包含环肽的组合物和使用方法

专利名称：包含环肽的组合物和使用方法
包含环肽的组合物和使用方法本发明主要涉及环肽及其在组合物中的使用，特别是局部的、美容的和/或个人护理的组合物，和包含所述环肽的组合物。各种各样的天然和合成的肽类已经广泛用于美容组合物中。典型地，肽类被用于 美容品是因为他们的功能特性，如酶抑制作用、抗病毒和抗菌活性。肽类在美容应用中的一般性实例已知于文献中，例如W02007/100874和其中引用 的文献。在此引用的所有出版物，包括专利和专利申请，特此通过参考将它们以整体并入 本文。尽管希望将肽类掺入美容品中，但存在与它们的使用相关的某些缺点。例如，活性 肽试剂可能使用功效差，因为，例如它们的构型随机和/或肽类很容易在目标作用处被蛋 白酶分解。此外，由于肽类透过膜(如皮肤)递送的难度及其在很多美容赋形剂中的不良可 溶性，功效可能被阻碍。再者，对肽类产生免疫反应的风险也是美容的配制剂需要考虑的。因此，本发明的目的是为美容应用提供增强功效的有利的肽类；为美容应用提供 有利的肽类，其尤其提供针对蛋白降解的更高抗性；和/或为美容应用提供降低免疫反应 的风险的有利的肽类。此外，本发明的目的是提供新颖的和优选改良的组合物，其优选具有 更好的作用特性、更好的副作用特性和/或改良的操作。因此，本发明的优选目的是提供新颖的组合物，优选美容的和/或个人护理的组合物，其包含所述有利的肽类。新颖的组合物表现出优选选自下组的有利性质增强的功 效、更高的稳定性和/或较少的免疫反应。本文描述的环肽和含有所述环肽的组合物对于美容的和个人护理的应用和药物产品，优选美容的和个人护理的应用，特别是局部施用时是优选有益或有利的。与此相关的 “局部地”优选表示环肽和含有环肽的组合物通常施用于人体或动物的躯体表面上。与此相 关的“躯体表面”优选包括皮肤、毛发(优选包括发根)和/或粘膜，优选眼和耳，更优选皮 肤和/或毛发。据此，一般优选将所述组合物用于人体或动物躯体特别是人体的皮肤和/ 或毛发上的局部施用。优选，“局部地施用于皮肤的特定区域”为只是或主要影响该施用区 域。因此，“局部地”优选表示与“全身地”相反。本发明因此涉及包含一种或多种环肽(优选如下描述的一种或多种环肽)的组合物，涉及其制剂及其用于护理、防护或改善皮肤或毛发的基本状态和用于预防时间和/或 光诱发的人皮肤或人毛发的老化过程和用于预防和/或治疗皮肤疾病的用途。本发明进一 步涉及具有有效量的一种或多种环肽的组合物。优选地，本发明还涉及一种或多种环肽用 于预防和/或治疗皮肤病、炎症、过敏、刺激和/或促进皮肤伤口愈合的用途。优选，用于根 据本发明用途的环肽具有整联蛋白调节的性质，更优选，整联蛋白拮抗活性(即优选整联 蛋白抑制活性)或者整联蛋白激动活性(即优选整联蛋白刺激活性)，和特别是整联蛋白拮 抗活性(即优选整联蛋白抑制活性)以及整联蛋白激动活性(即优选整联蛋白刺激活性)。 各类型的整联蛋白调节活性优选可以被采用的相应的环肽和/或其施用量/浓度控制。例 如根据描述于Legler等人J Cell Sci. 2001Apr ； 114(Pt 8) 1545-53)中的方法或其类似方法可以表明，环肽(优选根据本发明的环肽)，在一定浓度范围内(优选高浓度范围)，表 现出整联蛋白拮抗活性，并在其它浓度范围内(优选低浓度范围)，表现出整联蛋白拮抗活 性。更优选，根据本发明，环肽利用选自下组的整联蛋白的配体α νβ 3、ανβδ, ανβΚ ανβ6、ανβ8禾口 α 2β 3整联蛋白，特另Ij是选自下组α νβ 3禾口 α νβ 5整联蛋白。这些活 性可以被例如根据J. W. Smith等人描述于J. Biol. Chem. 265，12至67-1至271 (1990)的方 法或其相似方式证明。整联蛋白是由α和β亚单位构成的细胞外基质的异质二聚体的跨膜受体。天然 整联蛋白配体包括层粘连蛋白、纤连蛋白和玻连蛋白，但它们也包括纤维蛋白原和纤维蛋 白、血小板反应蛋白、ΜΜΡ-2和成纤维细胞生长因子2。整联蛋白通过识别暴露的环上的短 氨基酸序列段连接配体，特别是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列。关于连接，整联蛋 白独自或联合生长因子受体介导复杂的信号事件，通过激活标准路径调节细胞粘连、增殖、 存活和迁移，所述标准路径如整联蛋白链接激酶(ILK)、蛋白激酶B(PKB/Akt)、有丝分裂原 激活蛋白激酶(MAPK)、Rac或核因子kappa B(NF-B)。在静息的血管中，整联蛋白和基底膜 相互作用，经此保持血管的静息状态。[Stupp和Ruegg，Journal of Clinical Oncology, Vol 25，No 13 (May 1)，2007 :1637_1638 页]。
α ν整联蛋白连接细胞外基质(ECM)中配体。这些配体包括胶原蛋白、纤连蛋白、 玻连蛋白、层粘连蛋白、血小板反应蛋白和骨桥蛋白。胶原蛋白是一族纤维蛋白并作为皮肤 和骨头的主要组分，它们是哺乳动物中最丰富的蛋白。胶原蛋白是一些β 和β 3整联蛋 白的反受体。纤维蛋白原，它是二聚可溶性血浆蛋白，在血液凝固、炎症和伤口愈合方面非 常重要，是包括Mac-Ι、α Χβ 2、α IIbP 3和α ν β 3在内的整联蛋白的配体(Berman等人， 2003 ；Springer 和 Wang，2004)。血管生成的发展对血管整联蛋白和细胞外基质蛋白的相互作用的依赖性被 P. C. Brooks, R. A. Clark 和 D. A. Cheresh 描述于 Science 2M, 569-71 (1994)。通过环肽抑制这种相互作用和相关生血管细胞的细胞凋亡(细胞程序性死亡)的 引发可能性被 P. C. Brooks, Α. Μ. Montgomery, Μ. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, Τ. -Hu, G. Klier 和 D. Α. Cheresh 描述于 Cell 79,1157-64 (1994)。结合RGD的整联蛋白在发育期间和在免疫系统中是必需的潜在的TGF-β 1激活 剂(Yang, Zhiwei ；Mu, Zhenyu ；Dabovic, Branka ；Jurukovski, Vladimir ；Yu, Dawen ；Sung, Joanne ；Xiong, Xiaozhong ；Munger, John S. , Journal of Cell Biology(2007),176(6), 787-793)。转化生长因子(TGF)_i3引起成纤维细胞收缩，其与伤口愈合和瘢痕瘤形成有 关。有建议TGF-β的I型受体激酶活性的抑制剂可能对在瘢痕瘤中观察到的过度的皮肤 收缩有治疗潜力(Hasegawa，Toshio ；Nakao, At suhito ；Sumiyoshi, Koji ；Tsuchihashi, Hitoshi ；Ogawa, Hideoki.，Journal of Dermatological Science (2005)，39(1)，33-38)。 因此，结合RGD的整联蛋白抑制剂产生较少的活性TGF-β 1。Okigami报道公开了他莫昔芬和栎精用于皮肤中皱纹的局部治疗的用途。在 0. 1-5%浓度下，它们通过抑制纤连蛋白、TGF-β和IGF-I防止皱纹(Okigami，Henry ； Okigami, Paulo Takao. Braz. Pedido PI (2006)，9ρρ·)。越来越多的证据表明，连接与炎症和伤口愈合相关的基质蛋白的内皮细胞整联蛋白，参与血管生成过程。含有αν亚单位的整联蛋白显得特别重要。为了研究这些 受体在人血管生成中的参与情况，建立了一个与伤口相关的人血管生成模型，其是将人 的皮肤移植到重症联合免疫缺陷病(SCID)的小鼠上。使用这个模型，研究了几个αν 整联蛋白的表达，并测试了阻断α ν β 3整联蛋白会抑制人伤口愈合时血管生成的假 设。这些研究发现，在伤口血管生成中，ανβ3、ανβ5和ανβ6整联蛋白以不同的表 达模式被短暂地上调；研究还发现，抑制整联蛋白阻碍了人伤口愈合时新血管 的形成(Christofidou-Solomidou, Melpo ；Bridges, Mark ；Murphy, GeorgeF. ；Albelda, Steven Μ. ；Delisser, Horace Μ· Pulmonary 禾口 CriticalCare Division, Department of Medicine禾口Department οfDermatology,University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia, PA, USA. American Journal of Pathology (1997)，151 (4)，975—983)。 皮肤损伤，例如急性UVB-诱发的皮肤损伤，可以通过给遭受UVB-诱发的皮肤损伤 或存在UVB-诱发的皮肤损伤风险的实验对象施用抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号的试 剂而得到减轻(WO 2005/097187)。VEGF对于微脉管和大血管(包括动脉、静脉和全身的淋巴系统)内皮细胞是一 种重要的生长因子(Leung DW等人，Science 1989;246:1306-9)。VEGF由多种细胞类 型产生。在皮肤中，角化细胞似乎是VEGF的一个重要来源(Ballaun C等人，J Invest Dermatol 1995 ； 104 :7_10)。人的皮肤受到特定的老化过程影响，有的是因为内在过程(衰老)，有的是因为外 因的影响(环境的，例如光老化)。另外，皮肤外观会产生暂时或甚至持久的变化，如痤疮、 油性或干性皮肤、角化病、酒渣鼻、光敏性反应、炎性反应、红斑反应、过敏反应或自身免疫 反应性反应，如皮肤病和光致病(photormatosis)。外因包括，特别是具有可比光谱的日光辐射或人工辐射源，和可以由辐射形成的 化合物，如未定义的反应性光化产品，它也可能是自由基或离子的。这些因素还包括香烟烟 雾和其中存在的反应性化合物，如臭氧、自由基例如羟基自由基、单线态氧和其它干扰皮肤 天然生理或形态的反应性氧或氮化合物。这些因素的影响会导致特别是直接伤害皮肤细胞的DNA和细胞外基质的胶原、弹 性蛋白或粘多糖分子(它们负责皮肤的强度)。另外，被基质降解酶的活化而终止的信号传 导链可能会受到影响。这些酶的重要代表是基质金属蛋白酶(MMP，例如胶原酶、明胶酶类和 间质溶解素)，它的活性还被TIMP (基质金属蛋白酶的组织抑制剂)调节。上述老化过程的后果是皮肤变薄、表皮和真皮交织变弱和细胞数量以及供血血管 数量减少。这些导致面部细纹和皱纹的产生，皮肤变得干瘪，色素缺陷会出现。同样的因素也作用于毛发，损害也会同样发生。毛发变脆、弹性变差以及变得暗 淡。毛发的表面结构被破坏。具有声称是对抗所述过程或类似过程或减少或逆转有害后果的性质的美容或皮 肤病的护理产品，常常可以以下特定性质为特征_清除自由基、抗氧化、抑制炎症或保湿。 它们防止或减少尤其是基质降解酶的活性或调节胶原、弹性蛋白或蛋白聚糖的新合成。上述老化过程导致皮肤变薄、表皮和真皮之间的锯齿构造减少、细胞数量以及供 血血管数量减少。这些过程伴随着细纹和皱纹的产生，皮肤变成皮革状和/或显示色素异
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那些因素也对毛发的状态产生影响，同样导致毛发损伤，特别是毛发的表面被破 坏，这导致毛发变脆、丧失弹性和光泽。具有对抗所述过程或类似过程和/或逆转损伤结果的性质的护理产品和/或美容 产品通常确有一种或多种以下的性质清除自由基、抗氧化、抗炎症和/或保湿。优选，它们 阻碍或减少基质分解酶(matrix-disintegrating enzymes)的活性或控制胶原、弹性蛋白 和/或蛋白聚糖的重新合成。抗氧化剂或自由基清除剂在美容组合物中的使用本身充分已知。因此，抗氧化性 维生素E在防晒配制剂中的使用是惯常的。然而，即使这样达到的效果也远远不及预期效果。维生素A和维生素-A衍生物，如视黄酸、视黄醇和视黄醇酯类，作用于上皮细胞的 分化，并因此被用于预防和治疗多种损害皮肤状态的现象，例如对抗痤疮、银屑病、老年角 化病、皮肤变色和皱纹的使用已经被描述(参见，例如WO 93/19743和WO 02/02074)。然而，视黄醇和衍生物皮肤刺激效果也在文献中有描述(例如W094/07462)。这些 副作用把视黄醇的使用限制在狭窄限定的区域，必须避免过量。因此，需要具有类似维生素 A的作用谱，但是没有所述的副作用或至少仅有降低形式的副作用的活性成分。由于不断增长的对预防性治疗人皮肤和毛发对抗老化过程和有害的环境影响的 活性成分的需求，本发明目的是提供新颖的活性成分，其显示出已经在文端描述的效果，是 充分氧化稳定和光稳定的，并易于被配制。此外，用其制备的组合物应该对皮肤具有尽可能 低的刺激可能性，尽可能对水锁在皮肤上有正面影响，保持或增加皮肤弹性并因此提升皮 肤光滑度。另外，它们优选在施用于皮肤的时候制造舒适的皮肤感受。优选，新的活性成分 优选表现一种或多种性质，其选自下组抗老化、抗炎性、防止皱纹和伤口愈合性质。优选， 它们可以被用于毛细血管脆性治疗和/或预防的产品中，治疗和/或预防癌(can)的产品 中，治疗和/或预防银屑病的产品中，治疗和/或预防蜂窝组织的产品中，和/或治疗和/ 或预防花白毛发的产品中。根据本发明供使用的环肽是用于上述用途的新颖的活性成分。优选，供使用的环 肽根据本发明具有有利的性质，如改良的操作性质、改良的稳定性性质和/或有利的整联 蛋白调节活性。来自天然来源的提取物或来自合成的线状肽是美容品中已知的添加剂/成 分 / 起始物(incipient),例如，出 自 BrewsterCosmetics&Toiletries magazine 121(11)20-24(2006), W007/113356, W007/100874, W007/093839, W007/068998, W005/025505, Huang US2005226839, US 2005050656 和 DE102006046076。然而，线状肽的主链和末端、杂化(heterodetic)和均化(homodetic)、环化可以 改善针对降解、蛋白酶和代谢的稳定性(Bogdanowich-Knipp等人J Pept Res. 1999 May ； 53(5) :530-41， Li 等人 Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，325-341， HessJ. Med. Chem. 2007，50，6201-6211，Matsoukas 等人 J Med Chem. 2005Mar 10 ；48 (5) 1470-80)。在特定的情况下，物理化学稳定性甚至允许环五肽升华(sublimation)。 (Bodansζky Int J Pept Protein Res. 1983Nov ；22 (5) :590_6)。另外，可以进行RGD肽的环化以提高特定靶点的结合亲合性，如整联蛋白可以进 行以及实现一组靶点(优选一组整联蛋白)的选择性(Samanen等人J Med Chem. 1991Oct ；34(10) :3114-25，Dechantsreiter 等人 J Med Chem. 1999 Aug 12 ；42 (16) :3033_40， Heckmann 等人 MethodsEnzymol. 2007 ；426 463-503)。整联蛋白是一个超级家族，其是超过20种异质二聚体跨细胞膜链接在细胞外 基质(ECM)配体细胞表面配体和可溶性配体上的细胞黏附受体(Takada等人Genome Biol. 2007 ；8 (5) :215，ffrench-Constant 等人 Trends Cell Biol. 14 (12) 678-686 (2004)， Akiyama Hum Cell. 1996S印；9(3) :181_6)。众所周知，RGD-配体依赖性整联蛋白α νβ 3涉及数种病理状况，如肿瘤发展、 血管生成、再狭窄、骨质疏松症和炎性疾病如关节炎(LeTourneau Oncology(Williston Park). 2007 Aug ；21 (9 Suppl 3) 21-4,Ellis Am Surg. 2003 Jan ；69(1) :3_10，Moussa 等 人 Curr Opin InvestigDrugs. 2002 Aug ；3 (8) 1191-5, Hartmann 等人 Exp. Opin. Invest. Drugs 9(6) 1281-1291(2000)，Tweti 等人 Calcif Tissue Int. 20020ct ；71 (4) :293_9， Wilder Ann Rheum Dis.2002 Nov ；61 Supp12 :ii96_9)。临床研究已经发现，整联蛋白α ν β 3的抑制剂是抗体vitaxin/MEDI-522和环五 肽西仓吉肽(Cai 等人 Hum Cell. 1996S印；9(3) :181_6，Tucker Curr. Opin. Invest. Drugs 4 (6) 722-731 (2003)，Nemeth 等人 Cancer Investigation (2007)，25 (7)，632-646)。整联蛋白α νβ 3的结构和功能已经被相当详细地了解(ArnaoutAnnual Review of Cell and Developmental Biology 21 :381_410，2005，J Cell Biol. 2005 Mar 28; 168(7) : 1109-18，Xiong 等人科学 2002Apr 5 ；296 (5565) :151_5)。有数个可溶性和结合于基质的天然配体链接在αν-整联蛋白上。例如纤 维蛋白原、玻连蛋白、纤连蛋白、骨桥蛋白和变性胶原蛋白(Ruoslahti等人Cell 44， 517-518(1986), Hynes Cell 69，11-25 (1992)，Li 等人 J Biol Chem. 1997 Sep 19; 272 (38) =23912-20,)。已经制备了很多合成的配体。(Cacciary 等人 Curr. Med. Chem. 12， 51-70(2005)，Duggan Exp. Opin. Ther. Patents 10(9) 1367—1383(2000))。一个天然存在的αν-整联蛋白的RGD配体是LAP，是潜在的转化生长因子 LAP-TGFii的配位部分。