。膨胀剂的非限制性 实例包括甘露醇、甘氨酸、乳糖和蔗糖。膨胀剂可以是晶体的（例如甘氨酸、甘露醇或氯化 钠)或者无定形的（例如右旋糖酐或羟乙基淀粉），并且通常以从0.5%至10%的量用于粉末 配制品中。
[0044] 在此可互换地使用的术语"速冻（snap f reez ing )"或"快速冷冻（rap i d freezing)"或"极速冷冻（quick freezing)"是指通过将溶液喷雾至具有远低于该溶剂或 溶液冰点的温度的超级冷却气氛中而将该溶剂或溶液(包括含有大分子例如蛋白质的溶 液)冷冻。"速冻（snap freezing)"和"快速冷冻（rapid freezing)"通常在约几毫秒至1-2 秒的时间内发生。
[0045]其他药学上可接受的载体、赋形剂、或稳定剂(例如描述于在雷明顿:药学科学与 实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)第20版，真纳罗（Gennaro)编 辑，利平科特威廉姆斯&威尔金斯(Lippincott Wi 11 iams&Wi lkins) (2000)中的那些)也可 以包括于在此描述的蛋白质配制品中，如果其不负面影响配制品所期望的特性的话。可接 受的载体、赋形剂、或稳定剂在所用剂量和浓度下对于接受者(例如，患者)是无毒的，并且 包括:另外的缓冲剂;防腐剂;共-溶剂;抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸;螯合剂，例如 EDTA;金属络合物(例如Zn-蛋白络合物）；生物可降解聚合物，例如聚酯；盐形成平衡离子， 例如钠、多羟基糖醇(polyhydric sugar alcohol);氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰 胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、以及苏氨酸； 有机糖类或糖醇类，例如乳糖醇、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、 myoinisitose、肌醇、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环多醇(例如环己六醇）、聚乙二醇;含硫还原 剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、硫基乙酸钠、硫甘油、a-单硫代甘油和硫代硫酸钠;低分子 量蛋白，例如人类血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶、或其他免疫球蛋白；以及亲水聚合物， 例如聚乙烯吡咯烷酮。
[0046] 总之，冷冻保护剂、冻干保护剂、表面活性剂、膨胀剂、载体、赋形剂、稳定剂或其他 赋形剂可以或可以不被添加到任何给定配制品或溶液中以有助于防止物质在加工期间或 之后的降解。该成分携带液体可以包含一种或几种不同生物活性化合物，连同处于不同比 例的此赋形剂材料。例如，具有乳糖的溶液可以主要由含仅少量活性化合物的乳糖制成，或 者在成分携带液体中，大量的活性化合物加上仅少量的乳糖或其他填充剂/基质/赋形剂化 合物可以成比例存在。此外，在该溶液中可以存在多于一种活性化合物。 方法 方法
[0047] 本披露提供了用于制备干燥粉末的新的组合物和方法。将与液体载体混合的粉末 成型成分喷雾到腔室中，并且该喷出的液滴被吸入低流量的气体之内。将这些液滴冷冻成 固体颗粒，这些固体颗粒被收集在该腔室底部的过滤器上。通过将气体穿过粉末将冷冻颗 粒进行干燥以去除载液并留下干粉末。本披露的特征是以下发现:在与这些方法相关的喷 雾期间的低气体流速产生可以比现有方法更有效地干燥的冷冻液滴的松散构建化床。另一 个特征是以下发现:这些冷冻颗粒可以由具有大于液体载体冰点的温度的气体来干燥。
[0048] 本披露尤其有用于易碎的和热敏感的物质，例如蛋白质、核酸、寡核苷酸、酶、脂质 体、脂质、脂质复合物、抗病毒剂和疫苗(例如涉及非致病的或衰减的病原体）、碳水化合物、 聚合物、多糖、以及肽。然而，其用途不限于仅仅大分子，因为该方法总是从溶解于或适当地 悬浮于溶剂中的任何材料产生粉末。最终用途与该组合物或该方法无关。它可以用于产生， 例如，粉末抗感染剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、镇痛剂、麻醉剂、胆碱能药、抗肾上腺 素能药、抗惊厥剂、抗抑郁剂、镇静剂、安定剂和止吐剂、免疫抑制剂和免疫刺激剂、抗组胺 药、激素、抗蛇毒素和抗毒素。然而，可以存在许多其他通过这种方法制造的非药物粉末。可 以添加或可以不添加冷冻保护剂、冻干保护剂、表面活性剂、膨胀剂、载体、赋形剂、稳定剂 或其他赋形剂以有助于防止物质在加工期间的降解。该成分携带液体可以包含若干种不同 生物活性化合物和赋形剂材料。例如，这些颗粒可以主要是在其中含仅少量活性化合物的 乳糖，或者在成分携带液体中可以存在若干种活性化合物，加上乳糖或其他填充剂/基质/ 赋形剂化合物。
[0049] 经由在此描述的方法产生的粉末
[0050] 提供了制备粉末的方法，该方法包括以下步骤： a) 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； b) 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒； c) 将冷冻颗粒流吸入小于约13SCFM的净气体流内，该气体流围绕该冷冻颗粒流进入该 腔室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上； d) 将这些冷冻颗粒收集在过滤器上； e) 通过使气流以大于约16SCFM的速率向下穿过这些冷冻颗粒以去除该载液来干燥这 些冷冻颗粒;并且 f) 形成干粉末。
[0051] 在一些实施例中，净气体流在步骤c中可以小于约10SCFM、小于约8SCFM、或小于约 6SCFM〇
[0052] 在一些实施例中，净气体流在步骤e中大于约15SCFM、大于约20SCFM、大于约 25SCFM、或大于约 30SCFM。
[0053] 该载液是针对其在所希望的状态（即溶液、乳液或悬浮液）中携带粉末成型成分的 能力选择的。任何对粉末成型成分是惰性的溶剂可以被用作载液，并且可以添加任何赋形 剂以在制造运行期间或之后辅助该过程。水和醇及其混合物是可以根据本披露使用的实 例。水和醇是特别有利的，这归因于其针对广泛范围的生物活性物质的惰性和增溶特性。 [0054]在一些实施例中，在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该粉末成型成分悬浮或溶 解于该载液中。
[0055] 在一些实施例中，将该气体从环形喷嘴中喷雾。在一些实施例中，将该气体通过腔 室的多孔壁注入。在一些实施例中，将该气体通过腔室的顶端注入。
[0056] 在一些实施例中，这些液滴被快速冷冻。
