全麻素在制备治疗痛风药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种全麻素在制备治疗痛风药物中的应用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。实验发现全麻素具有很强的抗痛风作用，能显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，对正常小鼠血清尿酸水平无显著影响，可显著降抑制由尿酸钠诱导的足趾肿胀，活性和别嘌呤醇相当，毒副作用小。本发明的全麻素具有明确的治疗和预防痛风的作用。本发明还提供了所述全麻素治疗痛风的药物制剂及其相应的药物剂型，以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型的药物，使用方便。
【专利说明】
全麻素在制备治疗痛风药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于工业大麻利用技术领域，具体地说是设及一种W工业大麻为主要原料 制备得到的药物组合物在制备治疗痛风的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料， W及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分（四氨大麻 酪)可使人致幻成癒，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值 高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧 共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美 国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速 增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增 长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒 性成分（四氨大麻酪THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻 (其生长期大麻花叶中的四氨大麻酪含量小于0.3%)，可W合法进行规模化种植与工业化 开发利用。
[0003] 工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有 本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末 世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等屯国也都成为工业大 麻主要种植生产国，W工业大麻纤维和麻巧及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与 产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、杆忍纤维、麻巧油脂和巧巧蛋 白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品 已达到二万五千种W上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、 开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是 从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并W此为基础实现了规模化的种植和高技 术产业化的综合开发利用，形成了一个"新兴绿色产业群"和新型工业经济的快速增长点。
[0004] 火麻仁为大麻干燥成熟果实，古代通常将火麻仁入药，食疗亦有记载。国家卫生部 已将火麻仁纳入"既是药品又是食品"一一"药食两用"名单。火麻仁的药性及药理为:甘， 平。归脾、胃、大肠经。功能主治：润燥，滑肠，通淋，活血。治肠燥便秘，消渴，热淋，风搏，频 疾。月经不调，巧疮，癖癒。在医书中有详细疗效记载，如《本经》："补中益气。"；《唐本草》： "主五劳。"；《肘后方》："治大渴，日食数斗，小便赤涩者:麻子一升，水Ξ升，煮Ξ、四沸，取汁 饮之。"；《日华子本草》："补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。"；《本草拾遗》："下 气，利小便，去风搏皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服；妇人倒产吞二屯枚。"；《食疗本草》： "取汁煮粥，去五脏风、润肺。治关节不通、发落，通血脉。"。
[0005] 大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为:辛;有毒。归肺;膀脫;大肠经。功能主 治：止痛，定喘，驱咖。主治气喘，跌扑疼痛，咖虫病。麻花的药性及药理为:苦；辛；性溫;有 毒。功能主治:桂风;活血;生发。主风病肢体麻木;遍身痊痒;妇女经闭。
[0006] 痛风病是体内嚷岭代谢素乱引起的一类疾病，嚷岭经过一系列代谢变化，最终形 成的产物叫尿酸。尿酸在人体里没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸2Λ由 肾脏排出，1/3由大肠排出。体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定 的浓度。在嚷岭的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常代谢发生素 乱，使尿酸的合成增加或排出减少，均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即W 钢盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎症反应成了引起痛风的 祸根。如治疗不彻底可致关节肿大、崎形、僵硬、关节周围疲斑、结节、并发痛风性肾结石、痛 风性肾功能衰竭，痛风性冠屯、病、高血脂、高血压、泌尿系统结石等脏腑病症威胁患者的生 命直致生命的终止。
[0007] 随着我国人民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物 增多）、肥胖者的增加，W及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病 率较15年前增长约15~30倍。痛风好发于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性 的发病率也有所上升。发病年龄多在50岁W上(63%);在老年患者中，女性发病率高于男 性，且发病率由60岁前的7%提高至60岁后的29%。中国疾病预防控制中屯、最新报告显示， 我国痛风的发病率高于世界平均水平，全国痛风患者超过屯千万人，全球痛风病患者高达 1.3 亿。