它在活性TGFii的激活和释放中的作用已经被描述(Skppard Cancer and Metastasis Reviews 24 :395_402，2005)。总之，人们相信 TGF β 必须被激活 才能具有它的多效活性。激活作用来自LAP肽的分裂，它被整联蛋白(包括ανβ3和/或 ανβ6)局部触发。此外，ανβ3与其它受体相互作用，如生长因子类的受体(例如VEGF 受体、PDGF受体和/或IGFl受体)。因为TGFii与纤维化相关，人们认为皮肤的纤维化紊 乱和/或纤维化紊乱的标志可以被α νβ 3和/或α νβ 6活性整联蛋白调制器改善，优选 整联蛋白抑制剂。除了在足够高浓度下它们的抑制活性之外，RGD配体在低浓度下也被证明可以激 活整联蛋白(Legler 等人 J Cell Sci. 2001 Apr ； 114(Pt8) =1545-53) 0 因此，α v-整联蛋 白依赖性细胞过程由环RGD配体，优选选自根据本发明的环肽，更优选是根据本发明的包 含Arg-Gly-Asp序列的环肽(还称为“环R⑶肽”或“cR⑶肽”)的激活，在低浓度下是可行 的。例如，以局部施用配制的cRGD肽可以通过改变浓度和剂量来调节血管生成或把TGFii 从其前体中激活，经此改善疤痕、伤口、炎症发展、老化和/或皱纹形成。TGF^是多效性细胞因子和生长因子类，在多方面涉及生理和病理过程，通过它 们的受体、TGFii受体酪胺酸激酶及其底物Smads发出信号。(Pennington Curr OpinOncol. 2007 Nov ； 19 (6) :579_85)。它在外周的免疫系统抑制以阻止自身免疫应答中起非常 重要的作用。TGFii家族是调节分子，对细胞增殖、分化、迁移和存活有多种的影响，从而影 响多重生物过程，如发育、肿瘤发生、纤维化、伤口愈合和免疫应答。皮肤疤痕的减少已经通过使用TGF3的中和抗体所证明(Shah等人J Cell Sci. 1994 May ； 107 (Pt 5) :1137_57)，J Cell Sci. 1995 Mar ； 108 (Pt 3) :985_1002)。TGF β在伤口愈合中的作用是为公众已知的(Martin Science. 1997Apr 4 ； 276(5309) :75-81)。另外，已知TGFii在人毛发生长周期中的作用是，通过抑制上皮细胞的增殖和刺 激胱天蛋白酶的合成，并因此被包括在男性型脱发的退化级联中。因此，调节TGFii可能 延迟男性毛发生长至提前进入退化期(Hibino等人J Dermatol Sci. 2004 Jun ；35(1) 9-18)。血管生成，由存在的血管形成脉管系统，已经被描述了数十年(Folkman Nat Rev Drug Discov. 2007 Apr ;6 (4) :273_86，Annu Rev Med. 2006 ；57 1-18, Curr Mol Med.2003 Nov ；3 (7) :643_51，Semin Oncol.2001 Dec ;28 (6) :536_42，Alghisi Endothelium. 2006Mar-Apr ； 13(2) 113-35，Stupack 等人 Curr Top Dev Biol. 2004 ；64 207-38，)。它是一个取决于生长因子受体和粘着受体的高度动态和复杂的过程。整联蛋白是 内皮细胞与细胞外环境相互作用的主要的粘着受体。抑制α νβ 3和α νβ 5-整联蛋白已被 表明妨碍血管生成(Eliceiri 等人 Curr Opin Cell Biol. 2001 Oct ； 13 (5) :563_8，Nisato 等人 Angiogenesis. 2003 ;6(2) :105-19，Eliceiri 等人 Cancer J. 2000May ；6 Suppl 3 S245-9)。在皮肤中，α ν-整联蛋白也在血管生成中起重要作用(perruzzi等人J Invest Dermatol. 2003 Jun ； 120 (6) 1100—9)。此外，已经证明数种病原体，如病毒，能利用与整联蛋白的相互作用进入 (populate)细胞中。因此，可行的是，当局部施用配制剂时，整联蛋白抑制剂可以阻止病原 体透过皮肤损伤侵染。Stewart，PhoebeL ；Nemerow, Glen R. Cell integrins commonly used receptors fordiverse viral pathogens. Trends in Microbiology(2007)，15(11)， 500-507。例如，疱疹病毒8包膜糖蛋白B通过其RGD序列调节细胞粘着。(Wang等人J Virol. 2003 Mar ；77 (5) :3131_47)。其它实例为人巨细胞病毒(Wang 等人 Nat Med. 2005 May ； 11 (5) :515_21)和汉坦病毒(Gavrilovskaya 等人 Nat Med. 2005 May ；11 (5) 515-21)。特别参考Simon L. Goodman, Horst Kessler 等人，J. Med. Chem. 2002，45， 1045-1051, Martin Pfaff, Horst Kessler 等人，THE J0URNAL0F BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 269, No. 32，Issue of August 12，20233-20238 页，1994，Sally J. DeNardo 等人， CANCER BI0THERAPY &RADIOPHARMACEUTICALS, Vol. 15，No. 1，2000，和 Wipff，P. -J.，Hinz, B. , Integrins and the activation of latent transforming growthfactor β I-An intimate relationship,Eur. J. Cell Biol. (2008)的出版物，通过参考将其公开的内容全 部明确并入本文。本发明优选涉及
组合物，优选用于非治疗用途的组合物，其包含一种或多种环肽和一种或多种赋 形剂。组合物，优选用于局部用途的组合物，其包含一种或多种环肽和一种或多种局部 可接受的赋形剂。术语“肽”或“肽类”的意义是本领域已知的。根据本发明，肽被优选定义为酰胺， 其由两个或更多个(相同或不同的)氨基羧酸分子(即氨基酸)在形式上脱水的情况下衍 生，通过一个氨基酸的羰基碳与另一个氨基酸的氮原子形成共价键。所述术语通常适用于 由α-氨基酸形成的结构，但优选还包括那些源自任何氨基羧酸或氨基酸的结构。环肽和环肽的获得方法是本领域已知的。根据本发明，环肽优选是其中在两个氨 基酸之间形成桥(bridge)或连接(link)的肽，所述氨基酸是肽的一部分或肽的组成部 分。所述桥可以在具有反应性基团的氨基酸之间形成，所述反应性基团不同于对相应的氨 基酸必不可少的氨基和羧基基团，优选，如硫化物(sulphide)基团。一般来说，包含两个 或更多个(优选两个)具有此种反应性基团的氨基酸，可以被环化。例如，包含两个具有 硫化物基团的氨基酸的肽可以被环化，条件是当两个含有硫化物基团的氨基酸的硫化物基 团之间形成二硫(disulphite)桥的时候。具有硫化物基团和因此能够形成桥，即，二硫 (disulphite)桥的氨基酸的实例包括但不限于青霉胺和半胱氨酸。肽中形成环的键不仅 仅是肽链(或根据IUPAC优性异构肽(eup印tide)链)的肽，优选称为杂环肽。在这种情 况下，反应性基团之间形成环的键(不同于对分别的氨基酸必不可少的氨基和羧基基团)， 优选称为“桥”。可替代地，肽中形成环的键仅仅是肽链(或根据IUPAC优性异构肽链)的 肽，优选称为均环肽。根据本发明，杂环肽和均环肽都可以被使用。一般来说，由三个或更 多个，优选四个或更多个氨基酸构成的肽可以被环化。原则上，环肽中氨基酸数目是不受限 制的。然而，定向或特定制备由30个或更多个氨基酸构成的环肽是复杂的。另外，在一些 情况下，“较小的”环肽，如由4至30个或优选4至20氨基酸构成的环肽特定有利的性质倾 向于，随着环的大小增加和因此增加组成所述环肽的氨基酸数目，而消失。本领域的技术人员完全有能力制备环肽，以及仅由天然出现的氨基酸构成的环 肽，以及包含非天然氨基酸的环肽。例如，可以使用常规保护和激活化学。典型地，第一氨 基酸的氨基官能团被可去除的氨基保护基团保护，第二氨基酸的羧基官能团被可去除的羧 基保护基团保护。适宜的胺保护基团包括，但不限于，苯甲酰基氧基羰基(Cbz)、叔-丁氧羰 基(t-Boc)和9-芴甲氧羰基(FMOC)。羧基基团可以通过形成酸或碱不稳定的酯，如甲基、 乙基、苄基或三甲硅基酯类进行保护。在保护之后，在适宜的溶剂如水或DMF中，在原位活 化试剂如二环己基碳二亚胺(DCCI)、二异丙基碳二亚胺(DIP⑶I)或1-乙基-3-(3' - 二 甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)的存在下，第一和第二氨基酸反应以实现肽键形成。每 个氨基酸支链上的反应性部分被保护基团保护，如teff- 丁基或苄基针对OH和SH ；甲基、 乙基、叔_ 丁基或苄基针对羧基基团，2，2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基针对精氨酸(Arg) 的-NHC(NH2) = NH官能团，和三苯甲基针对组氨酸(His)的咪唑基团。随着偶合反应， 第一氨基酸的氨基基团选择性脱保护，在不去除第二氨基酸的羧基保护基团的条件下的 酸解而完成。当用氨基被保护的另外的氨基酸时，重复该过程。固相合成，如广为人知的 Merrifield法，是对合成本发明的肽特别有用的。一般来说，环肽的合成，通过首先合成希 望的序列的线状肽，例如如上所述，之后是环化步骤。把线状肽环化成环肽的适宜的方法和条件是本领域已知的。非天然氨基酸引入肽中被描述于Hohsaka T, Sisido M "Incorporation of non-natural amino acids into proteins" Curr.Opin.Chem. Biol. 6 809-815(2002)； Noren CJ 等人"A generalmethod for site-specific incorporation of unnatural amino acidsinto proteins " Science 244 182-188 (1989)；和 Hodgson, David R. W., Sanderson, John M. ， " The Synthesis of Peptides and ProteinsContaining Non-Natural Amino Acids"，Chem. Soc. Rev.，2004，33，422-430，这些文献的公开内容也 因此被纳入参考。本发明优选涉及组合物，如上/下文所述，其中所述环肽是均环肽。术语“均”和“均环肽”是本领 域已知的。根据本发明，均环肽优选是环肽中的环(或环肽主链)仅由肽链中的(或根据 IUPAC的术语，在优性异构肽链中)氨基酸残基构成。组合物，如上/下文所述，其中所述环肽由4至30个氨基酸优选4至20个氨基酸， 更优选4至15个氨基酸，甚至更优选4至12个和特别是4至10个氨基酸构成，所述氨基 酸选自下组天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。优选的环肽，优选均环肽的实例是 由4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸、10个氨基酸或 12个氨基酸构成，所述氨基酸选自下组天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。天然 存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸的实例如下。组合物，如上文/下文所述，其中所述环肽包含一种或多种非天然存在的氨基酸。根据权利要求1至4之一的组合物，其中所述环肽包含精氨酸_甘氨酸_天冬氨 酸(Arg-Gly-Asp)序列(或以单字母氨基酸码形式的RGD序列)。根据本发明精氨酸-甘 氨酸_天冬氨酸序列优选只包含各自的L-氨基酸，即包含L-精氨酸、L-甘氨酸和L-天冬氨酸。用于本文，术语“氨基酸”优选意图包括天然存在的氨基酸以及非天然存在的氨基 酸，优选还包括任何具有能够形成肽键的至少一个羧基基团和至少一个伯或仲氨基基团的 小分子。术语“肽”优选意图包括任何具有至少一个肽键的分子。术语“肽”优选还包括结 构如上定义具有一个或多个连接体、间隔区、末端基团或不是氨基酸的侧链基团。术语“天然存在的氨基酸”和“非天然存在的氨基酸”是本领域非常熟悉的。然而，非天然的氨基酸以及天然存在的氨基酸非穷举的列表可以优选在“The Peptideslolume 5 (1983) ,Academic Press，ChapterVI，by D.C.Roberts and F. Vellacio 中找到。根据本发明，天然存在的氨基酸优选选自下组Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Arg、 Cys> Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn> Phe> Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr 禾口 Val，更优 选只选自它们的L形式。根据本发明，非天然存在的氨基酸优选选自下组i)天然存在的氨基酸的 D 形式，即 Gly,Ala, β -Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、 His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn> Phe> Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr 禾口 Val 的 D 形式，ii)Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、 Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的N-烷基衍生物，优选包括它们的D和L形式，和
iii)Lys(Ac) 、 Lys (AcNH2) 、 Lys(AcSH) 、 Tic、Asp (OR) 、 Cha, NaU4-Hal-Phe, homo-Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg> Dab、Dap、Deg、hPro、 Nhdg, homoPhe、4-Hal-Phe、Phg、Sar, Tia、Tic 和 Tie，优选包括它们的 D 和 L 形式；其中R为具有1-18个碳原子的烷基，Hal 为 F、Cl、Br、IAc为具有1-10个碳原子的烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8_12个碳 原子的芳烷酰基。术语“皮肤病学可接受的”用于本文，优选指所述组合物或组分适于接触人的皮肤 使用而无毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等风险。所有术语，如“皮肤老化” “皮肤老化标志” “局部施用”等被优选使用的意义是其 惯常和广泛用于研发、检验和销售美容和个人护理用品的领域中的。术语“美容组合物”或优选更简单的只“组合物”，根据本发明优选涉及可用于美容 目的、卫生保健目的和/或作为一种或多种医药成分递送的基础的配制剂。还有可能这些 配制剂被一次性用于两种或更多所述目的。因此，用于本文的术语“美容品”、“美容组合物” 和/或“组合物”，优选包括而不限于口红、睫毛膏、胭脂、粉底霜、腮红、眼线笔、唇线笔、 唇彩、面部或躯体香粉、遮光剂和防晒剂、指甲油、摩丝、喷雾、发胶、护甲液，不管是以霜、水 剂、凝胶、软膏、乳液、胶体、溶液、悬浮液、梳妆粉盒(compacts)、固体、笔(pencils)、喷涂 配制剂、刷涂配制剂等哪种形式。“个人护理产品”优选包括而不限于，不管以固体、粉末、液 体、霜、凝胶、软膏、水剂、乳液、胶体、溶液、悬浮液或其它形式的沐浴和淋浴凝胶、洗发剂、 护发素、营养发水、染发剂和染色产品、免洗调理剂(leave-on conditioners)、遮光剂和防 晒齐IJ、唇膏、皮肤调理剂、冷霜、保湿剂、发胶、皂类、躯体磨砂膏、去角质膏、收敛剂、脱毛剂 和长效烫发溶液、去头屑配制剂、防汗和止汗组合物、剃须、剃须前和剃须后产品、保湿剂、 除臭剂、冷霜、清洁剂、皮肤凝胶、润丝。“医药制剂”根据本发明优选包括而不限于皮肤病学 目的的载体，包括局部和透皮施用药物活性成分。这些可以凝胶、贴剂、霜、鼻喷雾剂、软膏、 水剂、乳液、胶体、溶液、悬浮液、粉末等的形式。根据本发明的组合物优选包括美容品、个人 护理产品和药物制剂。术语“皮肤老化”或“皮肤老化标志”优选包括，但不限于所有外部视觉和触觉可 感知到的现象以及任何其它皮肤老化的宏观或微观的效应。此种标志可以被内在因素或 外在因素诱发或引起，例如时间带来的老化和/或环境损害。这些标志可能因为下列过程 产生，优选包括，但不限于纹理间断发育，如皱纹和粗糙的深皱纹、皮纹、裂隙、凹凸不平、粗 大的毛孔(例如与皮肤附件结构如汗腺管、皮脂腺或毛囊相关的)，或者皮肤的不光滑或 粗糙性，皮肤弹性的丧失(功能性皮肤弹性蛋白的损失和/或失活)，下垂(包括眼区和下 颊中的浮肿)，皮肤饱满度丧失，皮肤紧致度丧失，皮肤变形回复能力的损失，变色(包括下 (黑)眼圈)，斑点，苍白，苍白，色素沉着过度的皮肤区域如老年斑和雀斑、角化病、异常分 化(abnormal differentiation)、角化过度、弹性组织变性、胶原蛋白断裂，和其它在角质 层、真皮、表皮、皮肤血管系统(例如毛细管扩张或蜘蛛状血管)和下面的(特别是那些邻 近皮肤的)组织的组织学变化。根据本发明特别优选皮肤老化的标注是皱纹，并且本发明 所述组合物在某些优选的实施方式中用于对抗、治疗或预防皱纹。