[0057] 在一些实施例中，该气体具有低于液体颗粒的冷冻温度的初始温度范围以及在干 燥冷冻颗粒期间高于液体颗粒的冷冻温度的随后温度。
[0058]在一些实施例中，该气体在这些液滴冷冻期间具有低于载液冰点的温度并且在步 骤e期间具有比载液冰点更高的温度。在一些实施例中，该气体在步骤e期间具有低于载液 熔点的温度
[0059] 在一些实施例中，该气体在步骤e期间具有高于载液熔点超过3°F、高于载液熔点 超过约5° F、高于载液熔点超过约10° F、或高于载液熔点超过约20° F的温度。
[0060] 该气体可以是或可以不是任何不污染或降解所制备的粉末的气体。适合的气体包 括氮气、氩气、氦气、二氧化碳、及其混合物。在具体实施例中，该气体包括氮气。在具体实施 例中，该气体包括氩气。在具体实施例中，该气体包括二氧化碳。
[0061 ]在一些实施例中，该方法是在不存在振动、内部构件、机械搅动、和/或搅动的情况 下进行的。在一些实施例中，该方法是在振动、内部构件、机械搅动、和/或搅动的存在下进 行的。
[0062] 在一些实施例中，该载液包含多于一种粉末成型成分。在某些实施例中，该载液包 含赋形剂。在具体实施例中，载液包含冷冻保护剂、冻干保护剂、表面活性剂、膨胀剂、载体、 和/或稳定剂。在某些实施例中，该载液不包括赋形剂。在具体实施例中，载液不包含冷冻保 护剂、冻干保护剂、表面活性剂、膨胀剂、载体、或稳定剂。
[0063] 在一些实施例中，该冷冻气体或干燥气体的净流与液滴流是并流的。
[0064] 在一些实施例中，这些液滴的喷雾、冷冻、及吸入是在腔室内进行的。
[0065] 在一些实施例中，这些冷冻颗粒的沉积和/或干燥是在腔室内进行的。
[0066] 在一些实施例中，这些冷冻颗粒的沉积和/或干燥是在腔室外部进行的。
[0067] 在一些实施例中，这些冷冻颗粒的干燥是在腔室外部进行的。
[0068] 在一些实施例中，这些冷冻液滴具有约250μπι(微米)或更小、约100μπι(微米)或更 小、约75μηι(微米)或更小、约50μηι(微米)或更小、约25μηι(微米)或更小、约ΙΟμπι(微米)或更 小、或约1 μπι (微米)或更小的中值直径。
[0069] 在一些实施例中，在将载液喷雾到腔室中之前，将该粉末成型成分以大于约 2wt%、大于约5wt%、大于约10wt%、大于约20wt%、大于约30wt%、或大于约40wt%的浓度 悬浮或溶解于该载液中。
[0070] 这些生物活性剂可以被封装于脂质体中。当适合的双亲分子被允许在水或水性溶 液中膨胀以形成通常具有多层结构的液体晶体时，脂质体形成，所述多层结构由许多通过 水性材料彼此分离的双层组成。
[0071] 在图1所示的实施例中，雾化载液的流或喷雾通过冷气体的吸入流被冷冻成固体 颗粒的粉末。通过冷却气体进行的吸入提供对这些独立喷雾液滴的喷雾及立即冷冻的限 制，这样使得这些液体喷雾液滴不影响该腔室的壁。
[0072]在某些实施例中，在从雾化器102、202或302喷雾之前将粉末成型成分与载液混 合。由该混合物产生的喷雾液可以是例如溶液、悬浮液或胶体。雾化器102、202、302可以是 双流体喷嘴或超声雾化器或振动孔气溶胶发生器(VOAG)或一些其他雾化装置。由液滴形成 的喷雾液通过与适合温度的冷气体接触而被快速冷冻。在该喷雾冷冻步骤中，冷却流体能 以若干种可能的方式来供应。图2、3所示的一种方式是通过使用环形喷嘴218、318将冷却流 体(例如液氮)直接喷雾至腔室200、300中，同时来自环形喷嘴218、318的周长内部的雾化器 202、302的喷雾液滴在接触液氮围帘之后被立即冷冻并且然后传送至在壳体200、300出口 端处的出口过滤器222、322。可替代地，冷却气体还可以从该腔室的顶部通过多孔顶端件来 喷雾。图1所示的另一种方法是使得冷却气体通过封闭雾化器102的多孔壁112、114、116进 入。供应到壳体100与腔室110之间的空间的气体形成了气体夹套，其温度通过与来自液氮 或等效低温的氮气以不同比率混合来调节。
[0073] 在冷冻期间的冷气体流是足够低的，以产生冷冻液滴的松散结构化床，以便使每 个颗粒周围的间隙空间最大化。然后将该液体载体从冷冻液滴中除去并由干燥气体通过对 流干燥进行吸收。颗粒的这种低密度晶格使这些颗粒周围的干燥气体流最大化。因此，载体 分子从冷冻固相通过液相并移动至气相。
[0074] 这种方法与在冷冻步骤期间采用较高气体流速的早期方法形成对比。在早期方法 中采用的较高流速产生冷冻液体颗粒的密集堆积床，该密集堆积床阻碍颗粒周围的干燥气 体流。由于载体蒸汽被更缓慢地清除，干燥速率降低。这也不同于其他早期方法，其中气体 流将颗粒向上举起，这归因于干燥气体的向上流动使冷冻颗粒自颗粒床向上流体化。
[0075] 在一些实施例中，将这些液滴冷冻于净气体流量小于约13SCFM的冷却气体中。在 一些实施例中，该净气体流小于约10SCFM。在某些实施例中，该净气体流小于约8SCFM。在具 体实施例中，该净气体流小于约6SCFM。
[0076] 最初，该载体溶剂蒸气移动离开这些冷冻颗粒的表面。在所有表面载体蒸汽已经 移动离开这些颗粒的表面之后，其必须从颗粒内部扩散至表面以移动进入气相。
[0077] 在以约_100(：°的温度完成喷雾-冷冻过程之后，可以加温该气体流的温度，并且该 净气体流增加。虽然初始干燥发生在低于该载体冰点的温度下，但是高于冷冻温度的较高 温度加快干燥这些冷冻颗粒的速度。控制蒸发以维持这些颗粒的冷冻核心，甚至当该周围 气体流比这些冷冻颗粒之内的载液的熔点更高时。记录温度增加的时间以避免在干燥完成 之前将该载液熔化在这些冷冻颗粒之内。发生在该过程期间的显著的颗粒熔化(称为"回 恪"）导致松散结构化颗粒以粘附于熔融颗粒的致密和畸变床中，从而抑制颗粒周围的干燥 气体的快速流动。因此，穿过颗粒的熔融床的干燥速率是缓慢且不均匀的。
[0078]在一些实施例中，冷冻液滴的松散结构化床是在大于约15SCFM的气流中干燥的。 在一些实施例中，该净气体流大于20SCFM。在某些实施例中，该净气体流大于25SCFM。在一 些实施例中，该净气体流大于30SCFM。在具体实施例中，该净气体流大于35SCFM。
[0079] 在一些实施例中，该净气体流在液体颗粒冷冻期间具有该温度范围内的温度并且 在冷冻颗粒干燥期间具有比第一温度更高的温度。在某些实施例中，该净气体流在这些液 滴冷冻期间具有低于载液冰点的温度并且在冷冻颗粒干燥期间具有比载液冰点更高的温 度。在具体实施例中，该净气体流在冷冻颗粒干燥期间具有在约〇°与3°F之间的温度。在具 体实施例中，该净气体流在冷冻颗粒干燥期间具有在约2°与5° F之间的温度。在具体实施例 中，该净气体流在冷冻颗粒干燥期间具有大于约8°F的温度。在具体实施例中，该净气体流 在冷冻颗粒干燥期间具有大于约l〇°F的温度。在具体实施例中，该净气体流在冷冻颗粒干 燥期间具有大于约20°F的温度。
[0080] 在一些实施例中，该方法是在不存在振动、内部构件、或机械搅拌的情况下进行 的。在一些实施例中，该方法是在不存在振动、内部构件、或机械搅拌的情况下进行的。
