大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用。发明人首次发现大麻二酚具很强的抗痛风作用，能显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，对正常小鼠血清尿酸水平无显著影响，可显著降抑制由尿酸钠诱导的足趾肿胀，活性优于别嘌呤醇，毒副作用小。本发明还提供了大麻二酚治疗痛风的药物制剂及其相应的药物剂型，以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型的药物，使用方便。
【专利说明】
大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及大麻提取物大麻二酚在医学中的新用途，具体地说是涉及大麻二酚在 制备治疗痛风药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 痛风病是体内嘌呤代谢紊乱引起的一类疾病，嘌呤经过一系列代谢变化，最终形 成的产物叫尿酸。尿酸在人体里没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸2/3由 肾脏排出，1/3由大肠排出。体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定 的浓度。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常代谢发生紊 乱，使尿酸的合成增加或排出减少，均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即以 钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎症反应成了引起痛风的 祸根。如治疗不彻底可致关节肿大、畸形、僵硬、关节周围瘀斑、结节、并发痛风性肾结石、痛 风性肾功能衰竭，痛风性冠心病、高血脂、高血压、泌尿系统结石等脏腑病症威胁患者的生 命直致生命的终止。
[0003] 随着我国人民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物 增多）、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病 率较15年前增长约15~30倍。痛风好发于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性 的发病率也有所上升。发病年龄多在50岁以上(63% );在老年患者中，女性发病率高于男 性，且发病率由60岁前的7%提高至60岁后的29%。中国疾病预防控制中心最新报告显示， 我国痛风的发病率高于世界平均水平，全国痛风患者超过七千万人，全球痛风病患者高达 1.3亿。
[0004] 抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非留体类抗炎药、激素、促进 尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆）和抑制尿酸合成药(如别嘌呤醇)为主。急性发 病期主要应用饮水仙碱、非留体类抗炎药、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿 酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈，而且不 能长期使用。现在市场上也常见一些中成药制剂来治疗痛凤，但药效较低。所以目前急需研 制和开发选择性强，无副作用，高效并且不会使痛风在停药后产生反弹的抗痛风新药。
[0005] 大麻二酚(CBD)是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品 的高附加值的酚类物质。目前，以色列、美国、英国等发达国家已用其做原料并开发出多种 特效药品和化妆品。CBD是大麻中的非成瘾性成分，能阻碍四氢大麻酚(THC)对人体神经系 统影响，并具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性，已知可以用作治疗癫痫、糖尿 病、新生儿缺氧缺血性脑病等疾病的药物的活性组分。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供大麻二酚的新用途，即在制药中的新应用。
[0007] 实际上，本发明涉及大麻二酚在制备治疗或预防痛风的药物中的应用。
[0008] 本发明还涉及大麻二酚在制备降血尿酸药物中的应用。
[0009] 本发明还涉及大麻二酚在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
[0010]为了更好地理解本发明的实质，下面用大麻二酚的药理实验及结果来说明其在制 药领域中的新用途。
[0011] 1、制备大麻二酚，但所用的大麻二酚并不局限于下述制备方法得到。
[0012] 取大麻花、叶、麻糠或三者混合物，经除杂、烘干、粉碎后，C02超临萃取，除杂后乙 醇再溶解，溶解液经层析分离后戊烷洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得大麻 二酚。
[0013] 2、取大麻二酚粉末，用氯化钠稀释后备用。
[0014] 3、用常规药理试验观察大麻二酚对高尿酸血症小鼠尿酸的影响。
[0015] ⑴选取体重18~22g昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只，即正常 对照组、模型组、阳性药别噪醇片（40mg/kg)组、大麻二酸大、中、小（60mg/kg、30mg/kg、 15mg/kg)剂量组。灌胃给药，1次/d，正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，连续12d。 末次给药Ih后腹腔注射次黄噪呤10mg/kg，Ih后眼球取血，3000r/min离心10min，取上清液 测血清尿酸含量。
[0016] 实验结果表明，与正常对照组比较，模型组小鼠血清尿酸含量明显升高，有显著性 差异(P<0.05)，提示造模成功。给予大麻二酚后，与模型组比较，大麻二酚大、中、小剂量组 均能显著降低小鼠血清尿酸含量，差异具有显著性(P<〇.05~0.01);与别嘌呤片组比较， 大麻二酚大、中、小剂量组降小鼠血清尿酸含量效果均好于别嘌呤片组，差异具有显著性(P <0.05)。提示，大麻二酚对次黄嘌呤所致的小鼠血尿酸有显著降低作用，效果好于别嘌呤 片。结果见表1。
[0017] 表1大麻二酚对次黄嘌呤诱导的高尿酸血症小鼠尿酸的影响（5土S)
[0019] 注：与正常对照样比较，ΛΡ<〇.〇5,与模型组比较，*P<0.05广P<0.01，与别嘌醇 片组，比较#P<〇.〇5。
[0020] (2)大麻二酚对正常小鼠尿酸的影响
[0021] 选取体重18~22g昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只，即正常对 照组，大麻二酸各大、中、小（60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)剂量组。灌胃给药，1次/d，正常对 照组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，连续12d。末次给药Ih眼球取血，3000r/min离心 IOmin，取上清液测血清尿酸含量。