如在本文中使用的，预防性地调节皮肤状况优选包括延缓、最小化和/或防止可 见的和/或能触知的皮肤中的不连续性(例如可被视觉或通过触摸觉察的皮肤中的纹理不 规则性)，包括皮肤老化的标志。如在本文中使用的，治疗性地调节皮肤状况优选包括改善，例如减少、最小化和/ 或消除皮肤中的不连续性，包括皮肤老化的标志。某些使用本发明的组合物制备的产品和 事实上是所述组合物本身可以用于预防性地或治疗性地调节皮肤状况。某些本发明的产品和组合物有用于改善表现出皮肤老化的标志的皮肤外观和/ 或皮肤的触感。例如，本发明优选的组合物，通过在皮肤上施用所述组合物后在皮肤表观上 提供直接的视觉改善，有用于调节皮肤病症的表观。通常而言，还包含微粒物质的本发明的 组合物最有用于提供直接的视觉改善。某些本发明的组合物还提供另外的益处，包括稳定性、无显著的(用户不可接受 的)皮肤刺激、抗炎性活性和良好的美感。在特定的优选方面，本发明用于改善人皮肤的生理状态和/或物理外观，特别是 减轻由日晒、物理和激素协迫、磨损、营养效应和其它相似原因产生的皮肤老化的标志。所 述组合物可经常被用于预防和/或治疗老化标志以为使用它们的用户提供年轻的外观。根据本发明优选的环肽是根据式I环肽及其盐和溶剂合物，Jf-(Arg-Gly-Asp-Q) I，其中Ω是氨基酸子序列，其由一种或多种L_和D-形式的选自下组的氨基酸hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、 Arg、Cha> Cys> Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys> Lys (Ac)、Lys (AcNH2), Lys (AcSH)、Met、Nal> Nle、Orn> Phe、4_Hal_Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya> Ser> Thr> Tia、Tic、Trp> Tyr 或 Val,和它们的N-烷基衍生物组成，其中R是具有1-18个碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8_12个 碳原子的芳烷酰基。在根据式I的环肽中，Ω是优选由1至20个如上/下文定义的氨基酸，更优选包含1至10个如上/下 文定义的氨基酸，甚至更优选包含1至6个如上/下文定义的氨基酸，和特别是包含1、2、3 或4个如上/下文定义的氨基酸组成。在根据式I的环肽中，Ω是特别优选由如上/下文定义的两个氨基酸组成。根据本发明优选的环肽是式Ia的环肽及其生理学可接受的盐和溶剂合物，环-(Arg-Gly-Asp-X-Y) Ia,其中X 是选自下组的氨基酸Cha、Nal、Phe、Z-R1-Phe、S-R1-Phe、^R1-Phe、homo-Phe、 Phg、Thi、Trp、Tyr和Tyr衍生物，其中OH基团可以被具有1_18个碳原子的烷基残基醚化，
优选包括它们的D和L形式，更优选由它们的D或L形式组成，特别是由它们的D 形式组成，R1 是 NH2, NO2, I、Br、Cl、F、具有 1-18 个碳原子的烷基、Ar、Ar-O 或 3H,Ar是苯基，其可以任选地被NH2、NO2, I、Br、Cl、F、具有1_6个碳原子的烷基或3H 取代一次或两次，Y是选自下组的氨基酸Gly、Gly的衍生物(其中α N-原子被R2取代)、Gly的衍 生物(其中α -C原子被R3和/或R4取代)和Gly的衍生物(其中α N-原子被R2取代且 α -C原子被R3和/或R4取代，条件是Gly至少一次以所述方式被取代)，优选包括它们的D和L形式，更优选由它们的D或L形式组成，特别是由它们的L形式组成，
R2、R3，
或R4各自独立地是具有1-18个碳原子的烷基，
或者
R2 和 R3
或
R3和R4在任何情况下一起是支化的或非支化的具有3至18个碳原子的亚烷基链，因此，其中α N原子和α C原子和亚烷基链一起，或者α C原子独自与亚烷基链，形式环。
和所述氨基酸的衍生物，优选选自下组所述氨基酸的N-烷基衍生物，优选所述氨基酸j的N-C1-C4-烷基衍生物、天冬氨酸β -酯类和精氨酸的N-胍-酰基衍生物。
上述和下述氨基酸残基的缩写词代表以下氨基酸残基
Abu 4-氨基丁酸
Acha α ._氨基环己羧酸
Acpa α ._氨基环戊羧酸
Aha 6-氨基己酸
Ahds 16_氨基十六烷酸
Aib 3-氨基异丁酸
Ala丙氨酸
Aos8-氨基辛酸
Asn天冬酰胺
Asp天冬氨酸
Asp (OR)天冬氨酸(β酯)
Arg精氨酸
N-Ac-ArgN-胍乙酰精氨酸
Cha3-环己基丙氨酸
Dab2，4-二氨基丁酸
Dap2，3-二氨基丙酸
Deg二乙基甘氨酸
Gln谷氨酰胺
Glu谷氨酸0136]Gly
0137]hPro
0138]His
0139]Ile
0140]Leu
0141]Lys
0142]Nal
0143]Nhdg
0144]Nle
0145]Phe
甘氨酸
高脯氨酸=哌可酸
组氨酸 异亮氨酸 亮氨酸 赖氨酸
3_ (2-萘基)丙氨酸 N-十六烷基甘氨酸
正亮氨酸 苯丙氨酸
0148]Phg
0149]Pro
0150]Sar
0151]Tia
0146]homoPhe
0147]4-Hal-Phe
高苯丙氨酸 4-卤代苯丙氨酸 苯基甘氨酸 脯氨酸
肌氨酸(N-甲基甘氨酸) 3-(2-噻吩基)丙氨酸
0152]Tic四氢异喹啉-3-羧酸
0153]Thr苏氨酸
0154]Tle叔-亮氨酸(Ca-叔-丁基甘氨酸)
0155]Trp色氨酸
0156]Tyr酪胺酸
0157]Val缬氨酸。
0158]另外，以下缩写词的意义如下
0159]BOC叔-丁氧羰基
0160]Bzl苄基
0161]DCCI二环己基碳二亚胺
0162]DMF二甲基甲酰胺
0163]EDCIN-乙基-N' _ (3_ 二甲基氨基丙基)-碳二亚胺HCl
0164]Et乙基
0165]Fmoc9_芴基甲氧基羰基
0166]HOBt1-羟基苯并三唑
0167]Me甲基
0168]Mtr4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基
0169]NMeN-甲基化的α-氨基基团
0170]OBut叔-丁基酯
0171]OMe甲基酯
0172]OEt乙基酯
0173]POA苯氧基乙酰基
0174]TBTU四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲
TFA 三氟乙酸。如果上述氨基酸可以以许多对映体的形式出现，那么所有这些形式还有它们的混 合物(例如DL形式)都包括在上下文中，例如作为所述式I化合物的组分。氨基酸，例如 作为所述式I化合物的组分，还可以与本身已知的适合的保护基团一起提供。上下文中，残基X和Y具有在式Ia和Ib的情况下所给意义，除非另有其它表述。 用于所述残基X和Y的字母优选与氨基酸的相应的单字母码没有关系。关于根据本发明的环肽，氨基酸和/或氨基酸衍生物，特别是所述氨基酸的N-烷 基衍生物，烷基优选选自甲基、乙基、异丙基、正-丁基、仲_ 丁基和叔_ 丁基。然而，烷基此 外还优选选自正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、正_庚基、正_辛基、正-壬基、正-癸 基和正-十六烷基。在根据式Ia-的环肽中，X优选Phe，还优选D_Phe，也优选Phe(4-Hal)，特别是 Phe (4-F)或Phe (4-C1)和homo-Phe或Phg，D形式也同样是优选的。在所述根据式Ia-Ie的环肽中，Y优选疏水性氨基酸残基，优选疏水性氨基酸残基 选自下组Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile 和 Acha。本发明特别涉及式I中的那些化合物，其中至少一种提及的残基具有上述优选意 义中的一种。根据本发明的环肽的优选组是子式Ib的环肽及其盐和溶剂合物，环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)Ib,其中X 选自下组D-Phe、Phe、D-homoPhe、homoPhe、D-Phg、Phg、Phe(4-F) >D-Phe (4-F)、 D-Phe (4-C1)和 Phe(4_Cl)；和Y 选自下组Nle、hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Ala、Leu 或 lie，其 中D和L形式是同等优选的。根据本发明的环肽更加优选的组是子式Ic的环肽及其盐和溶剂合物， 环-(Arg-Gly-Asp-X-Y)Ic,其中X 选自 D-Phe 或 Phe，禾口Y 选自下组Ahds、hPro、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa或 Tie，D和 L形式是同等优 选的。根据本发明的环肽还优选的组是子式Id的环肽及其盐和溶剂合物，环-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Id,其中X和Y，在任何情况下各自独立地为Gly、Ala、β_Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gin、Glu、His、Ile、Leu、Lys、 Lys (Ac)、Lys (AcNH2)、Lys (AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4_Hal_Phe、homo-Phe、Phg、Pro、 Pya、Ser, Thr, Tia、Tic、Trp, Tyr或Val，其氨基酸残基还可以被衍生，R是具有1-18个碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8_12个碳原子的芳烷酰基，η代表没有取代基或是相应的氨基酸残基的α-氨基官能团上的取代基，其选自下组烷基残基R、苄基和具有7-18个碳原子的芳烷基残基，附加条件是至少一种氨基酸残基具有取代基η和另外的附加条件是如果涉及旋 光活性氨基酸残基和氨基酸衍生物，则包括D和L形式这两者。根据式Id的环肽更优选的组是式Ie的环肽及其盐和溶剂合物，环-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Ie,其中X 和 Y 在任何情况下互相独立地是 Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Asp (OR)、Arg、Cha、 Cys> Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys> Lys (Ac)、Lys (AcNH2)、Lys (AcSH)、Met、Nal> Nle、Orn> Phe、4-Hal_Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser> Thr> Tia、Tic、Trp> Tyr 或 Val,R是具有1-18个碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8_12个 碳原子的芳烷酰基，η代表氢原子或是相应的氨基酸残基的α _氨基官能团上的C1_C4_烷基残基，附加条件是在至少一种氨基酸残基上，η是C1-C4-烷基残基，以及如果涉及旋光 活性氨基酸残基和氨基酸衍生物，那么D和L形式都包括在内；优选，所述式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽不是 环-(Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly)。根据本发明在包含Arg-Gly-Asp序列的环肽中，所有的氨基酸残基Arg、Gly和Asp 都优选以天然L构型呈现。化合物更优选的组可以用式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie表达，更优选用所述式la、 lb、Ic、Id和/或Ie，其中只有一个氨基酸残基X或Y以D形式呈现，而所有其它的都以L 构型呈现。此外，特别优选的是化合物所有生理上相容的盐，所述化合物归入一个或多个式 I、la、lb、Ic、Id 和 / 或 Ie。化合物更优选的组可以被所述子式Ic表达，其对应式Ia和Ib和式I，但其中只有 一个氨基酸残基X或Y以D形式呈现，而所有其它的都以L构型呈现。此外，特别优选的是，所述化合物所有生理上相容的盐，所述化合物归入式I、la、 lb、Ic、Id 和 / 或 Ie。根据本发明的环肽，特别是根据I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，以及制备 它们的起始物料优选用已知的方法制备，优选如描述于文献(例如在权威著作中，如 Houben-ffeyl, Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)，特别是在已知的和对所述反应适宜的反应环境下。在 该文下，还可以利用已知的变体，其在这里未进行更详细提及。若需要，起始物质还可以原位生成，以便它们不与所述反应混合物分离，而是马上 进一步反应以获得根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽。根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽可以通过溶剂分解特别是水解或氢解，把它们从它们的功能衍生物中释放而获得。溶剂分解或氢解优选的起始物料是包含被适当保护的氨基和/或羟基基团而不 是一个或多个游离氨基和/或羟基基团的那些，优选带有氨基保护基团而不是连接到氮原 子上的氢原子的那些，实例是对应于式I但其包含NHR'基团(其中R'是氨基保护基团， 例如BOC或CBZ)而不是NH2基团的那些。其它优选的起始物料是具有羟基保护基团而不是羟基基团的氢原子的那些，例如 那些对应所述式I但包含R" 0-苯基基团(其中R"是羟基保护基团)而不是羟苯基基团 的那些。还可能的是两个或更多个(相同或不同的)被保护的氨基和/或羟基基团出现在 起始物质的分子中。如果出现的保护基团互不相同，那么在很多情况下它们可以被选择性 地去除。“氨基保护基团”的表述是普遍已知的，并涉及适于保护氨基基团不发生(阻止) 化学反应的基团，但当在分子的其它位置完成在所希望的化学反应之后，其是容易被除去 的。这样的基团的代表特别是，未经取代的或经取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基 基团。另外，由于氨基保护基团在所希望的反应(或反应顺序)之后被除去，它们的性质和 大小是不是决定性的；然而优选那些具有1-20个，特别是1-8个碳原子的基团。术语“酰 基基团”将被以与其参与的过程相关的最广的意义解释。它包括衍生自脂族、芳脂族，芳族 的或杂环羧酸或磺酸的酰基基团，特别是烷氧羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧羰基基团。 此种酰基基团的实例是链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰 基如苯甲酰基或甲苯甲酰；芳氧基链烷酰基如Ρ0Α;烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2， 2-三氯乙氧基-羰基、B0C、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ (“苯甲氧甲酰”)、4_甲 氧基苄氧基-羰基、FMOC ；和芳基磺酰基如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)。优 选的氨基保护基团是BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。表述“羟基保护基团”也是普遍已知的，涉及适于保护羟基基团不发生化学反应， 但在所述分子的其它位置完成所希望的化学反应后容易被除去的基团。这样的基团的代表 是上述未经取代的或经取代的芳基、芳烷基或酰基基团以及烷基基团。另外，由于羟基保 护基团在所希望的化学反应或反应顺序之后被再次除去，它们的性质和大小是不是决定性 的；优选具有1-20个，特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基团的实例包括苄基、对硝 基苯甲酰基、ρ-甲苯磺酰基、叔-丁基和乙酰基，特别优选苄基和叔_ 丁基。天冬氨酸和谷 氨酸中的COOH基团优选以它们的叔-丁基酯类(例如Asp(OBut))形式被保护。根据本发明环肽的功能衍生物，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环 肽的功能衍生物，其用作起始物料可以用氨基酸和肽合成的常规方法制备，正如，比如描 述于提及的专利申请和权威著作，包括例如通过Merrifield的固相方法(B. F. Gysin和 R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 ff. (1972))。根据本发明的环肽化合物，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie环肽从它们 的功能衍生物的释放通过优选使用例如强酸，得当地使用TFA或高氯酸还可以使用其它强 无机酸，如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸完成(取决 于所使用的保护基团)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但不总是必要的。适宜的惰性溶剂 优选有机酸，例如，羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷、酰胺如DMF、卤代烃如二氯甲烷以及醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。上述溶剂的混合物也适宜。TFA优选过量使用而不 添加另外的溶剂，高氯酸以乙酸与70%高氯酸以9 1比例的混合物形式。裂解的反应温 度适宜介于约0°和约50° ；优选介于15和30° (室温)进行。B0C, OBut和Mtr基团可以被去除，例如优选使用TFA在二氯甲烷中或在15_30° 使用约3至5N HCl在二噁烷中，而FMOC基团可以用约5至50%的二甲胺、二乙胺或哌啶溶 液在15-30°于DMF中除去。可以通过氢解除去的保护基团(例如CBZ或苄基)，可以例如，通过在催化剂(例 如贵重金属催化剂如钯，优选在载体上，如炭上)存在的情况下用氢处理来脱除。