[0081] 在一些实施例中，这些冷冻颗粒的沉积和干燥是在腔室内进行的。在一些实施例 中，这些冷冻颗粒的干燥是在腔室外部进行的。
[0082] 该方法产生通常与原始冷冻液滴大约相同的尺寸和形状的干燥多孔颗粒。在一些 实施例中，这些冷冻液滴具有约250μπι或更小的中值直径。在一些实施例中，这些冷冻液滴 具有约1 ΟΟμπι或更小的中值直径。在一些实施例中，这些冷冻液滴具有约75μπι或更小的中值 直径。在某些实施例中，这些冷冻液滴具有约50μπι或更小的中值直径。在具体实施例中，这 些冷冻液滴具有约25μπι或更小的中值直径。在具体实施例中，这些冷冻液滴具有约IOymS 更小的中值直径。在具体实施例中，这些冷冻液滴具有约Ιμπι或更小的中值直径。然而，基于 喷嘴的性质、类型和尺寸可以存在相当大的变化。
[0083] 还提供了一些实施例，其中上文段落[046]_[081]中的任何上述实施例可与这些 实施例中任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。 组合物
[0084]在一些实施例中，该粉末包括具有中值孔隙率大于约50-体积％的多孔颗粒。在一 些实施例中，该粉末包括具有中值孔隙率大于约40-体积％的多孔颗粒。在一些实施例中， 该粉末包括具有中值孔隙率大于约30-体积％的多孔颗粒。在一些实施例中，该粉末包括具 有中值孔隙率大于约20-体积％的多孔颗粒。在一些实施例中，该粉末包括具有中值孔隙率 大于约10-体积％的多孔颗粒。在一些实施例中，该粉末包括具有中值孔隙率大于约5-体 积％的多孔颗粒。在一些实施例中，该粉末包括具有中值孔隙率大于约1-体积％的多孔颗 粒。
[0085] 在一些实施例中，该粉末包括葡聚糖。在某些实施例中，该粉末包括α葡聚糖。在某 些实施例中，该粉末包括β葡聚糖。在某些实施例中，该粉末包括右旋糖酐。在具体实施例 中，该粉末包括右旋糖酐500。
[0086] 在与这些方法相关的喷雾期间的低的净气体流速产生可以比现有方法更有效地 干燥的冷冻液滴的松散结构化床。提供了包含粉末成型成分的冷冻液体颗粒的松散结构化 床，该粉末成型成分通过包括以下步骤的方法制备： 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒； 将冷冻颗粒流吸入小于约13SCFM的净气体流内，该净气体流围绕该冷冻颗粒流进入该 腔室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上。
[0087]在一些实施例中，该床具有小于约0.50g/cm3的密度。在一些实施例中，该床具有 小于约0.30g/cm3的密度。在一些实施例中，该床具有小于约0.20g/cm3的密度。在一些实施 例中，该床具有小于约〇· l〇g/cm3的密度。
[0088]为了使在此描述的本披露可以得到更完全的理解，列出以下实例。应当理解，这些 实例仅用于阐述的目的，并且不应被解释为以任何方式限制本披露。 实例
[0089] 在图1、2和3所示的实施例中，冷却剂的流动使雾化的载液的流或喷雾冷冻并且将 这些固体颗粒吸入至过滤器中。随后，在初次干燥期间，将该粉末通过从上到下的干燥气体 流穿过过滤器上吸入的粉末在无真空的情况下进行干燥。该冷却气体限制该喷雾，并且冷 冻单独的喷雾液滴，这样使得该液体喷雾在大气压下被向下引导到下方卧式过滤器上。
[0090] 参考图1所示的第一实施例，用固体绝缘壁形成的壳体100支撑在入口端，该入口 段是雾化器102,该雾化器通过具有来自源106的压缩气体和来自源108的合适载液的管线 104供应。壳体100内部是具有多孔壁的流动腔室110。流动腔室110是由通过圆锥形区段116 连接的具有不同直径的圆柱形区段112、114形成的。喷嘴系统的多个喷嘴118穿透壳体100 并且从冷却剂源120供应冷却剂的低温流进入壳体100与流动腔室110之间的空间中。在从 雾化器102的壳体100的另一出口端处，该流动腔室110终止于过滤器122,该过滤器是通过 由螺栓或夹钳126与0型环128-起被固定到腔室100上的板124而保持横穿壳体100中的开 口。来自壳体1 〇〇的出口端的气体流被返回到致冷的冷凝器，该冷凝器形成冷却剂源120的 部分。该制冷的冷凝器从冷却气体中剥夺水分用于冷却气体的再利用。
[0091] 参考图2所示的第二实施例，用固体绝缘壁形成的壳体200支撑在入口端，该入口 段是雾化器202，该雾化器通过具有来自源206的压缩气体和来自源208的合适载液的管线 204供应。壳体200的内部是由内衬壳体200的固体壁所限定的流动腔室210。流动腔室210是 由通过圆锥形区段216连接的具有不同直径的圆柱形区段212、214形成的。环绕雾化器202 是处于环形喷嘴218形式的喷嘴系统，其中开口 219引导来自环形喷嘴218的流平行于来自 雾化器202的流。环形喷嘴218供应来自冷却剂源220的冷却剂的低温流，例如由压缩气体驱 动的液氮杜瓦瓶，该压缩气体包围来自喷雾-冷冻步骤中的雾化器202以及以下干燥步骤中 的致冷的冷凝器的流。在从雾化器202的壳体200的另一出口端处，该流动腔室210终止于过 滤器222，该过滤器是通过板224而保持横穿壳体200中的开口，该板通过螺栓或夹钳226与O 型环228-起被固定到腔室200上的凸缘225上。
[0092]参考图3所示的第三实施例，用固体绝缘壁形成的壳体300支撑在入口端，该入口 段是雾化器302，该雾化器通过具有来自源306的压缩气体和来自源308的合适载液的管线 304供应。壳体300的内部是由内衬壳体300的固体壁所限定的圆柱形流动腔室310。环绕雾 化器302的是环形喷嘴318,其中开口 319引导来自环形喷嘴318的流平行于来自雾化器302 的流。环形喷嘴318供应来自冷却剂源320的冷却剂的低温流，例如由压缩气体驱动的液氮 杜瓦瓶，该压缩气体包围来自喷雾-冷冻步骤中的雾化器302以及以下干燥步骤中的致冷的 冷凝器的流。在从雾化器302的壳体300的另一出口端处，该流动腔室310终止于过滤器322， 该过滤器是通过板324而保持横穿壳体300中的开口，该板通过螺栓或夹钳326与0型环328 一起被固定到腔室300上的凸缘325上。
[0093]冷却剂源120、220或320可以是不会污染或降解粉末的冷却剂的任何来源。可以使 用冷气体，例如冷却的氮气，特别是用于图1所示的实施例。因此，氮气可以获得自液氮或压 缩气体的氮气钢瓶，特别是用于图2和3中所示的实施例。一旦离开喷嘴118、218和318,冷气 体或液体(例如冷的液氮或冷的气态氮，其可以来源于液氮钢瓶或氮气的其他低温源)就将 吸入喷雾并且冷冻该喷雾的液滴。对于冷冻以及随后的干燥，可以使用液氮源和制冷单元 两者。如在图2和3的实施例中，可以使用液氮源进行冷冻，并且然后可以使用该制冷单元在 较高温度下进行干燥。