[0022]实验结果表明，与正常对照组比较，给予大麻二酚后，各剂量组对小鼠血清尿酸含 量均无差异(P>〇.05)。提示，大麻二酚对正常小鼠血尿酸无显著影响。结果见表2。
[0023] 表2大麻二酚对正常小鼠尿酸的影响（i±s)
[0026] (3)大麻二酚对微晶型尿酸钠结晶(MSU)致大鼠足跖肿胀的影响。
[0027] MSU的制备：将5g尿酸置1000 mL沸水中，用NaOH调pH至7.4,加热至95°C。放室温条 件冷却并轻轻搅拌，过滤即得MSU，将MSU置于200°C高温灭菌，临用时用无菌生理盐水配成 100mg/mL的混悬液备用。
[0028] 选取体重180~220gWistar雄性大鼠60只，随机分为6组，每组10只，即正常对照 组、模型组、阳性药别噪醇片组(40mg/kg)、大麻二酸各大、中、小（60mg/kg、30mg/kg、15mg/ kg)剂量组。灌胃给药，1次/d，正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，连续15d。末次 给药Ih后，于大鼠右后足妬皮下注射0.15mLMSU( 100mg/mL)致炎，分别于致炎前后测定右后 足跖周径。观察和测定注射后第^。!!。!!^!!。!!不同时刻大鼠右后足跖肿胀情况及其周 径，计算其肿胀度。足跖肿胀度=(t时间周径-to时间周径)/to时间周径X 100%。
[0029] 结果表明，与正常对照组比较，模型组大鼠足跖肿胀度明显升高，有显著性差异(P <〇.〇1)，提示造模成功。大麻二酚与模型组比较，各组均能显著抑制大鼠足跖肿胀，差异具 有显著性(P<0.05，P<0.01)，与别嘌呤片组比较，大麻二酚组抑制大鼠足跖肿胀好于别嘌 呤片组，差异具有显著性(P<〇.05)。提示，大麻二酚对MSU所致大鼠足跖肿胀的程度有明显 的抑制作用，效果好于别嘌呤片。结果见表3。
[0030] 表3大麻二酚对大鼠足跖肿胀率的影响〖
[0033] 注:与正常对照样比较，zvxPS0.0 5,与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，与别嘌醇 片组，比较#P<〇.〇5。
[0034] 本发明提供了以大麻二酚为活性成分，用于治疗痛风的药物制剂。该药物制剂是 以大麻二酚为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的其他辅料组分。所述的药物制剂 包括口服剂和针剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，注射剂型包括 注射液剂型及注射用冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊 精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空 干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发 明对此不作限定，故在此不予详述。
[0035] 从以上结果可以知晓，本发明的优点在于：
[0036] 1、本发明对已知化合物大麻二酚发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领 域。
[0037] 2、通过系列实验证明大麻二酚具有很强的抗痛风作用，能显著降低高尿酸血症小 鼠血清尿酸水平，对正常小鼠血清尿酸水平无显著影响，可显著降抑制由尿酸钠诱导的足 趾肿胀，活性和别嘌呤醇相当，毒副作用小。大麻二酚具有明显的治疗和预防痛风的作用。 [0038] 3、本发明的大麻二酚安全无毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。
[0039] 4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、未见毒副作用，制备工艺简单，并可做成口 服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射液能作肌肉注射和静脉注射。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0041 ] 实施例1
[0042]取大麻花、叶，经除杂、烘干、粉碎后，C02超临萃取，除杂后乙醇再溶解，溶解液经 层析分离后戊烷洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0043]取大麻二酚100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合均匀，喷 入95 %乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60 °C干燥半小时，分装于3#胶囊中，铝塑复合包 装，制成胶囊剂。
[0044] 实施例2
[0045] 取大麻花、叶、麻糠的混合物，经除杂、烘干、粉碎后，C02超临萃取，除杂后乙醇再 溶解，溶解液经层析分离后戊烷洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0046] 取大麻二酚粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸镁，经混合，制 粒，干燥，压片，制成片剂。
[0047] 实施例3
[0048] 重复实施例2,有以下不同点:取大麻二酚粉末，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳 定剂等辅料。过滤、灭菌，分装入IOmL瓶中，制成口服液。
[0049] 实施例4
[0050] 重复实施例2，有以下不同点：取大麻二酚粉末，加入注射用水溶解，加入2.0%。活 性炭，搅拌，过滤，继以用〇 . 45μηι、0.22μηι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶 中，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，压盖，包装，制成注射液。
【主权项】
1. 大麻二酚在制备治疗或预防痛风的药物中的应用。2. 大麻二酚在制备降血尿酸药物中的应用。3. 大麻二酚在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
【文档编号】A61P19/06GK106074464SQ201610414958
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610414958.4, CN 106074464 A, CN 106074464A, CN 201610414958, CN-A-106074464, CN106074464 A, CN106074464A, CN201610414958, CN201610414958.4
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司