在所述情 境下适宜的溶剂是那些以上提及的，特别是例如醇类如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氢解通 常在温度大约0和100°之间以及压力在1和200巴之间，优选20-30°以及1_10巴进行。 CBZ基团的氢解，例如，容易在5至10% Pd-C的条件下在甲醇中或使用甲酸铵(而不是H2) 在Pd-C条件下于甲醇/DMF中在20-30°进行。根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽还可以通过 具有与所希望的环肽相同的氨基酸序列的线状肽的环化获得，优选在肽合成的条件下。在 这种情况下，反应适宜地根据肽合成的常规方法完成，如例如描述于Houben-Weyl，1. c.， Volumel5/II，1-806 页(1974)。反应优选在脱水剂存在下，所述脱水剂例如碳二亚胺如DCCI或EDCI，和另外地丙 烷膦酸酐(参见Angew. Chem. 92，129 (1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧 羰基-1，2-二氢喹啉在惰性溶剂中，例如卤化的烃如二氯甲烷、醚如四氢呋喃或二噁烷、酰 胺如DMF或二甲基乙酰胺、腈如乙腈，或在这些溶剂的混合物中，在温度介于约-10-40°， 优选介于0-30°进行。为了相对于分子间肽键接而促进分子内环化，在稀释的溶液(稀释 原则)中操作比较得当。代替具有与所希望的环肽相同氨基酸系列的线状肽，适宜的所述线状肽的反应性 衍生物也可以用于反应中，例如其中反应性基团被保护基团中间阻止的那些。所述线状肽 可以被使用，例如，以它们的活性酯类形式，其可以得当地原位形成，例如通过添加HOBt或 N-羟基琥珀酰亚胺。生产环肽的起始物料是新颖的、商购可得的或者是容易通过本领域已知的方法得 到的。在任何情况下，他们可以优选通过已知的方法制备，例如上述肽合成方法和保护基团 去除的方法。本身对应于式I，la、lb、Ic、Id和/或Ie化合物的环肽的衍生反应优选同样通过 本身已知的方法实现，正如已知的胺类的烷化反应、羧酸的酯化反应或脂族碳原子的亲核 取代，并描述于任何有机化学的教科书，例如J.March，Adv. Org. Chem.，John Wiley & Sons N. Y. (1985)。根据本发明的环肽的碱，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie环肽的碱可以 通过使用酸转化为相关的酸加成盐。该反应适宜的酸是，特别是那些产生生理学可接受的 盐的酸。因此，可以使用无机酸，实例是硫酸、硝酸、氢商酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷 酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族的、芳脂族的、芳族的或杂环单-或多元羧 酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、三乙基-乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富 马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、ρ-甲苯磺酸、 萘-单-和-二磺酸、月桂基硫酸酯。与生理学可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分 离和/或纯化式I化合物。可替代地，根据本发明的环肽的酸，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环 肽的酸可以通过与碱反应转化为它的一种生理学可接受的金属或铵盐。在所述情境下特别 适宜的盐是钠、钾、镁、钙和铵盐，还有经取代的铵盐，例如二甲基_、二乙基_或二异丙基铵 盐，单乙醇-、二乙醇-或三乙醇铵盐、环己铵盐、二环己铵盐、二苄基乙二铵盐，还有，例如 与N-甲基-D-葡糖胺或与精氨酸或赖氨酸的盐。对本发明各方面来说，优选的环肽优选选自下组根据式I、la、lb、Ic、Id和/或 Ie的环肽，更优选选自根据式la、lb、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下组根据式 lb、Ic和/或Ie的环肽，特别是优选选自下组根据式Ic的环肽。对本发明各方面来说，优选的环肽是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或它的 盐或溶剂合物。根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽具有非常有 价值的性质。特别是它们作为整联蛋白抑制剂，在该情境下，它们优选调节，特别优选抑制 β3-或β 5_整联蛋白受体与配体的相互作用。所述化合物优选在整联蛋白ανβ3、ανβ5 和/或α β 3的情况下特别活跃，并且涉及α ν β i-、α ν β 6-和/或α ν β 8受体。这些活性 是已证明7的，例如，根据J. W. Smith等人描述于J. Biol. Chem. 265,12267-12271 (1990)的 方法。另外，具有抗炎性效果。血管生成发展依赖血管整联蛋白和细胞外基质蛋白相互作用被P. C. Brooks， R. A. Clark 和 D. A. Cheresh 描述于 Science 2M' 569-71 (1994)。抑制该相互作用的可能性被P. C. Brooks, Α. Μ. Montgomery, Μ. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, Τ. -Hu, G. Klier 和 D. Α. Cheresh 描述于 Cell 79,1157-64(1994)。根据本发明的环肽的促-血管生成的活性优选通过整联蛋白介导优选导致皮肤 皱纹减少、毛发变黑和/或伤口愈合加快。优选，环肽还可用于治疗皮肤病学的病症如过度 角化病、光老化、烧伤、皮肤移植引起的供皮区伤口、溃疡(皮肤的、褥疮的、静脉停滞的和 糖尿病性)、银屑病、皮疹和太阳灼伤性光反应过程。通过调节血管内皮生长因子(VEGF)和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)诱发 毛发生长已被Waugh和Dake描述于WO 2003/072049。由于整联蛋白与VEGF和/或VEGFR 相互作用，根据本发明的环肽可以优选用作这方面的调节剂，从而诱发毛发生长。由于它们的上述和下述有价值的性质，根据本发明的环肽，特别是根据式I、 la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽还可以优选用作抗菌物质。抗菌活性的有效性可以被 P. Valentin-Weigund 等人在 Infectionand Immunity, 2851-2855 (1988)中描述的方法证 明。所述化合物因此具有抑制天然或合成配体与整联蛋白结合的性质，特别是整联蛋 白 ανβ3、<^旦5禾口 anb β 3，还有 αγβ” ανβ6 禾口 ανβ8。此外，在根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的化合物中，优选的一个或多个氨基酸 (优选Y氨基酸)的α-N-烷化反应或α-C-烷化反应带来代谢稳定性和提高脂溶性。通 过减少可能的氢桥，因为N-烷基，例如，不能作为C = OWH供体，穿透膜的能力提高，从而可能获得提高的口服吸收性；另外，可能出现提高血浆蛋白结合。—个或多个氨基酸的(优选Y氨基酸单元)α -N-烷化反应或α _C_烷化反应提高所述化合物的抑制能力和提高针对特异整联蛋白的抑制选择性。选择性可以被影响，特 别是被N-烷基基团影响。据信，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽对于根 据本发明的所有用途方面的有利的性质至少在非常重要的方面归因于以上讨论的所述化 合物的整联蛋白调节活性。据此，本发明更优选涉及组合物，优选非治疗性如上/下文所述的组合物，其中所述环肽选自下组根据式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式la、lb、Ic和/或Id的环肽，甚至更 优选选自下组根据式lb、Ic和/或Ie的环肽，特别是优选选自下组根据式Ic的环肽。组合物，优选非治疗性如上/下文所述的组合物，其中所述一种或多种环肽包含 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它的盐或溶剂合物。组合物，优选局部使用的组合物，其包含i)如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽根据式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式la、lb、Ic和/或Id的环肽，甚至更 优选选自下组根据式lb、Ic和/或Ie的环肽，特别优选的是选自下组根据式I的环肽，ii) 一种或多种皮肤耐受的载体，和任选地iii) 一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用(优选具有皮肤护 理和/或炎症抑制作用)的其它活性的化合物。组合物，优选局部使用的组合物，其包含i)如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽根据式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式la、lb、Ic和/或Id的环肽，甚至更 优选选自下组根据式lb、Ic和/或Ie的环肽，特别优选的是选自下组根据式Ic的环肽，ii) 一种或多种皮肤耐受的载体，和任选地iii) 一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用(优选具有皮肤护 理和/或炎症抑制作用)的其它活性的化合物。组合物，优选局部使用的组合物，其包含i)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或它的盐或溶剂合物，ii) 一种或多种皮肤耐受的载体，和任选地iii) 一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用(优选具有皮肤护理和/或炎症抑制作用)的其它活性的化合物。如上/下文所述的组合物，其中所述一种或多种环肽包含在所述组合物中，其为 0. 00001重量％到10重量％的量，优选0. 001重量％到10重量％的量，更优选0. 1重量％ 的量到10重量％的量，甚至更优选0. 001重量％的量到5重量％的量和特别是0. 1重量％ 的量到5重量％的量。组合物，其包含如上/下文所述的一种或多种环肽和至少一种其它皮肤护理成分 和至少一种适于局部施用的载体。使用如上/下文所述的一种或多种环肽生产组合物，优选非治疗组合物，特别是优选美容组合物或局部组合物。使用一种或多种如上/下文所述的环肽制备组合物，其适用于预防和/或治疗 与涉及分化和细胞增殖的缺陷性角化相关的皮肤疾病，特别适用于治疗寻常痤疮(acne vulgaris), acne comedonica,(polymorphic acne), MS^l (acne rosaceae), 结节性痤疮(nodularacne)，聚会性痤疮(acne conglobata)，年龄相关的痤疮，作为副 作用出现的痤疮如日光性痤疮(acne solaris)、药物-相关的痤疮或职业性痤疮(acne professionalis)，适用于治疗其它的角化缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化 病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病样状态、皮肤和粘膜的(颊的)湿疹(藓)，适用 于治疗与缺陷性角化相关并且具有炎性和/或免疫变应性因素的其它皮肤疾病，特别是 涉及皮肤、粘膜和手指甲和脚趾甲的所有形式的银屑病，和银屑病性风湿病(psoriatic rheumatism)和皮肤过敏，如湿疹，或呼吸道过敏(respiratory atopy)，或还有牙龈肥大。使用如上/下文所述的一种或多种环肽护理、预防或改善皮肤或毛发的整体状 态。使用如上/下文所述的一种或多种环肽预防或减少皮肤不均勻性，如皱纹、细纹、 皮肤粗糙或皮肤毛孔粗大。如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于预防时 间和/或光诱发的人皮肤或人毛发的老化过程，特别是预防皮肤干燥、皱纹形成和/或色素 缺陷，和/或减少或预防UV射线对皮肤的有害影响。优选，根据本发明的环肽和所述包含环肽的组合物优选显示对组织再生有益。据 信，这归因于它们能调节和优选刺激特定的有利的生物分子的产生，其包括但不限于皮肤 细胞中的胶原蛋白I、纤连蛋白、胶原蛋白IV和/或透明质酸。因此，根据本发明的环肽和所述包含环肽的组合物可以优选被用于改善人皮肤可 见的老化标志，包括细纹、皱纹、毛孔粗大、粗糙、干燥和其它皮肤肌理缺陷如牵拉痕(由怀 孕、外伤或其它影响导致)、眼袋，也被称为“肿眼泡”和(眼下)黑眼圈，两者都优选由皮肤 变薄、血液循环不足和/或松弛的组织引起，特别是重复地局部施用。因此，本发明更多的主题优选包括用于减少可见的老化标志的方法和/或组合物，优选减少动物皮肤和/或毛发老 化可见标志，优选人，其包含施用于显示老化标志的动物，优选显示老化标志的那部分皮肤或毛发，包含一种 或多种环肽的组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组 合物，每天至少一次，持续足以减少老化的可见标志那么长的一段时间，优选皮肤和/或毛 发的老化可见标志。至少足够减少老化的可见标志时间段通常为一天到12个月之间，优选 三天到六个月，更优选两周到两个月。用于减少皮肤牵拉痕的方法和/或组合物，其包含施用于皮肤，优选至少施用于显示牵拉痕的那部分皮肤，包含一种或多种环肽的 组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少 一次，持续足以减少牵拉痕的可见标志那么长的一段时间。至少足够减少牵拉痕的可见标 志的时间段通常为一天到12个月，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。用于减少皮肤牵拉痕的方法和/或组合物，其包含
施用于皮肤，优选至少施用于显示牵拉痕的那部分皮肤，包含一种或多种环肽的 组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少 一次，持续足以减少牵拉痕的可见标志那么长的一段时间。至少足够减少牵拉痕的可见标 志的时间段通常为一天到12个月之间，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。用于减少眼下黑眼圈的方法和/或组合物，其包含施用于皮肤，优选至少施用于显示黑眼圈的那部分皮肤，包含一种或多种环肽的 组合物，更优选如上/下文所述包含一种或多种如上/下文所述的环肽的组合物，每天至少 一次，持续足以减少人皮肤黑眼圈的那部分那么长的一段时间。至少足够减少黑眼圈的时 间段通常为一天到12个月之间，优选三天到六个月，更优选两周到两个月。本发明的一个方面涉及使用环肽保护皮肤不受毛发处理试剂的伤害，特别是保护 头部皮肤不受通常用于染发的色素、着色剂、染料和/或着色试剂的伤害。在用美容组合物 处理毛发的时候，头部处理组合物和下面皮肤的接触通常是不能完全避免的。就染发组合 物而言，头部处理组合物和下面皮肤的接触是特别不利的，因为发际和/或发根周围的皮 肤的部分所获得的染色通常被认为是不雅的，因此是不希望的。因此，保护皮肤不受毛发处理组合物的负面作用是被希望的。本领域已知的是使 用多种组合物，如乳液或其它试剂，如凡士林来实现此种皮肤保护。然而，所述先有技术的 组合物和试剂只表现出有限的功效和/或需要在所述头部处理组合物的施用后被去除。例 如，凡士林因其不溶于水很难从皮肤和/或毛发上去除。为了充分地去除它，可能必须使用 强力清洁剂和/或有机溶剂，经此影响毛发处理组合物的预期结果和/或对皮肤和/或毛 发的状态产生负面影响。根据本发明，如上/下文定义的环肽可以被有利地施用来保护皮肤一般不受毛发 处理试剂的伤害，特别是保护头部皮肤不受色素、着色剂、染料和/或染色试剂或毛发染色 组合物的有害作用的影响。因此本发明另一个主题是使用一种或多种如上/下文所述的环肽保护皮肤一般不受毛发处理试剂的伤害， 特别是保护头部皮肤不受通常色素、着色剂、染料和/或着色试剂或毛发染色组合物的伤害。使用一种或多种如上/下文所述的环肽以组合物保护皮肤一般不受毛发处理试 剂的伤害，特别是保护头部皮肤不受色素、着色剂、染料和/或着色试剂或毛发染色组合物 的伤害。使用一种或多种如上/下文所述的环肽制备制剂以保护皮肤不受毛发处理组合 物的伤害，优选可以染色、增加色泽、造型、硬化、护发、软化、修复或使毛发时髦的组合物， 特别是可以染发和为毛发增加色泽的组合物。使用一种或多种如上/下文所述的环肽用于同时保护皮肤不受毛发处理组合物 的伤害，还另外用于护理皮肤。本发明的组合物通常包含一种或多种环肽，优选一种或多种本文所述环肽，和一 种或多种赋形剂或载体，优选一种或多种美容可接受的赋形剂或载体。一种或多种赋形剂 或载体可以独立地选自疏水性和亲水性赋形剂或载体的组。适宜的疏水性赋形剂或载体包 括，例如，蜡质的非离子型物质，优选通过用于美容品的蜡质的非离子型物质，包括，但不限于具有C4到C22、优选C8到C18、最优选C-12到C-18的碳链长的脂肪醇以及脂肪酸的酯类 和醚类。脂肪疏水性载体或赋形剂的实例优选选自下组肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、 棕榈酸辛酯、羊毛脂酸异丙酯、乙酰化的羊毛脂醇、C12-C15醇类的苯甲酸酯、鲸蜡硬脂醇辛 酸酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸鲸蜡酯、二辛酸/癸酸丙二醇 酯、油酸癸酯、乙酰化的羊毛脂，硬脂醇庚酸酯、苹果酸二异硬脂醇酯、羟基硬脂酸辛酯、羟 基硬脂酸辛酯和异硬脂酸异丙酯等。亲水性载体或赋形剂的实例，特别是对溶液而言，优选 选自由二醇类和烷氧基化二醇类组成的组，优选通常用于美容品的二醇类和烷氧基化二 醇类，包括但不限于，1，2_乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇等。根据本发明所述组合物，特别是根据本发明的美容组合物可以被配制成霜、水剂、 浆液(serum)、喷雾、棒和本领域技术人员已知的其它形式。霜和水剂是目前优选的产品形 式。优选，美容可接受的赋形剂中，肽的浓度可以介于Ippb至10，000ppm，优选从 IOppb 至 1，OOOppm,更优选从 IOOppb 至 IOOppm 和最优选从 Ippm 至 lOOppm。优选，美容组合物可以典型地包含以下水平的上述载体溶液介于约0. 01%和约 90重量％，优选介于约0. 至约50%、更优选介于约0. 至约20%，和更优选地还介于