[0094]在制造期间，将药学试剂(PA)或其他粉末成型成分在从雾化器102、202、302喷雾 之前与载液混合。雾化器1〇2、202、302可以是双流体喷嘴或超声雾化器或振动孔气溶胶发 生器(VOAG)或其他雾化装置。由液滴形成的喷雾液通过与冷却剂接触而被快速冷冻，该冷 却剂是适合温度的冷流体。在该喷雾冷冻步骤中，冷却流体能以若干种可能的方式来供应。 图2、3中所示的一种方式是通过使用环形喷嘴218、318将冷却流体(例如液氮)直接喷雾至 室200、300中，同时来自环形喷嘴218、318的周长内部的雾化器202、302的喷雾液滴在接触 液氮围帘之后被立即冷冻并且然后传送至在壳体200、300出口端处的出口过滤器222、322。 图1所示的另一种方式是使得冷却气体通过封闭雾化器102的多孔壁112、114、116进入。供 应到壳体100与腔室110之间的空间的气体形成了气体夹套，其温度通过与液氮或等效的极 冷液以不同比率混合来调节。
[0095]在图2和3的实例中，该喷雾液氮的围帘被用于冷冻这些喷雾液滴并且避免冷冻粉 末在侧壁210、310的凝聚。控制液氮的喷雾速度和量以满足喷雾-冷冻方法的冷却需求和将 冷冻粉末传送到具有粉末222、322的最小堆积的出口过滤器两者。在图1的实例中，穿过冷 冻腔室110的多孔侧壁的流具有与液氮的喷雾围帘相同的功能，即，减少颗粒凝聚并且允许 冷却流区别地径向流动至腔室110中以冷冻液滴并且保护这些液滴/冷冻颗粒免于接触该 壁表面。将多孔侧壁110的厚度和气体夹套内的压力（其通过冷却气体进入腔室100的流速 进行控制)针对被加工的特定粉末进行调节。此后，在喷雾-冷冻方法中凭借雾化器102的喷 雾方向自动形成向下流运输以将所有冷冻粉末携带到腔室100的出口端。
[0096]在完成喷雾冷冻之后，在干燥步骤中，通过来自冷却的低温或制冷系统的流速调 整来选择适当的干燥温度。将在腔室的出口端(底部)处的出口过滤器122、222、322上收集 的低密度冷冻粉末在大气压力下于冷干燥气体流中首先干燥。因为该低密度冷冻粉末使这 些颗粒之间的间隙空间最大化，该干燥气体自由地围绕这些颗粒流动，从而以高速率去除 该冷冻载液。
[0097]这些部分干燥的颗粒在出口过滤器122、222、322上形成粉末的松散堆积，使用干 燥气体流从其中除去剩余水分，从而产生自由流动的粉末。快速干燥冷却松散的颗粒，并且 抑制这些颗粒的熔化和再冷冻。这种作用可能是该方法可以在高于载液冰点的温度下进行 的原因。
[0098] 在喷雾-冷冻大气干燥之后，在大多数情况下获得与原始冷冻液滴大致相同的尺 寸和形状的干燥多孔颗粒。然而，变化可能出现，这归因于该喷嘴的性质、类型、以及尺寸。 参见图4、5和6。 原始设备的操作程序
[0099] 允许将该装置运行大约5至15分钟以经由通过制冷系统冷却的气体达到腔室110、 210、310中所希望的温度，从而提供气体穿过该多孔壁流入室110。然后使用雾化器102、 202、302将有待干燥的物质的水性溶液或悬浮液进行喷雾并且同时在选定温度下通过从环 形喷嘴218、318或等效物(例如从喷嘴118穿过腔室110的多孔侧壁的低温流)产生的液氮的 围帘进行冷冻，从而进行干燥。将冷冻的粉末通过并行的下游流向下传送到出口过滤器 122、222、322。在喷雾冷冻之后，开始干燥。将在底部的出口过滤器122、222、322上收集的冷 冻粉末在大气压下连续干燥直至该冷冻粉末的目标水分通过冷的干燥气体流被除去。在大 气喷雾-冷冻干燥之后，松散粉末保留在出口过滤器122、222、322上。这种粉末可以被容易 地分解成通常具有与原始冷冻液滴大约相同的尺寸和形状的自由流动的、干燥的多孔颗 粒。
[0100] 在一个实例中，使用以上所述的方法生产粉末。使用图1所示的装置将I5wt%甘露 醇溶液进行喷雾冷冻干燥。使用15wt%甘露醇（甘露醇USP粉末，飞世尔科技公司（Fisher Scientific)水性溶液来展示该过程。在喷雾之前，允许用于喷雾-冷冻干燥的腔室110运行 大约15分钟以达到所希望的温度(-IO(TC)。在20分钟期间，来自包含两个平行干冰冷却柱 的制冷单元的冷流体穿过多孔侧壁流入室110。化工科技栗（Chem-Tech pump)(型号 CTPA4LSA-PAP1-XXXX，加拿大公司的威肯栗(Viking pump)，温莎(Windsor)，安大略(安大 略），加拿大)被用来将20mL的15wt%甘露醇溶液栗入空气雾化喷雾嘴102(喷雾系统有限公 司（Spraying Systems Co ·)，惠顿(Wheaton)，伊利诺伊州（111 ·)，美国），从而借助于以流 速为0.6SCFM的压缩驱动气体(氮气)从顶部喷雾到该室中。该喷雾-冷冻方法在4分钟内完 成，并且同时将该腔室110中的温度通过混合的冷却气体(氮气)保持在-50°C至-70°C。在这 种情况下，该腔室中的压力几乎是大气的（大约l.〇2atm)。在完成喷雾-冷冻方法之后，该栗 和用于喷雾的驱动气体被关闭并且用于干燥的冷却气体被减小，这样使得该腔室通过调节 干冰在该冷却柱中的高度而被保持在大约-15 °C (-5 °C至-20°C )。在干燥1小时之后，将该腔 室中的温度在另外的30分钟之内以30L/min的流速逐渐升高至室温。此后，将该冷却气体阻 断并且收集在出口过滤器122上的干燥粉饼。此饼很容易被分解成自由流动的粉末并且发 现所得颗粒是非常多孔的并且大致球形的。测量该含水量仅为〇.9wt%。从该出口过滤器收 集的一种所得样品粉末的来自扫描电子显微镜(SEM)的照片显示这些粉末颗粒是相对球形 的并且显著多孔的。
[0101] 已经将甘露醇在-80 °C至-100 °C下喷雾-冷冻并且在-5 °C至-20 °C的温度中干燥， 以便避免甘露醇结晶（甘露醇水合物在大约38°C下发生）。基于实际情况(每个生物物质可 以具有其理想的喷雾冷冻和干燥温度），这些喷雾-冷冻干燥条件是可通过改变混合冷气体 的温度和流速调整的。取决于批次规模，这些参数可以是不同的。
[0102] 对于用干气体的大气喷雾冷冻-干燥，其中材料可以被冷冻干燥的温度是通过其 冰点确定的。因为冰的蒸汽压力是由冷冻温度固定的，所以该材料中的水蒸汽扩散的阻力 对冷冻-干燥的速率具有重要作用。干燥还与扩散路径长度、材料的渗透性、以及梯度成比 例。因此大气喷雾冷冻-干燥应该在各种各样的材料中是可行的，其中这些条件是非常有利 的。 第二代设备的操作程序
[0103] 冷却和喷雾。用于快速冷却的大约-115°C至-130°c的冷却气体被引导穿过类似于 图1的腔室的多孔管。当该腔室达到约-115°C的所希望的温度时，该净气体流被减缓至大约 5SCFM，包含粉末成型成分的载液在大气压下被喷雾进入该腔室;并且在过滤器上收集这些 冷冻颗粒。具体地，该设备具有用于溶液和气体的喷嘴和进入管道，所述喷嘴和进入管道类 似于图1的结构104、106、和108。
[0104]干燥。当包含粉末成型成分的冷冻液体颗粒的松散结构化床位于就像图1中编号 122的过滤器上时，将其使用大约20SCFM气体流量的流进行干燥。将该气体的温度从低于该 载液冰点的温度增加至大于该载液熔点的温度。
[0105] 出口气体的初始干燥速率和含水量随着温度增加而急剧上升。该峰速率然后随时 间线性地降低。在90分钟后，其典型地稳定在200至400ppm H2O的范围内。在此方法中没有 利用真空。 牛血清白蛋白