[0008] 抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要W秋水仙碱、非酱体类抗炎药、激素、促进 尿酸排泄药(如丙横舒、横化酬及苯漠马隆）和抑制尿酸合成药(如别嚷岭醇)为主。急性发 病期主要应用饮水仙碱、非酱体类抗炎药、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿 酸合成药。运些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈，而且不 能长期使用。现在市场上也常见一些中成药制剂来治疗痛凤，但药效较低。所W目前急需研 制和开发选择性强，无副作用，高效并且不会使痛风在停药后产生反弹的抗痛风新药。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种W工业大麻为主要原料制备的药物组合物一全麻素 在制药中的应用。
[0010] 实际上，本发明设及全麻素在制备治疗痛风的药物中的应用;所述的全麻素由0.3 份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制 成。
[0011] 所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素 60份。
[0012] 其中，所述的工业大麻火麻仁提取物通过W下方法制备而成：
[0013] (1)取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；
[0014] (2)在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%~ 100% (V/V)，料液比为 1:5~1:20;
[0015] (3)滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0016] 在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，可采用W下多种方式进行：如室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85°C条件下，加热提取2次，每次1~3小时;超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~lOOOW，提取时间30~60min，浸提溫度25~ 50°C ;亦可采用微波辅助提取等其它现有技术。
[0017]所述的工业大麻火麻素通过W下方法制备而成：
[001引（1)取工业大麻的花、叶、麻慷或Ξ者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目；
[0019] (2)超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃 取装置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg A，分离蓋出口收集萃取物；
[0020] (3)萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3 次；
[0021 ] (4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
[0022] 所述的工业大麻的花、叶、麻慷Ξ者混合物的优选配比为1:3:2。
[0023] 普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氨大麻酪THC-毒品大麻的至幻物质）。为排 除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻慷 和火麻仁作为原料。按我国相关法律文件规定，"云麻1号"只能在云南境内种植，并且其花、 叶、麻慷只能在云南境内加工。
[0024] 本发明的药物组合物一全麻素可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针 剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，针剂包括注射液剂型及注射用 冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可W是淀粉、糊精或环糊精、薦糖、硬 脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可W通过无菌喷雾干燥、低溫真空干燥、冷冻干燥等方法 制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在 此不予详述。
[0025] 本发明的药物组合物一一全麻素具很强的抗痛风作用，能显著降低高尿酸血症小 鼠血清尿酸水平，对正常小鼠血清尿酸水平无显著影响，可显著降抑制由尿酸钢诱导的足 趾肿胀，活性和别嚷岭醇相当，毒副作用小。故本发明所述的全麻素具有明确的治疗痛风的 作用。
【具体实施方式】
[0026] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0027] 实施例1
[0028] 采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻慷和火麻仁作为原料。 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取(在 60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时），乙醇浓度为95 %~100 % (V/V)，料液比为 1:5~1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0029] 取工业大麻的花、叶、麻慷1:3:2质量比的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控 制萃取溫度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 离蓋出口收集萃取物;萃取物用0.2~10倍体积的95%~100% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数 为1~3次;收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
[0030] 取工业大麻火麻仁提取物40份，工业大麻火麻素60份，混匀，得所需的全麻素 B。
[0031] 实施例2
[0032] 重复实施例1，有W下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工业大麻的花、叶、麻慷1:1:1质量比的混合物作为 工业大麻火麻素的提取原料。
[0033] 取工业大麻火麻仁提取物0.3份，工业大麻火麻素99.7份，混匀，得所需的全麻素 A。
[0034] 实施例3
[0035] 重复实施例1，有W下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，采用超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提溫度25~ 50°C。取工业大麻的花、叶、麻慷3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。
[0036] 取工业大麻火麻仁提取物99.7份，工业大麻火麻素0.3份，混匀，得所需的全麻素 C。
[0037] 实施例4