约至约10重量％。优选，用于施用(优选施用于皮肤和/或毛发)的组合物中环肽的浓度范围可以 介于从Ippb至10，OOOppm，优选从IOppb至1，OOOppm，更优选从IOOppb至lOOppm，甚至更 优选从 0. 5ppm 至 150ppm，最优选从 Ippm 至 lOOppm，例如约 0. 5ppm、约 IppmJ^] 1. 5ppm、约 5ppm、约 lOppm、约 25ppm、约 50ppm、约 75ppm、约 IOOppm 或约 125ppm。如果可实施，ppb和ppm优选被认为是基于相应的重量，如相应组分的重量(例如 环肽、赋形剂)和/或相应组分的重量和所述组合物的总重量。据此，Ippm被优选认为是 lmg/kg 或 10_4 重量 ％。任选地，根据本发明的组合物可以任选地包含除了根据本发明的环肽之外的其它 的活性和非活性成分，包括但不限于，辅料、填充剂、乳化剂、抗氧化剂、表面活性剂、成膜 剂、螯合剂、胶凝剂、增稠剂、软化剂、保湿剂、润湿剂、维生素类、矿物质、粘度和/或流变改 性剂、遮光剂、角质软化剂、退色剂、类视黄醇、激素化合物、α-羟基酸、α-酮酸、抗分支杆 菌剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂、镇痛药、脂质化合物、抗过敏剂、Hl和/或Η2抗组胺药、 抗炎性剂、抗刺激剂、抗肿瘤药物、免疫系统增强剂、免疫系统抑制剂、抗痤疮剂、麻醉药、杀 菌剂、驱虫剂、肤化合物、皮肤保护剂、皮肤渗透增强剂、软化剂(exfollient)、润滑剂、芳香 剂、颜料、染料、脱色剂、色素减退剂、保藏剂、稳定剂、药剂、光稳定剂，及其混合物。除了上 述之外，本发明的个人护理产品可包含任何其它治疗皮肤病症的化合物。本发明还提供用于改善和/或防止人皮肤光老化和自身老化标志的方法，其包括 局部地施用本发明的美容组合物。本发明的美容组合物优选每日一次或两次，以达到所希 望的抗老化结果所必要的那么长的时期地施用至受影响的皮肤区域。本发明进一步涉及组合物，优选非治疗性组合物，其包含根据本发明的环肽的一 种或多种，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，和至少一种其它 的皮肤护理成分和至少一种适于局部施用的载体，和上述化合物用于护理、防护或改善皮 肤或毛发的一般状态的用途。
此外，i)根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，和/或ii)组合物，优选非治疗组合物，局部组合物和/或美容组合物包含根据本发明的 环肽的一种或多种，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种， 的根据本发明的优选用途特别是，用于预防人皮肤或人毛发的时间和/或光诱发的老化过程的用途，特别 是用于预防干燥皮肤、皱纹形成和/或色素缺陷，和/或用于减轻或阻止UV射线对皮肤的 有害效应，和用于预防或减轻皮肤的不光滑如皱纹、细纹、皮肤粗糙或皮肤的毛孔粗大。
此外，i)根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，和/或ii)组合物，优选非治疗组合物、局部组合物和/或美容组合物，其包含根据本发 明的一种或多种环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种，的根据本发明的优选用途特别是，用于预防和/或防止皮肤过早老化的用途，特别是用于预防和/或防止 光-或年龄-诱发的皮肤褶皱，用于减轻色素沉着和光化性角化病(keratosis actinica), 和用于预防和/或治疗与正常皮肤老化或光诱发的皮肤老化相关的所有疾病，和用于预防 和/或治疗与涉及分化和细胞增殖的缺陷性角化相关的皮肤疾病，特别是用于治疗寻常 痤疮，acne comedonica，多形痤疮，酒渣鼻，结节性痤疮，聚会性痤疮，年龄相关的痤疮，作 为副作用出现的痤疮如日光性痤疮、药物相关的痤疮或职业性痤疮，用于治疗其它的角化 缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病样 状态、皮肤和粘膜的(颊的)湿疹(藓)，用于治疗与缺陷性角化病相关并且具有炎性和 /或免疫变应性因素的其它皮肤疾病，特别是涉及皮肤、粘膜和手指甲和脚趾甲的所有形 式的银屑病，和银屑病性风湿病和皮肤过敏，如湿疹，或呼吸道过敏，或还有牙龈肥大，和用 于预防和/或治疗所有良性或恶性的真皮或表皮赘生物，其可以是病毒来源的，如寻常疣 (verruca vulgaris)、(verruca plana) ^iJi^^i^^W^· E^ (epidermodysplasia verruciformis)、口腔乳头状瘤病、菜花样乳头状瘤病，和可能由UV辐射引起的赘生物，特 别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤。本发明还涉及根据本发明的一种或多种环肽的用途，特别是根据式I、la、lb、Ic、 Id和/或Ie的环肽的一种或多种，用于制备适用于上述用途的组合物。用于根据本发明的用途的环肽优选在表面活性或两亲化合物的存在下施用和/ 或配制，优选能够形成自组装结构如囊泡或小囊的表面活性或两亲化合物。此种囊泡或小 囊通常由两亲化合物(同时具有疏水部分和亲水(极性)部分的化合物)产生，此种囊泡 或小囊最普遍地由脂质特别是磷脂类产生。如果囊泡或小囊由脂质或脂质样物质产生，则 它们经常指脂质体。此外，此种脂质或脂质样物质可以形成纳米体和/或纳米乳液。有利地，脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体和/或纳米体和特别是脂质 体可以通过在所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液的内部例如包囊包括例如根据本发明的 一种或多种环肽的物质的方式形成。因此，例如此种脂质体被用于包囊生物活性物质；例如 治疗性药物。根据本发明，可有利地应用脂质体、纳米体和/或纳米乳液以与在此所描述的 环肽相互作用。例如在此所描述的环肽可被脂质体、纳米体和/或纳米乳液(优选脂质体和/或纳米体和特别是脂质体)包囊或俘获；或者以其它方式与它们相联系。脂质体、纳米体和/或纳米乳液可由宽泛的脂质品种制备，所述脂质包括磷脂类、 二醇脂质，并且作为代表性实例可提及的是卵磷脂、鞘磷脂(spingomyelin)、二棕榈酰卵磷 脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱等。用于产生脂质体所采用的两亲脂质通常具有亲水性基团如磷 酰基、羧基、磺酰基或氨基基团，和疏水性基团如饱和的和不饱和的脂族烃，和经一个或多 个芳族的或环脂族基团取代的脂族烃基团。然而，用于产生脂质体、纳米体和/或纳米乳液 的化合物通常是本领域中已知的，并且对于完全理解本发明而言，认为没有必要就此方面 进一步详解。用于产生脂质体的形成壁的化合物还可任选地包含留族化合物组分如胆甾 醇、胆留烷醇等。磷脂酰胆碱，纯化的卵磷脂级份可以有利地用于制备高分散的体系。这些体系优 选包含纳米乳液和/或脂质体且优选能够通过它们的膜脂质吸收或包囊各种各样的活性 物质。通过它们突出的穿透力，这些膜能够快速转运所述活性物质并有效地进入皮肤和/ 或毛发。例如，这优选导致所述纳米乳液和/或脂质体的脂质(优选与皮肤一致的脂质) 与皮肤的膜脂质融合。由于脂质体和纳米体的体系结构不同，它们优选可以加载不同的活性物质进入其 中。虽然如此，这两种体系的运输性质优选非常相似。在某些情况下，细分散和细粒度能够 增强它们的功能。脂质体脂质体优选是通过围绕亲水核芯的两亲脂质形成的小的、球样囊泡。它们是优选 将活性物质包埋入它们的双层膜和/或亲水核芯的典型的载体赋形剂。活性物质的定位取 决手其亲水性。由于是皮肤相关的，脂质体优选改善活性物质进入美容相关的区域(如表 皮的各层)和/或进入毛发的渗透性。因此，优选协助所希望的活性物质固定化，例如在表 皮的上层。脂质体优选显示在皮肤中有益的分散性并且在下角质层(subcorneous)中产生 活性物质储库。纳米乳液纳米乳液优选通过亲脂核芯表征，所述亲脂核芯通过脂质单层优选卵磷脂单层与 外部水相分开。这些纳米乳液优选适宜作为亲脂性组分的赋形剂。相似于脂质体。它们优 选协助活性物质渗透入皮肤。通过以这种方式穿透皮肤，例如可以优化活性物质的生物利 用率和有效性。可以开发稳定的、低粘度和因此可喷雾的乳液，其优选在皮肤上不残留粘性 的和/或油性的残余物。纳米乳液，特别是基于卵磷脂的纳米乳液，优选在皮肤内显示极好 的差异性和/或在下角质层产生活性物质储库。脂质体、纳米体和/或纳米乳液的PH值极大地取决于相应脂质和/或其它成分的 选择。如果希望，可通过添加碱、酸和/或缓冲液适当调节PH值。一般地，对于根据本发明 的用途，优选皮肤和/或毛发可接受的PH值。因此，pH在4. 5至8. 5，优选5至8，和特别 是5. 5至7. 5的范围内，例如约5. 5、约6、约7或约7. 5和特别是约6，通常是优选的。因此，本发明优选的主题涉及组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合 物，其包含i)如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽根据式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，更优选选自根据式la、lb、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自根据式lb、Ic和/或Ie的环肽，和特别优选的是选自根据式Ic的环肽，ii) 一种或多种脂质，iii) 一种或多种生理可接受的溶剂，和任选地一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物。因此，本发明优选的主题涉及组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合 物，其包含i) 0.00001至20重量％，优选0.0001至10重量％和特别是0. 001至1重量％的 如上/下文所述的一种或多种环肽，优选选自下组的一种或多种环肽根据式I、Ia、Ib、Ic、 Id和/或Ie的环肽，更优选选自由根据式la、lb、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自下 组根据式lb、Ic和/或Ie的环肽，和特别优选的是选自根据式Ic的环肽，ii) 0. 001至50重量％，优选0. 01至20重量％和特别是0. 01至10重量％的一种 或多种脂质，iii) 50至99. 999重量％，优选60至99. 99重量％和特别是70至99重量％的一
种或多种生理可接受的溶剂，和任选地iv)0. 00001至30重量％，优选0. 0001至20重量％和特别是0. 001至10重量％
的一种或多种选自下组的其它成分α )具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和β )其它美容可接受的赋形剂。就此而言，所述一种或多种环肽优选环肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或 其盐和溶剂合物。就此而言，所述一种或多种脂质优选包含以下的一种或多种a)磷脂类，b)糖鞘脂类，C)卵磷脂，d)鞘磷脂，e) 二棕榈酰卵磷脂，f) 二硬脂酰磷脂酰胆碱，g)磷脂酰胆碱，h)饱和的磷脂酰胆碱，i)不饱和的磷脂酰胆碱，j)聚苯乙烯，k)辛基十二烷醇，任选地组合硅土，1)辛基十二烷醇，任选地组合磷脂类、胆留醇和/或糖鞘脂类，和它们的盐，优选 它们的碱金属盐和/或铵盐。就此而言，一种或多种脂质特别是优选选自下组c)卵磷脂，d)鞘磷脂，e) 二棕榈酰卵磷脂，f) 二硬脂酰磷脂酰胆碱，
g)磷脂酰胆碱，h)饱和的磷脂酰胆碱，i)不饱和的磷脂酰胆碱，j)及其混合物，和它们的盐，优选它们的碱金属盐和/或铵盐。就此而言，所述一种或多种生理可接受的溶剂特别优选选自下组a)水，b)醇类、二醇类或具有低碳数的多元醇，和它们的醚类，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、1，2-乙二醇、1，2-乙二醇的单乙醚或单丁醚、丙二醇的单甲醚、单乙醚或单丁醚、 二甘醇单甲醚或单乙醚和类似产物，c)具有2至6个和特别是2个碳原子的醇类，例如乙醇、异丙醇、1，2_丙二醇或甘 油，优选乙醇或异丙醇，和/或d)醇(乙醇)、甘油、丙二醇(1，2_丙二醇)、丁二醇(1，4_ 丁二醇)、戊二醇、戊二 醇与乙醇的组合、山梨糖醇，优选乙醇、甘油、1，2-丙二醇、1，4_ 丁二醇、戊二醇、山梨糖醇， 和它们的混合物，更优选乙醇和戊二醇及其混合物，和特别是乙醇。就此而言，一种或多种生理可接受的溶剂优选包括水，优选以介于10至99. 9重 量％范围内的量，更优选20至99重量％，甚至更优选30至95重量％，甚至更优选50至90 重量％和特别是60至80重量％，例如约65重量％，约70重量％，约75重量％，约80重 量％或约85重量％，基于所述组合物的总重量。就此而言，一种或多种生理可接受的溶剂优选包括醇，优选具有2至5个碳原子的 醇，更优选选自乙醇、异丙醇、甘油、1，2-丙二醇、1，4_ 丁二醇、戊二醇、山梨糖醇，和它们的 混合物，更优选乙醇和戊二醇及其混合物，和特别是乙醇，优选以介于0. 1至50重量％范围 内的量，更优选1至40重量％，甚至更优选5至30重量％，甚至更优选10至25重量％和 特别是15至20重量％，例如约8重量％，约12重量％，约15重量％，约17重量％或约20 重量％，基于所述组合物的总重量。所述醇类，优选以所述量，优选对所述组合物具有保藏 效果。其含量，优选以给定的量可帮助消除或减少向所述组合物添加如在本文中所述的保 藏剂的需要。就此而言，所述具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物 (α)优选包含依克多因，优选以介于0. 1至30重量％范围内的量，更优选1至20重量％， 甚至更优选3至15重量％和特别是约5重量％，约8重量％，约10重量％或约12重量％， 基于所述组合物的总重量。就此而言，所述其它美容可接受的辅料(β )包括视为保藏剂的化合物。适用于根 据本发明的组合物的此种化合物的实例是一种或多种化合物，优选选自下组a)苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和/或羟苯丁酯，和它们的组合；b)醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丁酯、羟苯乙酯、羟苯异丙酯、羟苯丙酯，和它们的 组合；c)氯苯甘醚；d)苯甲酸e)脱氢乙酸、苯甲酸和/或苯氧乙醇，和它们的组合。
如果所述其它美容可接受的辅料(β)包括包括视为保藏剂的化合物，优选如上 所述的保藏剂，则它们优选包含在0. 01至5重量％范围内的量，更优选0. 05至3重量％， 甚至更优选0. 1至2重量％和特别是0. 2至1. 5重量％。因此，优选在本文中描述的组合物，特别是优选在本文中描述的包含脂质的组合 物，优选基于所述组合物的总重量任选地包含选自下组的一种或多种化合物f)苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和/或羟苯丁酯，和它们的组合；g)醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丁酯、羟苯乙酯、对羟苯甲酸异丙酯、羟苯丙酯，和 它们的组合；h)氯苯甘醚；i)苯甲酸j)脱氢乙酸、苯甲酸和/或苯氧乙醇，和它们的组合，优选总量在0.01至5重量％ 的范围内，更优选0. 05至3重量％，甚至更优选0. 1至2重量％和特别是0. 2至1. 5重量％。因此，本发明优选的主题涉及组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液组合 物，其包含i) 0.00001至20重量％，优选0.0001至10重量％和特别是0. 001至1重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，ii) 0. 001至50重量％，优选0. 01至20重量％和特别是0. 01至10重量％的一种
或多种脂质，其选自下组卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰 胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和特别是选自下组磷脂酰胆碱、饱和的 磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和它们的混合物和盐，iii)50至99. 999重量％，优选60至99. 99重量％和特别是70至99重量％的一
种或多种生理可接受的溶剂，其优选选自水，和任选地iv)0. 00001至30重量％，优选0. 0001至20重量％和特别是0. 001至10重量％