[0106] 像以下实例一样，每一逐步过程进行典型的ASFD运行以干燥牛血清白蛋白（BSA)。 制备BSA的溶液，这样使得BSA构成按重量计10 %的水性溶液。一旦该内部腔室被冷却至温 度为-140° F，则在冷却气体的流量已经降低到5SCFM之后，将50ml的溶液以Iml/秒的速率并 且在40psi的压力下喷雾到该反应器腔室中。然后设定20SCFM的流速用于干燥。在第一小时 期间的温度被设定在30°F，并且对于其余运行增加了五度。图8示出了以百万分率穿过该过 滤器并且如在出口软管处所测量的水量。图9示出了如通过最靠近过滤器的热电偶所记录 的干燥气体的温度。在三小时之后，将该粉末从该腔室中去除并且对含水量进行测试。测试 显示含水量为1.25%。 牛丙种球蛋白
[0107] 像以下实例一样，每一逐步过程进行典型的ASFD运行以干燥牛丙种球蛋白（BGG)。 制备BGG的溶液，这样使得BGG构成按重量计10 %的水性溶液。一旦该内部腔室被冷却至温 度为-140° F，则在冷却气体的流量已经降低到5SCFM之后，将50ml的溶液以Iml/秒的速率并 且在40psi的压力下喷雾到该反应器腔室中。然后设定20SCFM的流速用于干燥。在第一小时 期间的温度被设定在30°F，并且第二小时和第三小时各增加了五度。图10示出了以百万分 率穿过该过滤器的水量，如在出口软管处所测量的。图11示出了如通过最靠近过滤器的热 电偶所记录的干燥气体的温度。在三小时三十分钟之后，将该粉末从该腔室中去除并且对 含水量进行测试。测试显示含水量为4.2%。 单克隆抗体
[0108] 像以下实例一样，每一逐步过程进行典型的运行以干燥单克隆抗体(mAb)。制备 mAb的溶液，这样使得按重量计mAb构成12 %并且冷冻保护剂构成4.6 %的水性溶液(所有此 类溶液针对具有特定冷冻保护剂的每个特定mAb被配制，各自从约1 %-15 %的溶液干重变 化）。一旦该内部腔室被冷却至温度为_140°F，则在冷却气体的流量已经降低到5SCFM之后， 将25ml的溶液以Iml/秒的速率并且在40psi的压力下喷雾到该反应器腔室中。然后设定 20SCFM的流速用于干燥。在第一小时期间的温度被设定在30°F，并且在接下来的六个小时 中的每小时增加五度。图12示出了以百万分率穿过该过滤器的水量，如在出口软管处所测 量的。图13示出了如通过最靠近过滤器的热电偶所记录的干燥气体的温度。在七小时之后， 将该粉末从该腔室中去除并且对含水量进行测试。测试显示含水量为2.95%。 右旋糖酐500
[0109] 像以下实例一样，每一逐步过程进行典型的运行以干燥长链的、复合碳水化合物。 制备右旋糖酐500的溶液，这样使得按重量计右旋糖酐500构成0.5%并且蔗糖构成10.5% 的水溶液。一旦该内部腔室被冷却至温度为_140°F，则在冷却气体的流量已经降低到5SCFM 之后，将25ml的溶液以Iml/秒的速率并且在40psi的压力下喷雾到该反应器腔室中。然后设 定20SCFM的流速用于干燥。将第一个两小时的温度设定在-30°F，增加到-5°F，持续一小时， 增加到20° F，持续两小时，增加到30° F，持续一小时，并且然后对于接下来的四小时增加了 五华氏度。图14示出了以百万分率穿过该过滤器的水量，如在出口软管处所测量的。图15示 出了如通过最靠近过滤器的热电偶所记录的干燥气体的温度。在十小时之后，将该粉末从 该腔室中去除并且对含水量进行测试。测试显示含水量为5.16%。 干燥气体流速比较
[0110] 为了测试干燥气体的较低流量相比于干燥气体的较高流量的影响，决定在两个不 同的温度下进行两组运行。在20° F下进行两个运行并且在30° F下进行两个运行。在所有运 行中，将50ml的10%BSA经一分钟的时间段进行喷雾并且以通常的方式在-140°F的温度下 进行冷冻。所有运行持续3.5小时。该干燥气体流速对于第一小时是20SCFM，并且然后对于 该运行的其余部分是25SCFM。该干燥气体流速对于紧随喷雾的干燥时间段的完全持续时间 是25SCFM。
[0111] 在20° F下的比较中，来自高流量运行的粉末的含水量是9.6 %并且来自低流量运 行的含水量是6.2%。在30°F下的比较中，来自高流量运行的粉末的含水量是32.6%并且来 自低流量运行的含水量是5.5%。不受具体理论束缚，据信该干燥气体的较高流量对该粉末 具有堆积效应，该效应对穿过该粉末的气体流产生抗性并且减慢了冷冻颗粒的对流干燥。 该效应似乎在较高温度下是更大的。该腔室中的压力读数与这个结论一致。在第一小时的 35-分钟标记周围的压力读数差异在较低温度下是I. Ipsi并且在较高温度下是5.5psi。 喷雾气体流速比较
[0112] 为了测试气体的较低流量相比于气体的较高流量在喷雾的时候的影响，将两个运 行互相比较。在一个运行期间，气体的流量是10SCFM，并且在另一个运行期间，气体的流量 是5SCFM。在所有其他方面，两个运行是相同的。在两种情况下，将50ml的10%BSA经一分钟 的时间段在40psi的压力下进行喷雾。在两种情况下，在干燥期间的气体流量是20SCFM并且 该干燥时间是3小时。在两种情况下，在干燥期间的温度最初是30°F并且增加到35°F并且然 后在随后的两小时之后是40° F。
[0113]两个样品的含水量有很大差异。相比于以较低流速喷雾的样品的1.1%含水量，以 较高流速喷雾的样品的含水量是26.1%。不受具体理论束缚，据信在喷雾期间该气体的较 高流量对该粉末具有堆积效应，该效应对穿过该粉末的气体流产生抗性，从而减慢了冷冻 颗粒的对流干燥。该腔室中的压力读数与这个结论一致。在第一小时的30-分钟标记周围的 压力读数在较高流速下是8.7psi并且在较低流速下是4.6psi。 其他实施例
[0114]提供以上列出的详细说明以帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，在此描述 和要求的本披露的保护范围不受本文公开的具体实施例限制，因为这些实施例旨在阐明本 披露的若干方面。任何等价的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了在此示出 并且描述的那些，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清 楚，这不偏离本发明的精神或范围。所述修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。
【主权项】