[0038] 取实施例1所得药物100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛Ξ遍，混合 均匀，喷入95%乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60°C干燥半小时，分装于3#胶囊中，侣塑 复合包装，制得全麻素胶囊剂。
[0039] 实施例5
[0040] 取实施例2所得药物，加入物料量5~20%的干淀粉及1~5%的硬脂酸儀等，经混 合，制粒，干燥，压片，制得全麻素片剂。
[0041 ] 实施例6
[0042] 取实施例3所得药物，加入薦糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌， 分装入lOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0043] 实施例7
[0044] 取实施例1所得药物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，揽拌，过滤，继W用 0.45μπι、0.22μπι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度 氮气，加塞，压盖，包装，制得全麻素注射液。
[0045] 应用实施例1全麻素对高尿酸血症小鼠尿酸的影响
[0046] 选取体重18~2?昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只，即正常对 照组、模型组、阳性药别嚷醇片(40mg/kg)组、全麻素 A、B、C组(20mg/kg)。灌胃给药，1次/d， 正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馈水，连续12d。末次给药化后腹腔注射次黄嚷岭 lOmg/kg，化后眼球取血，3000;r/min离屯、lOmin，取上清液测血清尿酸含量。
[0047] 实验结果表明，与正常对照组比较，模型组小鼠血清尿酸含量明显升高，有显著性 差异(P<0.05)，提示造模成功。给予全麻素后，与模型组比较，全麻素 A、B、C组均能显著降 低小鼠血清尿酸含量，差异具有显著性(P<〇.05~0.01);与别嚷岭片组比较，全麻素 A、B、C 组降小鼠血清尿酸含量效果均好于别嚷岭片组，差异具有显著性(P<〇.05)。提示，全麻素 对次黄嚷岭所致的小鼠血尿酸有降低作用，效果好于别嚷岭片。结果见表1。
[004引表1全麻素对次黄嚷岭诱导的高尿酸血症小鼠尿酸的影响（?±5)
[0049]
[0050] 注:与正常对照样比较，Ap<〇. 05,与模型组比较，冲<0.05，*冲<0.01，与别嚷醇 片组，比较咕<0.05。
[0051 ]应用实施例2全麻素对正常小鼠尿酸的影响
[0化2] 选取体重18~2?昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只，即正常对 照组，全麻素 A、B、C组(20mg/kg)。灌胃给药，1次/d，正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸 馈水，连续12d。末次给药化眼球取血，300化/min离屯、lOmin，取上清液测血清尿酸含量。 [0053]实验结果表明，与正常对照组比较，给予全麻素后，各组对小鼠血清尿酸含量均无 差异(P>0.05)。提示，全麻素对正常小鼠血尿酸无显著影响。结果见表2。
[0化4]表2全麻素对正常小鼠尿酸的影响（X。） Γ00551
[0056]应用实施例3全麻素对微晶型尿酸钢结晶(MSU)致大鼠足巧肿胀的影响 [0化7] Μ洲的制备：将5g尿酸置lOOOmL沸水中，用化0H调pH至7.4，加热至95°(：。放室溫条 件冷却并轻轻揽拌，过滤即得MSU，将Μ洲置于200°C高溫灭菌，临用时用无菌生理盐水配成 lOOmg/mL的混悬液备用。
[0化引选取体重180~220gWistar雄性大鼠60只，随机分为6组，每组10只，即正常对照 组、模型组、阳性药别嚷醇片组(40mg/kg)、全麻素 A、B、C组(20mg/kg)。灌胃给药，1次/d，正 常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馈水，连续15d。末次给药化后，于大鼠右后足巧皮下 注射0.15mLMSU(100mg/mL)致炎，分别于致炎前后测定右后足巧周径。观察和测定注射后第 化、2h、化、5h、化不同时刻大鼠右后足巧肿胀情况及其周径，计算其肿胀度。足巧肿胀度= (t时间周径-to时间周径)/t0时间周径X 100%。
[0059] 结果表明，与正常对照组比较，模型组大鼠足巧肿胀度明显升高，有显著性差异(P <0.01)，提示造模成功。全麻素与模型组比较，各组均能显著抑制大鼠足巧肿胀，差异具有 显著性(P<0.05，P<0.01)，与别嚷岭片组比较，全麻素组抑制大鼠足巧肿胀好于别嚷岭片 组，差异具有显著性(P<〇.05)。提示，全麻素对MSU所致大鼠足巧肿胀的程度有明显的抑制 作用，效果好于别嚷岭片。结果见表3。
[0060] 表3全麻素对大鼠足巧肿胀率的影响U轉
[0061]
[0063] 注：与正常对照样比较，皿P<0.05,与模型组比较，冲<0.05，*冲<0.01，与别嚷 醇片组，比较#P<〇.〇5。
【主权项】
1. 全麻素在制备治疗痛风的药物中的应用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的工 业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻 火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素60份。3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻仁提取物通过以下方 法制备而成： (1) 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用； (2) 在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95 %~100% (V/ V)，料液比为1:5~1:20; (3) 滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。4. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻素通过以下方法制备 而成： (1) 取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； (2) 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装 置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分离釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3次； (4) 收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物 的优选配比为1:3:2。6. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的品种优选为"云麻1号"。
【文档编号】A61P19/06GK105998191SQ201610414789
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司