的一种或多种选自下组的其它成分α )具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，和β )其它美容可接受的辅料。优选，在上述和/或下述组合物中，更优选如上述和/或下述的脂质体、纳米体和/ 或纳米乳液组合物和特别是在如上述和/或下述的脂质体和/或纳米体组合物中，至少一 种或多种环肽的一部分被俘获到脂质体、纳米体和/或纳米乳液颗粒中，更优选通过包含 于所述组合物中的一种或多种脂质形成的脂质体和/或纳米体和特别是脂质体。典型地， 被俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液颗粒中的一种或多种环肽的一部分优选在介 于和99. 99%，更优选介于10%和99. 9%，甚至更优选介于20%和99%和特别是介于 50%和95%的范围内，基于包含于所述组合物中的一种或多种环肽的总量。在本文所述的脂质体组合物中，脂质体的粒径优选在1至1000纳米(nm)的范围 内，更优选5至500nm，甚至更优选10至400nm和特别是在50至200nm的范围内。在本文所述的脂质体组合物中，脂质体的平均粒径，优选平均粒径D50和/或D90 优选在1至1000纳米(nm)的范围内，更优选5至500nm，甚至更优选10至400nm和特别是 50至200nm的范围内。在本文所述的脂质体组合物中，所述平均粒径，特别优选90nm+/-80nm和甚至更优选 70nm +/_50nm，优选使用光子相关光谱法(Photon Correlation Spectroscopy (PCS)), 优选于角度90°，和优选使用氦-氖激光。优选，粒径和/或平均粒径优选于室温下(20°C )测定。因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特 别是脂质体或脂质体组合物，其包含i)0. 001至10重量％，优选0. 001至5重量％和特别是0. 005至1重
量％，例如约0. 005重量％，约0. 01重量％，约0. 05重量％或约0. 5重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，ii)0. 1至20重量％，优选1至15重量％和特别是2至10重量％，例如约3重 量％，约5重量％，约7重量％或约10重量％，的一种或多种脂质，其选自下组卵磷脂、磷 脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物和盐，和特别是选自 下组磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物和盐，iii)50至95重量％，优选60至90重量％和特别是70至85重量％的水，iv) 0至40重量％，优选5至30重量％，和特别是10至20重量％的不同于水的一 种或多种生理可接受的溶剂，优选选自具有2至4个碳原子的醇类和更优选选自乙醇和异 丙醇，ν) 0至25重量％，优选1至15重量％，和特别是2至10重量％的依克多因和/或 其盐，和任选地vi) 0至25重量％，优选0. 1至15重量％，和特别是0.5至10重量％的一种或多 种其它成分，其选自下组α )不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性 化合物，和β )其它美容可接受的辅料。因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特 别是脂质体或脂质体组合物，其包含或基本由如下组成i) 0.001至0. 1重量％，优选0.005至0.05重量％和特别是约0.01重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，ii) 1至10重量％，优选3至8重量％和特别是约5重量％的一种或多种脂质，其 选自下组卵磷脂，磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的混合物 和盐，和特别是选自下组磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和它们的 混合物和盐，i i i) 5至25重量％，优选10至20重量％，和特别是约15，约17或约20重量％的 不同于水的一种或多种生理可接受的溶剂，其选自乙醇和异丙醇， iv) 0至10重量％，优选0. 5至10重量％，和特别是0或约5重量％的依克多因和 /或其盐，优选依克多因(Ectoin)，和任选地0至10重量％，优选0. 1至5重量％，和特别是0. 5至5重量％的一种或多种其它 成分，其选自下组α )不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性 化合物，和
β )其它美容可接受的辅料，优选如在本文中描述的其它美容可接受的辅料，保藏 剂，优选在本文中描述的保藏剂，和酸、碱或缓冲液，优选在本文中描述的酸、碱或缓冲液。因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特 别是脂质体或脂质体组合物，基本由如下组成i)约0. 01重量％环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，优选 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha),ii)约5重量％的一种或多种脂质，其选自下组卵磷脂，磷脂酰胆碱、饱和的磷脂 酰胆碱和特别是选自下组磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱及其混 合物，iii) 15至20重量％和特别是约17重量％的乙醇和/或异丙醇，iv)5至10重量％约5重量％的依克多因和/或其盐，优选依克多因，ν)任选地0至10重量％，优选0. 1至5重量％，和特别是0. 5至5重量％的一种 或多种其它成分，其选自下组α )不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性 化合物，和β)其它美容可接受的辅料，优选在本文中描述的其它美容可接受的辅料，保藏 剂，优选在本文中描述的保藏剂，和酸、碱或缓冲液，优选在本文中描述的酸、碱或缓冲液，vi)和加至100%重量的水至所述组合物的总重量。因此，本发明特别优选的主题是组合物，优选脂质体、纳米体和/或纳米乳液和特 别是脂质体或脂质体组合物，基本由如下组成i)约0. 01重量％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其盐和溶剂合物，优选 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha),ii)约5重量％的一种或多种脂质，其选自下组卵磷脂，磷脂酰胆碱、饱和的磷脂 酰胆碱和特别是选自下组磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱及其混 合物，iii) 15至20重量％和特别是约17重量％的乙醇和/或异丙醇，优选乙醇，iv)任选地0至10重量％，优选0. 1至5重量％，和特别是0.5至5重量％的不同 于ection的一种或多种其它成分，其选自下组α )不同于依克多因的具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性 化合物，和β)其它美容可接受的辅料，优选在本文中描述的其它美容可接受的辅料，保藏 剂，优选在本文中描述的保藏剂，和酸、碱或缓冲液，优选在本文中描述的酸、碱或缓冲液，和加至100%重量的水至所述组合物的总重量。所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液可以通过在本领域中通常可用的步骤制备。 例如，本发明的组合物可以根据用于制备脂质体悬浮液的本领域技术人员已知的任何方 法制备，例如在由 R. C. New(OxfordUniversity Press, 1990)出版的书籍“Liposomes-a practicalapproach”中的那些方法。本发明的那些包含醇的组合物可以例如通过在醇中溶 解磷脂类，然后添加任意的_其它醇_可溶的活性物质并搅拌直至它们溶解来制备。所获 得的脂质溶液被缓慢地添加到已经溶解了任何其它活性物质的水中，然后搅拌混合物。自发产生的脂质体然后通过施加能量供给而减小尺寸，例如通过高速搅拌、高压过滤、超声、挤出或均质化直到达到所希望的粒径。如果使用对氧敏感的磷脂类，生产过程可以部分或 全部在保护气体或减压下实现。脂质体可以可替代地，通过反相蒸发技术制备，其中用于制备脂质体的化合物首 先被溶解在有机相中，接着添加水相并形成均质的乳液。形成乳液之后，蒸发有机溶剂形成 凝胶样物质，此种凝胶可通过搅拌或分散在含水介质中，如水、水/醇混合物和/或缓冲剂 溶液中转化成脂质体。另外的用于产生脂质体的步骤例如描述于美国专利号4，241，046 ；美国专利号 4，342，826和PCT国际公开号WO 80-01515，其公开内容通过参考而将它们整体纳入本申请中。如果物质是将被包囊到所述脂质体中的，则通过将所述物质纳入其中形成脂质体 的含水溶液中可以使此种物质被包囊到所述脂质体中。可替代地，所述物质可以通过描述 于美国申请系列号659，200 (于1984年9月13日递交)的步骤被包囊之前形成的空的脂 质体(无待包囊的物质)中，该文献的公开内容通过参考而将它们整体纳入本申请中。所述脂质体还可通过公开于美国专利号4，522，803的步骤制备，该文献的公开内 容通过参考而将它们整体纳入本申请中。所述被俘获到或包囊到脂质体内的物质(所述物质是在含水隔室内或在脂质体 的双层膜中)可以是各种各样的物质中的任意一种，包括本文描述的环肽，和/或依克多 因，但还有染料、各种美容和/或治疗剂等。其中具有俘获物质的脂质体是本领域中普遍已 知的。此种脂质体的进一步描述对于完全理解本发明不认为是必要的。因此，本发明特别优选的主题，优选包括优选的组合物及其用途，如下组合物，其包含i)0. 0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii) 0. 001至50重量％，优选0. 01至20重量％和特别是0. 01至10重量％的一种 或多种脂质。组合物，其包含i) 0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii) 0. 001至50重量％，优选0. 01至20重量％和特别是0. 01至10重量％的一种 或多种脂质，和i i i) 30至99. 9989重量％，优选40至99. 9重量％，更优选50至98重量％，甚至 更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水。组合物，其包含i) 0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％，的一 种或多种脂质，和i i i) 10至99. 9979重量％，优选40至99. 9重量％，更优选50至98重量％，甚至更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水，iv) 0.001至20重量％，优选0.01至15重量％，更优选0. 1至10重量％，甚至更
优选1至10重量％和特别是2至5重量％的至少一种其它成分，优选选自依克多因、生物 素、牛磺酸、咖啡因、牛磺酸、嘌呤和/或它们的衍生物。在上述和/或下述的组合物，所述脂质优选选自下组卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰 卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷 脂酰胆碱，更优选选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱和特 别是选自下组磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱。组合物，其包含i) 0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii) 0. 001至50重量％，优选0. 01至20重量％和特别是0. 01至10重量％的一种 或多种脂质，其选自下组卵磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰 胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，更优选选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的 磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆碱，和特别是选自下组磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和 不饱和的磷脂酰胆碱，iii)和它们的混合物和盐，和iν) 30至99. 9989重量％，优选40至99. 9重量％，更优选50至98重量％，甚至更 优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水。在上述和/或下述的组合物中，所述一种或多种脂质优选形式脂质体、纳米体和/ 或纳米乳液，优选脂质体。更优选至少20%，更优选至少50%和特别是至少70%，但典型地 小于等于100%，小于等于95%，或小于等于85%的一种或多种脂质(基于所述组合物中存 在的一种或多种脂质的总量)以脂质体的形式存在。在上述和/或下述的组合物中，至少环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的一部分 和/或它们的盐被俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体中。优选至少 5 %，更优选至少10 %，甚至更优选至少25 %，甚至更优选至少50 %和特别是至少75 %的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐被俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳 液中，优选脂质体，基于所述组合物中包含的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的 盐的总量，优选于室温(20°C )下测定。优选地，俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液中的 环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐，优选不少于25 %，更优选不少 于50%，甚至更优选不少于75%和特别是不少于95%，基于所述组合物中所含的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的总量，优选于室温(20°C )下测定。因此，俘获到所述脂质体、纳米体和/或纳米乳液中的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的量，优选介于25和100%之间，更优选介 于50和99. 9%之间，甚至更优选介于60和99%之间，特别是介于70和95%之间，基于 所述组合物中所含的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它们的盐的总量，优选于室温 (200C )下测定。因此，本发明另一优选的主题是脂质体组合物，其包含
i) 0.0001至20重量％，优选0.001至10重量％和特别是0.01至1重量％的 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii)0.001至50重量％，优选0.01至20重量％和特别是0.01至10重量％，的一 种或多种脂质，其选自下组卵磷脂、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的磷脂酰胆 碱，和它们的混合物和盐，和i i i) 30至99. 9989重量％，优选40至99. 9重量％，更优选50至98重量％，甚至 更优选60至95重量％和特别是70至90重量％的水，iv)优选其中a)至少20%的一种或多种脂质，基于存在于所述组合物中的一种或多种脂质的 总量，以脂质体形式存在，和b)至少 20 % 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和 / 或其盐，优选 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，基于所述组合物中存在的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)， 和/或其盐的总量，优选基于环_ (Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的总量，被俘获到所述脂质体。优选地，脂质体、纳米体和/或纳米乳液，优选脂质体中的一种或多种化合物的量 或比例于室温(200C )下测定，组合物，其包含i)0. 0001 至 20 重量％ 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，ii)0. 001至50重量％的一种或多种脂质，iii) 10 至 99. 9979 重量％的水，和iv)0.001至20重量％的至少一种选自下组的其它成分依克多因、生物素、牛磺 酸、咖啡因、牛磺酸、嘌呤，和/或它们的衍生物。在根据本发明如上述和/或下述的组合物中，一种或多种脂质优选选自下组卵 磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不 饱和的磷脂酰胆碱，和它们的混合物和盐。本发明的主题是组合物，其包含i)如本文所描述的一种或多种环肽，ii) 一种或多种脂质，iii) 一种或多种生理可接受的溶剂，和任选地iv) 一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物。上述组合物可有利地作为如局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产 品，优选作为局部、美容或药物组合物，特别是作为局部或美容组合物施用。