1. 制备粉末的方法，该方法包括以下步骤： a. 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； b. 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒； c. 将冷冻颗粒流吸入小于约8 SCFM的净气体流内，该气体流围绕该冷冻颗粒流进入该 腔室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上； d. 将这些冷冻颗粒收集在过滤器上； e. 通过使气流以大于约16 SCFM的速率向下穿过这些冷冻颗粒以去除该载液来干燥这 些冷冻颗粒;并且 f. 形成干粉末。2. 如权利要求1所述的方法，其中该净气体流在步骤c中小于约6 SCFM。3. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中该净气体流在步骤e中大于约18 SCFM。4. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中该净气体流在步骤e中大于约20 SCFM。5. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中该净气体流在步骤e中大于约25 SCFM。6. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中该净气体流在步骤e中大于约30 SCFM。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该粉 末成型成分悬浮或溶解于该载液中。8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中从环形喷嘴中喷雾该气体。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中通过该腔室的多孔壁注射该气体。10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中通过该腔室的顶端注射该气体。11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中将这些液滴快速冷冻。12. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体具有低于液体颗粒的冷冻温度 的初始温度范围以及在干燥冷冻颗粒期间高于液体颗粒的冷冻温度的随后温度。13. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体在这些液滴冷冻期间具有低于 载液冰点的温度并且在步骤e期间具有比载液冰点更高的温度。14. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体在步骤e期间具有低于载液的熔 点的温度。15. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体在步骤e期间具有高于载液熔点 超过约3° F的温度。16. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体在步骤e期间具有高于载液熔点 超过约8° F的温度。17. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体在步骤e期间具有高于载液熔点 超过约10° F的温度。18. 如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该气体在步骤e期间具有高于载液熔点 超过约20° F的温度。19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中该气体是非反应性的。20. 如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中该气体选自以下列表，该列表由以下各 项组成:氮气、氩气、氦气、二氧化碳、以及其混合物。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该气体包括氮气。22. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该气体包括二氧化碳。23. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该气体包括氩气。24. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该气体包括氦气。25. 如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中该方法是在振动、内部构件、机械搅动、 和/或搅动的存在下进行的。26. 如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中该方法是在不存在振动、内部构件、机 械搅动、和/或搅动环的情况下进行的。27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该载液包含多于一种粉末成型成分。28. 如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中该载液包含赋形剂。29. 如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中该载液包含冷冻保护剂。30. 如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中该载液包含冻干保护剂。31. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该载液包含表面活性剂。32. 如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该载液包含膨胀剂。33. 如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中该载液包含载体。34. 如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中该载液包含稳定剂。35. 如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该载液不包含赋形剂。36. 如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中该载液不包含冷冻保护剂。37. 如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该载液不包含冻干保护剂。38. 如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中该载液不包含表面活性剂。39. 如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中该载液不包含膨胀剂。40. 如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中该载液不包含载体。41. 如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中该载液不包含稳定剂。42. 如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中该冷冻气体或干燥气体的净流与液滴 流是并流的。43. 如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中这些液滴的喷雾、冷冻、和吸入是在该 腔室内进彳丁的。44. 如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中这些冷冻颗粒的沉积和/或干燥是在该 腔室内进彳丁的。45. 如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中这些冷冻颗粒的沉积和/或干燥是在该 室外部进行的。46. 如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中这些冷冻颗粒的干燥是在该腔室外部 进行的。47. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约250μπι(微米)或更 小的中值直径。48. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约100μπι(微米)或更 小的中值直径。49. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约75μπι(微米)或更 小的中值直径。50. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约50μπι(微米)或更 小的中值直径。51. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约25μπι(微米)或更 小的中值直径。52. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约ΙΟμπι(微米)或更 小的中值直径。53. 如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中这些冷冻液滴具有约Ιμπι(微米)或更小 的中值直径。54. 如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该 粉末成型成分以大于约2wt%的浓度悬浮或溶解于该载液中。55. 如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该 粉末成型成分以大于约5wt%的浓度悬浮或溶解于该载液中。56. 如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该 粉末成型成分以大于约l〇wt%的浓度悬浮或溶解于该载液中。57. 如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该 粉末成型成分以大于约20wt%的浓度悬浮或溶解于该载液中。58. 如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该 粉末成型成分以大于约30wt%的浓度悬浮或溶解于该载液中。59. 如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中在将该载液喷雾到该腔室中之前，将该 粉末成型成分以大于约40wt%的浓度悬浮或溶解于该载液中。60. 通过权利要求1-59中任一项所述的方法产生的粉末。61. 通过权利要求1 -59中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括具有中值孔 隙率大于约1体积％的多孔颗粒。62. 通过权利要求1 -59中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括具有中值孔 隙率大于约5体积％的多孔颗粒。63. 通过权利要求1 -59中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括具有中值孔 隙率大于约10体积％的多孔颗粒。64. 通过权利要求1 -59中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括具有中值孔 隙率大于约20体积％的多孔颗粒。65. 通过权利要求1 -59中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括具有中值孔 隙率大于约30体积％的多孔颗粒。66. 通过权利要求1 -59中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括具有中值孔 隙率大于约50体积％的多孔颗粒。67. 通过权利要求1-66中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括葡聚糖。68. 通过权利要求1-66中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括α葡聚糖。69. 通过权利要求1-68中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括β葡聚糖。70. 通过权利要求1-69中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括右旋糖酐。71. 通过权利要求1 - 7 0中任一项所述的方法产生的粉末，其中该粉末包括右旋糖酐 500 〇72. 包含粉末成型成分的冷冻液体颗粒的松散结构化床，该粉末成型成分通过包括以 下步骤的方法制备： a. 将载液喷雾到腔室中以形成液滴流，其中该载液包含粉末成型成分； b. 将这些液滴冷冻成冷冻颗粒;并且 c. 将冷冻颗粒流吸入小于约13 SCFM的净气体流内，该净气体流围绕该冷冻颗粒流进 入该腔室，以防止这些冷冻颗粒积聚在该腔室的壁上。73. 如权利要求72所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该床具有小于约0.50g/cm3的密度。74. 如权利要求72所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该床具有小于约0.30g/cm3的密度。75. 如权利要求72所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该床具有小于约0.20g/cm3的密度。76. 如权利要求72所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该床具有小于约0. lOg/cm3的密度。77. 如权利要求72-76中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中在步骤c中该净气体 流小于约10 SCFM。78. 