可替代地，它们可以有利地被作为添加剂、活性成分和/或活性成分体系应用于 局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，优选用于局部、美容或药物组合物， 特别是用于局部或美容组合物，优选常规局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物 产品，优选局部、美容或药物组合物，特别是局部或美容组合物。据此，其它本发明优选的主题是如上所述的组合物和特别是如上所述的脂质体组 合物用于制备一种或多种组合物的用途，所述组合物选自下组本文所述的局部使用的组 合物、局部组合物、美容组合物、药物组合物和药物产品，优选选自下组局部、美容或药物 组合物和特别优选选自局部或美容组合物。例如如上所述的组合物，和特别是如上所述的脂质体组合物中，可以作为其它添加剂或成分被有利地添加到已经存在的或其它典型的或 常规组合物，优选选自局部组合物、美容组合物、药物组合物和药物产品，优选局部、美容或 药物组合物和特别是局部或美容组合物。在所述的用途中，根据如上述和/或下述的本发 明的所述组合物被优选地应用于所述制备中，它的量为0. 0001至50重量％，优选0. 001至 40重量％，更优选0. 01至30重量％，甚至更优选0. 5至20重量％和特别是2至10重量％， 基于局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品的总重量。因此，其它本发明优选的主题是用于如本文中所描述的局部用途的组合物，局部 组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，其包含0. 0001至50重量％，优选0. 001 至40重量％，更优选0. 01至30重量％，甚至更优选0. 5至20重量％和特别是2至10重 量％的根据本发明如上述和/或下述的组合物，基于局部组合物、美容组合物、药物组合物 和/或药物产品的总重量。制备本文描述的局部用途的组合物的方法，包括a)提供根据权利要求18至21的一项或多项的组合物，b)提供一种或多种局部可接受的赋形剂，和任选地c)提供一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合 物，d)和以任意顺序掺和、混合和/或均质化a)和b)，和任选地c)。掺和、混合和/或均质化a)和b)，和任选地c)的方法和设备是本领域已知的并描 述于此。进一步参见描述于实施例中的方法和设备。本发明的主题也是根据上面描述的方法可得或优选地得到的局部用途的组合物。本发明的主题也是本文描述的局部用途的组合物，其特征在于，基于用于局部使 用的所述组合物的总重量，含有0. 0001至50重量％的环肽和上述含有脂质的组合物，并更 优选组合物，其包含i)0. 0001 至 20 重量％ 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，ii)0. 001至50重量％的一种或多种脂质；和特别是组合物，其包含i)0. 0001 至 20 重量％ 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，ii)0. 001至50重量％的一种或多种脂质，和iii) 10至99. 9979重量％的水，和任选地iv)0. 001至20重量％的至少一种其它成分，优选选自下组依克多因、生物素、牛 磺酸、咖啡因、牛磺酸、嘌呤，和/或它们的衍生物。在这方面特别优选的是根据本发明的如上述和/或下述的组合物的用途，用于预 防人皮肤或人毛发的时间老化和/或光诱发的老化过程，特别是用于预防干燥皮肤、皱纹 形成和/或色素缺陷，和/或用于减轻或阻止UV射线对皮肤的有害效应。在这方面特别优选的是根据如上述和/或下述的本发明的组合物的用途a)作为毛发护理、皮肤护理、毛发生长、抗老化和/或抗皱纹组合物；和/或b)作为毛发护理、皮肤护理、毛发生长、抗老化和/或抗皱纹组合物的成分或活性试剂，优选常规的毛发护理、皮肤护理、毛发生长、抗老化和/或抗皱纹组合物。本发明的另一主题是药物产品，其包含一种或多种如上述和/或下述的环肽，特 别是包含基于所述药物产品的总重量的0. 0001至50重量％，优选0. 001至40重量％，更 优选0. 01至30重量％，甚至更优选0. 5至20重量％和特别是2至10重量％的如上述和 /或下述根据本发明的组合物，和一种或多种载体和/或辅料。本文所述的组合物优选是非治疗性的，更优选或者可以局部使用组合物，例如美 容或皮肤病学的配制剂，或者是食品或食品增补剂。在这种情况下，所述组合物包含美容或 皮肤病学的或食品适宜的载体和，取决于所希望的性质描述的任选的其它适宜的成分。根据本发明的组合物中环肽的根据本发明的用途，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id 和/或Ie的环肽，提供，尤其是，保护不受UV射线造成的或由反应性化合物引起的过程的 直接或间接伤害，例如皮肤老化、皮肤缺水、皮肤弹性降低、形成皱纹或细纹或色素缺陷或 老年斑。此外，本发明涉及上述组合物用于防止皮肤外观(picture)不希望的变化如，例 如痤疮或油性皮肤、角化病、光敏性反应、炎性反应、红斑反应、过敏反应或自身免疫反应性 反应。然而，根据本发明所述化合物和组合物优选还用于镇静敏感和受刺激的皮肤，用 于胶原蛋白、透明质酸和弹性蛋白合成的预防性调节、刺激DNA合成，特别是在缺陷的或活 动不足的皮肤状态的情况下，调节基质降解酶，特别是MMP的转移和转录、增加细胞再生和 皮肤再生、增强皮肤自身DNA、脂质和/或蛋白的保护和修复机制。另外，根据本发明优选的化合物在引入所述组合物方面具有优点_单-和/或寡糖基残基改善根据本发明采用的所述化合物的水溶性；-直链或支化的C1-至C2tl-烷氧基基团，特别是长_链烷氧基官能团如乙基己基氧 基基团，增加所述化合物的油溶性；即根据本发明的化合物的亲水性或亲油性可以通过适宜选择所述取代基而提高。可以采用的糖苷残基特别是单-或寡糖残基。在此优选的是己糖基残基，特别是 鼠李糖残基和葡糖基残基。然而，也可有利地使用其它己糖基残基，例如阿洛糖基、阿卓糖 基、半乳糖基、古洛糖基、艾杜糖基、甘露糖基和塔洛糖基。使用戊糖基残基也可以是有利 的。糖基残基可以通过α-或β-糖苷键连接到基本结构。优选的二糖是，例如6-0-(6-脱 氧-α -L-甘露吡喃糖基)_ β -D-吡喃葡糖苷。然而，在同样优选的本发明的实施方式中，根据本发明的组合物还可包含根据本 发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，其在所述组合物基质中是微 溶的或不溶的。在这种情况下，所述化合物被优选地以细分散的形式散布在美容组合物中。根据本发明的环肽，特别是根据式1、13、113、1(3、1(1和/或16的环肽，根据本发明 典型地以介于0. 01至20重量％，优选介于0. 1重量％至10重量％和特别地优选介于1至 8重量％的用量采用。本领域技术人员相应地根据所述组合物预期作用在选择用量方面绝 对没有困难。针对氧化协迫或针对自由基效应的保护性作用可以因此被进一步改善，如果所述 组合物包含一种或多种其它抗氧化剂，其中本领域技术人员在选择具有适宜快速作用或时 间延迟作用的抗氧化剂上绝对没有困难。
在本发明优选的实施方式中，至少一种其它的皮肤护理成分是一种或多种抗氧化 剂和/或维生素类。基于上述原因，在此特别优选所述组合物不包含维生素A衍生物。已知于专业文献有许多经验证的物质可用作抗氧化剂，例如氨基酸(例如甘氨 酸、组氨酸、酪胺酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌 肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如α -胡萝卜 素、β -胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、原氯酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二 氢硫辛酸)、金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇类(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、 胱氨酸、胱胺和它们的糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰、油烯 基、-亚油醇基、胆留醇基和甘油基酯类)和它们的盐、硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸 二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯类、醚类、肽、脂质、核苷酸类、核苷类和盐)、和以 非常低的耐受剂量(例如pmol至ymol/kg)的亚砜亚胺化合物(例如丁硫氨酸亚砜亚胺、 高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸砜、戊_、己-和庚硫氨酸亚砜亚胺)、进-步(金属)螯合 剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果 酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物、不饱和的脂肪 酸及其衍生物、抗坏血酸和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙 酸酯)、生育酚类和衍生物(例如生育酚乙酸酯)、和安息香树脂的苯甲酸松柏酯、芸香亭 酸及其衍生物、α-糖基芦丁、阿魏酸、亚糠基葡糖醇、肌肽、丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、去 甲二氢愈创木酸、三羟基苯丁酮、栎精、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、锌及其衍生物 (例如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(例如硒蛋氨酸)、均二苯乙烯类及其衍生物(例如均二 苯乙烯氧化物、氧化反式均二苯乙烯)。此外，适宜的抗氧化剂还描述于WO 2006/111233和W02006/111234。适宜的抗氧化剂还是通式A和/或B的化合物
OR6OR6其中R1 选自下组:C(0) CH3、-CO2R3、-C (0) NH2 和 C (0) N (R4)2,X 是 0 或 NH，R2是具有1至30个C-原子的直链或支化的烷基，R3是具有1至20个C-原子的直链或支化的烷基，R4在每种情况下独立地选自下组H和具有1至8个C-原子的直链或支化的烷基，R5选自下组具有1至8个C-原子的直链或支化的烷基和具有1至8个C-原子 的直链或支化的烷氧基和 R6选自下组具有1至8个C-原子的直链或支化的烷基，优选选自2- (4_羟基_3， 5- 二甲氧基亚苄基)-丙二酸和/或2- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苄基)-丙二酸，和特别优选选自2-(4_羟基-3，5-二甲氧基亚苄基)-丙二酸-双-(2_乙基己基)酯(例如Oxynex ST Liquid)和/或2-(4_羟基-3，5-二甲氧基苄基)_丙二酸-双-(2-乙基己基)酯(例 如RonaCareAP)的衍生物。抗氧化剂的混合物同样适用于根据本发明的美容组合物。已知的且市售的混合 物是，例如，这样的混合物，其包含作为活性成分的卵磷脂、L-(+)_抗坏血酸棕榈酸酯和柠 檬酸(例如0xynex AP)、天然生育酚、l-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯、l-(+)-抗坏血酸和柠 檬酸(例如Oxynex K liquid)、天然来源的生育酚提取物、L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯、 l-(+)-抗坏血酸和柠檬酸(例如Oxynex L 1^0贝0)、01^-(1-生育酚丄-(+)-抗坏血酸棕 榈酸酯、柠檬酸和卵磷脂(例如Oxynex LM)或丁基羟基甲苯(bht)、L-(+)-抗坏血酸棕 榈酸酯和柠檬酸(例如Oxynex 2004)。所述类型的抗氧化剂通常与根据本发明的环肽， 特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽一起采用，在所述类型的组合物中，比例范 围是从1000 1至1 1000，优选用量从100 1至1 100。根据本发明的组合物可包含维生素类作为其它成分。根据本发明的美容组合物优 选包含维生素类和维生素衍生物，其选自维生素B、氯化硫铵盐酸化物(维生素B1)、核黄素 (维生素B2)、烟酰胺、维生素C(抗坏血酸)、维生素D、麦角钙化醇(维生素D2)、维生素E、 DL-α-生育酚、生育酚E乙酸酯、生育酚氢琥珀酸酯、维生素K1、七叶苷(维生素P活性成 分)、硫胺(维生素&)、烟酸(烟碱酸)、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺(维生素B6)、泛酸、生物素、 叶酸和钴胺素(维生素B12),特别地优选抗坏血酸及其衍生物、DL-α-生育酚、生育酚E乙 酸酯、烟酸、泛酸和生物素。维生素类通常在此与根据本发明的环肽一起使用，特别是根据 式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，比例范围为从1000 1至1 1000，优选以100 1 至1 100的量。具有抗氧化作用的酚类中，多酚类(其中有些是天然存在的)，在应用于医药、 美容或营养方面具有特别的重要性。例如类黄酮或生物类黄酮，其原则上已知为植物染 料，常常具有抗氧化剂效能。K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens ；Current Topics in Biophysics 2000，24 (2)，101-108，关注单-和二 羟基黄酮类的取代模式的效果。在此观察到紧邻酮官能团含有OH基团或者在3' ,4'-或 6，7-或7，8-位中有OH基团的二羟基黄酮类具有抗氧化性质，而其它单_和二羟基黄酮类 在某些情况下不具有抗氧化性质。栎精(皮黄素(cyanidanol)，栎皮酮(cyanidenolon)1522，槲黄素(meletin)，槲 皮素(sophoretin)，槲皮黄素(eriCin)，3，3'，4'，5，7-五羟基黄酮)经常被作为特别 有效的抗氧化剂提及(例如 C. A.Rice-Evans，N. J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Sciencel997,2(4),152-159)ο K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, Α. Ε. M. F. Soffers, I. M. C. M. Rietjens ；Free RadicalBiology&Medicine 2001,31 (7), 869-881已经研究了羟基黄酮类的抗氧化剂作用的pH依赖性。在整个pH范围内所研究的 结构中，栎精显示出最大的活性。此外，适宜的抗氧化剂是式II化合物
其中R1至Rltl可以相同或不同，并选自-H-OR11-直链或支化的C1-至C2tl-烷基基团，-直链或支化的C3-至C2tl-烯基基团，_直链或支化的(^-至(2。-羟基烷基基团，其中羟基基团可以结合到所述链的-伯或仲碳原子，此外所述烷基链还可被氧间断，和/或-C3-至Cltl-环烷基基团和/或C3-至C12-环烯基基团，其中所述环中每一个可以 还被-(CH2)n-基团桥接，其中n= 1至3，-其中所有的OR11都相互独立地是-OH-直链或支化的C1-至C2tl-烷氧基基团，-直链或支化的C3-至C2tl-烯氧基基团，_直链或支化的(^-至(2。-羟基烷氧基基团，其中羟基基团可以结合到所述链的一 个伯或仲碳原子，此外所述烷基链还可被氧间断，和/或-C3-至Cltl-环烷氧基基团和/或C3-至C12-环烯氧基基团，其中所述环可以每一 个都被-(CH2)n-基团桥接，其中η = 1至3，和/或_单-和/或寡糖基残基，前提条件是R1至R7中的至少4个残基是OH以及该分子含有至少两对相邻的-OH