如权利要求72-76中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中在步骤c中该净气体 流小于约8 SCFM。79. 如权利要求72-76中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中在步骤c中该净气体 流小于约6 SCFM。80. 如权利要求72-79中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中在将该载液喷雾到该 腔室中之前，将该粉末成型成分悬浮或溶解于该载液中。81. 如权利要求72-80中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中从环形喷嘴中喷雾该 气体。82. 如权利要求72-81中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中通过该腔室的多孔壁 注射该气体。83. 如权利要求72-84中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中通过该腔室的顶部注 射该气体。84. 如权利要求72-85中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该气体是非反应性 的。 8 5.如权利要求7 2 -8 5中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该气体选自以下列 表，该列表由以下各项组成:氮气、氩气、氦气、二氧化碳、以及其混合物。86. 如权利要求72-85中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该气体包括氮气。87. 如权利要求72-85中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该气体包括二氧化 碳。88. 如权利要求72-85中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该气体包括氩气。89. 如权利要求72-85中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该气体包括氦气。90. 如权利要求72-89中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含多于一种 粉末成型成分。91. 如权利要求72-90中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含赋形剂。92. 如权利要求72-91中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含冷冻保护 剂。93. 如权利要求72-92中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含冻干保护 剂。94. 如权利要求72-93中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含表面活性 剂。95. 如权利要求72-94中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含膨胀剂。96. 如权利要求72-95中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含载体。97. 如权利要求72-96中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液包含稳定剂。 9 8.如权利要求7 2 -9 7中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含赋形 剂。99. 如权利要求72-98中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含冷冻保 护剂。100. 如权利要求72-99中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含冻干 保护剂。101. 如权利要求72-100中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含冻表 面活性剂。102. 如权利要求72-101中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含膨胀 剂。103. 如权利要求72-102中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含载 体。104. 如权利要求72-103中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该载液不包含稳定 剂。105. 如权利要求72-104中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中该净气体流与液滴 流是并流的。106. 如权利要求72-105中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些液滴的喷雾、 冷冻、和吸入是在该腔室内进行的。107. 如权利要求74-108中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约250μπι或更小的中值直径。108. 如权利要求74-109中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约1 ΟΟμπι或更小的中值直径。109. 如权利要求74-110中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约75μπι或更小的中值直径。110. 如权利要求74-111中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约50μηι或更小的中值直径。111. 如权利要求74-112中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约25μπι或更小的中值直径。112. 如权利要求74-113中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约1 Ομπι或更小的中值直径。113. 如权利要求74-114中任一项所述的产生的冷冻颗粒的床，其中这些冷冻液滴具有 约Ιμπι或更小的中值直径。
【文档编号】A61K9/19GK105992584SQ201480074269
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2014年12月19日
【发明人】T·D·罗宾逊
【申请人】喷雾剂治疗学有限公司