基团，-或R2、R5 和 R6 是 OH 和残基 R1、R3、R4 和 R"0 是 H，如描述于较早的德国专利申请DE 10244282.7。除了以上提及的优点，在此包含至少一种抗氧化剂的根据本发明的组合物的优点 特别是抗氧化剂的作用和良好的皮肤耐受性。另外，此处所述的化合物优选无色或只具有 淡颜色，因此只导致所述组合物轻微的变色或完全不变色。特别有利的优选是根据本发明 的环肽的特殊作用特性，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，其优选在DPPH分 析中可以显示在清除自由基(EC5tl)、时间延迟作用(Τ· > 120分钟)方面的高能力和因此 中等(morate)到高的抗自由基功效(AE)。另外，根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、 Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，优选将抗氧化性质和分子中的UV-A和/或UV-B区的UV吸收 结合起来。因此，优选组合物，优选非治疗性组合物，其包含至少一种所述式II化合物，其 特点是残基R1至R4中至少两个相邻的残基是0H，和残基R5至R7中至少两个相邻的残基是 0H。特别优选的组合物包含至少一种所述式II化合物，其特点是残基R1至R4中至少三个相邻的残基是0H，优选残基R1至R3是0H。为了使根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的环肽，优选 能够特别好地在皮肤上发挥它们作为自由基清除剂的积极作用，可能优选的是，允许根据 本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，渗透到较深的皮肤层。为 了实现这个目的有几个可能性可用。首先，根据本发明的环肽，特别是根据式I、Ia、Ib、Ic、 Id和/或Ie的环肽，能够具有足够的亲油性以便能够透过外皮肤层到达表皮层。另一个可 能性是，还可在所述组合物中提供能够运输根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、 Id和/或Ie的环肽，透过外皮肤层的相应的运输试剂，例如脂质体。最后，全身运输根据本 发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽，优选也是可能的。然后，设 计所述组合物，例如以适于口服的方式。以胶囊的形式施用所述式II化合物也是有利的，例如作为纤维素或壳多糖胶囊， 在明胶或蜡基质中或者用环糊精包囊。据认为，根据本发明优选的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环 肽，还起酶抑制剂的作用。据推测它们可能抑制蛋白激酶、弹性酶、醛糖还原酶和玻璃酸酶， 并因此使得血管鞘的基本物质的完整性得以保持。此外，它们可能非特异性地抑制儿茶酚 0-甲基转移酶，导致可获得的儿茶酚胺的量提高和由此引起的血管强度提高。此外，它们还 被认为可以抑制AMP磷酸二酯酶，为所述物质提供抑制血小板凝集的效能。由于这些性质，根据本发明的组合物，通常是适于免疫保护和保护DNA和RNA的。 特别是，所述组合物适于保护DNA和RNA抗氧化攻击、抗自由基和抗辐射导致的伤害，特别 是UV辐射。根据本发明的组合物的优点另一个是保护细胞，特别是保护郎格罕氏细胞对抗 上述影响造成的伤害。所有这些用途和根据本发明的环肽，特别是根据式I、la, lb、Ic、Id 和/或Ie的环肽用于制备可以被相应地使用的组合物的用途，也被表述为本发明的一个主 题。特别优选根据本发明的组合物还适于治疗与涉及分化和细胞增殖的角化缺陷相 关的皮肤疾病，特别是用于治疗寻常痤疮，acnecomedonica，多形痤疮，酒渣鼻，结节性痤 疮，聚会性痤疮，年龄相关的痤疮，作为副作用出现的痤疮如日光性痤疮、药物诱发的痤疮 或职业性痤疮，用于治疗其它角化缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化病、掌跖角 化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病样状态、皮肤和粘膜的(颊的)疱疹(藓)，用于治疗与角化 缺陷相关的并且具有炎性和/或免疫变应性因素的其它皮肤疾病和特别是影响皮肤、粘膜 和手指甲和脚趾甲的所有形式的银屑病，和银屑病性风湿病和皮肤过敏，如湿疹或呼吸道 过敏，或还有牙龈肥大，此外，对于待用的所述化合物可能的是用于某些与角化缺陷无关的 炎症，用于治疗所有良性或恶性的真皮或表皮赘生物，其可以是病毒来源的，如寻常疣、扁 平疣、疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病、菜花样乳头状瘤病(papillomatosis florida) 和可能由UV辐射引起的赘生物，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤，用于治疗其它皮 肤疾病如大疱性皮炎(dermatitis bullosa)和影响胶原蛋白的疾病，用于治疗特定的眼 疾病，特别是角膜疾病，用于克服或对抗与老化相关的光诱发的皮肤老化，用于减轻色素沉 着和光化性角化病和用于治疗与正常老化或光诱发的老化相关的所有疾病，用于防止或治 愈伤口 /疤痕、由局部或全身性施用皮质类固醇引起的表皮和/或真皮的萎缩和所有其它 类型的皮肤萎缩，用于防止或治疗伤口愈合中的缺陷，用于防止或消除由妊娠引起的牵拉痕或用于促进伤口愈合，用于对抗脂质产生中的缺陷如痤疮中的皮脂分泌过多或简单的皮 脂溢，用于对抗或防止癌样状态或癌前的状态，特别是前髓细胞性白血病(promyelocytic leukaemia)，用于治疗炎性疾病如关节炎，用于治疗皮肤或身体其它部位的所有病毒诱发 的疾病，用于防止或治疗脱发，与免疫学组分一起用于治疗皮肤疾病或身体其它部位的疾 病，用于治疗心血管疾病，如动脉硬化或高血压，和用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病，和用 于治疗由UV辐射引起的皮肤问题。根据本发明特别优选的组合物除了包含根据本发明的一种或多种环肽，特别是根 据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽，还包含UV过滤剂。使用二苯甲酰基甲烷衍生物，其是特别优选的UV-A过滤剂，与根据本发明的一种 或多种环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽的组合，提供进一 步另外的优点uv-敏感的二苯甲酰基甲烷衍生物优选另外被根据本发明的环肽，特别是 根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽的存在而稳定化。本发明因此优选进一步涉及根 据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽 用于在组合物中稳定二苯甲酰基甲烷衍生物的用途。原则上，所有UV过滤剂均适于与根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、 la、lb、Ic、Id和/或Ie的一种或多种环肽组合。特别优选的是已经被证明是生理可接受 的UV过滤剂。对于UVA和UVB过滤剂，已知于专业文献有许多经验证的物质，例如亚苄基樟脑衍生物如3-(4‘-甲基亚苄基)-dl_樟脑(例如EllSOleX 6300)、 3-亚苄基樟脑(例如Mexory 1 SD)、n- {(2和4) - [ (2-氧代冰片-3-亚基)甲基]苄基} 丙烯酰胺(例如Mexoryl sw)的聚合物、N，N，N-三甲基-4-(2-氧代冰片-3-亚基甲 基)苯甲基硫酸铵(例如Mexory 1 SK)或(2-氧代冰片-3-亚基)甲苯-4-磺酸(例如 Mexory 1 SL),苯甲酰基-或二苯甲酰基甲烷如1-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷_1， 3-二酮(例如Eus〇lex 9020)或4-异丙基二苯甲酰基甲烷(例如Eusolex 8020)，二苯酮类如2-羟基-4-甲氧基二苯酮(例如EusO lex 4360)或2_羟基_4_甲 氧基二苯酮-5-磺酸和其钠盐(例如Uvinu 1 MS-40)，甲氧基肉桂酸酯类如甲氧基肉桂酸辛酯(例如Eus0lex 2292)或4_甲氧基肉 桂酸异戊酯，例如作为异构体的混合物(例如NeoHeliopan E 1000)，水杨酸酯衍生物如2-乙基己基水杨酸酯(例如Eusolex OS)，4-异丙基苄基水 杨酸酯(例如Megasol )或3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯(例如Eus ο lex 腿幻，4-氨基苯甲酸和衍生物如4-氨基苯甲酸、2-乙基己基4- ( 二甲基氨基)苯甲酸 酯(例如Eusolex 6007)或乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙酯(例如Uvinul P25)，苯基苯并咪唑磺酸类如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和它们的钾、钠和三乙醇胺盐 (例如Eusolex 232)，2，2-(1，4-亚苯基)双苯并咪唑-4,6-二磺酸和它们的盐(例如 Neoheliopan AP)或2，2-(1，4-亚苯基)双苯并咪唑_6_磺酸；和其它物质如-2-乙基己基2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯(例如EllSOleX OCR)，
-3,3' -(1，4-苯二甲基)双(7，7_ 二甲基-2-氧代二环[2.2. 1]庚-1-基甲磺 酸和它们的盐(例如Mexory 1 sx)，-2，4，6_三苯胺基-(ρ-羰-2'-乙基己基_Γ -氧基)_1，3，5_三嗪(例如 Uvinul T 150)和-2-(4_ 二乙基氨基-2-羟基苯甲基)苯甲酸己酯(例如Uvinul UVAPlus， BASF)。列出的化合物只能被当做是实例。当然还可以使用其它的UV过滤剂。这些有机UV过滤剂通常以0. 5至10重量％，优选的量纳入美容配制剂中。更适宜的有机UV过滤剂是，例如，-2_(2H-苯并三唑-2-基)-4_甲基_6-(2_甲基_3_(1，3，3，3_四甲基_1_(三甲 硅烷氧基)二硅氧烷基)丙基)苯酚(例如Silatrizole )，-2-乙基己基4，4' -[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]_1，3， 5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]双(苯甲酸酯)(例如Uvasorb HEB)，-α-(三甲硅基)--[三甲硅基)氧基]聚[氧基(二甲基[和约6%的甲 基[2-[ρ-[2，2-双(乙氧羰基]乙烯基]苯氧基]-1-亚甲基乙基]和约1.5%的甲基 [3-[ρ-[2，2-双(乙氧羰基)乙烯基]苯氧基]丙烯基]和0.1至0.4%的(甲基氢]亚 甲硅烷基]](n ^ 60) (CAS No. 207 574-74-1)-2,2'-亚甲基双(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚) (CAS No. 103 597-45-1)-2,2 ‘ -(1，4_亚苯基)双(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸，一钠盐)(CAS No.180898-37-7)，-2，4-双{[4-(2-乙基己基氧基)_2_羟基]苯基}-6-(4_甲氧苯基)-1，3，5_三 嗪(CAS No. 103 597-45-,187 393-00-6)和-2-乙基己基4，4' -[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]_1，3， 5-三嗪-2,4- 二基)二亚氨基]双(苯甲酸酯)(例如UvasorbHEB)。其它适宜的UV过滤剂还有相应于较早的德国专利申请DE10232595. 2的甲氧基黄 酮类。有机UV过滤剂通常以0. 5至20重量％，优选的量纳入美容配制剂。可能的无机UV过滤剂选自下组二氧化钛如，例如包衣二氧化钛(例如 Eusolex T-2()oo，Eusolex T-AQUA)、氧化锌(例如Sachtotec )、氧化铁还有氧化
铈。这些无机的UV过滤剂通常被以0. 5至20重量％，优选2-10%的量纳入美容组合物。优选的具有UV过滤性质的化合物是3_(4 ‘-甲基亚苄基)-dl-樟脑、 1-(4-叔-丁苯基)-3-(4_甲氧苯基)丙烷-1，3- 二酮、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、2-羟 基-4-甲氧基二苯酮、甲氧基肉桂酸辛基酯、3，3，5_三甲基环己基水杨酸酯、2-乙基己基 4_( 二甲基氨基)苯甲酸酯、2-乙基己基2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸酯、2-苯基苯并咪 唑-5-磺酸和其钾，钠和三乙醇胺盐。通过将根据本发明的一种或多种环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie 的一种或多种环肽，和其它UV过滤剂组合，对抗UV辐射有害影响的保护作用可以被优化。
优化的组合物可以包含，例如有机UV过滤剂4'-甲氧基-6-羟基黄酮和 1-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮和3-(4 ‘-甲基亚苄基)-dl_樟脑 的组合。所述组合引起宽带保护，其可以通过添加无机UV过滤剂如二氧化钛微粒得到增 补。所有所述UV过滤剂还可以采用的胶囊的形式。特别是，采用胶囊形式的有机的UV 过滤剂是有利的。详细见以下产生的优点-囊壁的亲水性可以和UV过滤剂的可溶性被独立地设定。因此，例如将疏水UV过 滤剂纳入纯的含水组合物中是可能的。另外，经常被认为是不舒适的施用包含疏水UV过滤 剂的所述组合物的油腻效果，是被抑制的。_特定的UV过滤剂，特别是二苯甲酰基甲烷衍生物，只在美容组合物中显示降低 的光稳定性。包囊这些过滤剂(例如肉桂酸衍生物)或损害这些过滤剂的光稳定性的化合 物使得整个组合物的光稳定性提高。-皮肤被有机UV过滤剂渗透和在直接施用于人皮肤时相关的刺激可能性在文献 中被重复地讨论。包囊在此提出的相应的物质抑制这种效果。_通常，包囊各UV过滤剂或其它成分使得由各个组合物组分相互作用引起的组合 物的问题，如结晶过程、沉淀和聚结物形成得以避免，因为相互作用被抑制。因此，根据本发明优选的是，一种或多种上述UV过滤剂采用包囊形式。在此有利 的是使胶囊小至肉眼看不到。为了实现上述效果，此外有必要使胶囊足够稳定以及使包囊 的活性成分(UV过滤剂)只小程度地释放到外界，或完全不释放。适宜的胶囊可以有无机或有机聚合物的囊壁。例如US 6，242，099B1描述具有壳 多糖、壳多糖衍生物或多羟基聚胺壁的适宜的胶囊的生产。根据本发明特别优选可采用的 胶囊具有可以通过溶胶-凝胶过程获得的壁，如描述于申请WO 00/09652、WO 00/72806和 WO 00/71084中。在此再次优选囊壁由硅胶(硅石；无定义的硅氧化物氢氧化物)制成的 胶囊。相应的胶囊的生产是本领域技术人员已知的，例如从引用的专利申请，其内容也明确 地属于本申请的主题。优选，存在于根据本发明的组合物中的胶囊量保证包囊的UV过滤剂以上述指明 的量存在于所述组合物。皮肤保护或皮肤护理活性成分理论上可以是任何本领域技术人员已知的活性成 分。在本发明的实施方式中，特别优选的活性成分是嘧啶羧酸和/或芳基肟类。嘧啶羧酸存在于嗜盐微生物中并在这些有机体的渗透压调节中起作用 (E. A. Galinski 等人，Eur. J. Biochem.，149 (1985) pagesl35_139)。关于嘧啶羧酸，在此特别 应该提及的是依克多因((S)-l，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羟基依克多因((S， S)-l，4，5，6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)及其衍生物。这些化合物使酶和其它 生物分子在水溶液和有机溶剂中稳定。此外，它们特别是使酶针对变性条件如盐、极限PH 值、表面活性剂、尿素、胍盐氯化物和其它化合物来稳定化。依克多因和依克多因衍生物如羟基依克多因可以被有利地使用在药剂中。特别是 羟基依克多因可以被用来制备治疗皮肤疾病的药剂。其它应用羟基依克多因和其它依克多 因衍生物的领域典型地是，其中，例如海灌糖用作添加剂的领域。因此，依克多因衍生物如羟基依克多因可以在干酵母和细菌细胞中用作保护剂。医药产品如非糖基化的、药物活性 的肽和蛋白，例如t-PA，还可以被依克多因或其衍生物保护。关于美容应用，应该特别提及依克多因和依克多因衍生物用于老化的、干燥的或 受刺激皮肤的护理的用途。因此，欧洲专利申请EP-A-O 671 161特别是描述了依克多因 和羟基依克多因用于美容组合物如粉剂、皂类、含表面活性剂的清洁产品、口红、胭脂、化妆 品、护理霜和防晒组合物中。在此，优选使用以下式III的嘧啶羧酸其中R1是残基H或C1-8-烷基，R2是残基H或C1-4-烷基，和R3、R4、R5和R6每一个相互独立地是选自下组的残基H，OH, NH2和Cl_4_烷基。优 选使用其中R2是甲基或乙基基团，以及R1或R5和R6是H的嘧啶羧酸。特别优选使用嘧啶羧酸依克多因((S)-1,4,5,6-四氢_2_甲基_4_嘧啶羧酸)和 羟基依克多因((S，S)-1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)。根据本发明的组 合物优选以直至15重量％的量包含这种类型的嘧啶羧酸。优选相对于根据本发明的环肽 的一种或多种化学式化合物，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多 种，在此采用的嘧啶羧酸的比例是100 1至1 100，特别优选具有1 10至10 1的 比例。关于芳基肟类，优选使用2-羟基-5-甲基月桂苯酮肟，其还已知为HMLO、LPO或 F5。其在美容组合物中的适用性例如公开于DE-A-41 16123。包含2-羟基-5-甲基月桂苯 酮肟的组合物据此适于治疗伴随炎症的皮肤疾病。已知可以使用该类型的组合物，例如用 于治疗银屑病、各种形式的湿疹、刺激性和中毒性皮炎、UV皮炎和皮肤和外皮附件的其它过 敏性和/或炎性疾病。根据本发明的组合物，其除了根据本发明的环肽的一种或多种，特别 是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的环肽的一种或多种之外，还包含芳基肟，优选2_羟 基-5-甲基月桂苯酮肟，表现出惊人的抗炎适宜性。在此所述组合物优选包含0. 01至10 重量％的芳基肟，特别优选包含0. 05至5重量％的芳基肟用于所述组合物。可用于所述组合物的所有化合物或组分或者是已知的或者是商购可得的或者可 以通过已知的方法合成。所述新颖的环肽的制备在下文描述。一种或多种所述根据本发明的环肽，特别是根据式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的 环肽的一种或多种，可以常规方式被纳入美容或皮肤病学的组合物中。适宜的组合物为用 于外用的那些，例如以霜剂、水剂或凝胶的形式或作为可以喷洒在皮肤上的溶液。适于内用 的施用形式如胶囊、包衣片剂、粉剂、片剂溶液或溶液。
可以提及的根据本发明的组合物的使用形式是，例如溶液、悬浮液、乳液、PIT乳 液、糊剂、软膏、凝胶、霜剂、水剂、粉剂、皂类、含表面活性剂的清洁剂、油、气雾剂和喷雾剂。 其它使用形式的实例是棒剂、香波和淋浴组合物。任何希望的常规载体、辅助剂和如果希望 其它的活性成分也可以加入所述组合物。优选的辅助剂源自下组保藏剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素类、着色剂和 气味改善剂。软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以包含常规载体，例如动物和植物脂肪、蜡、烷烃、淀粉、 黄蓍胶、纤维素衍生物，聚乙二醇、聚硅酮类、膨润土、硅土、滑石粉和氧化锌，或这些物质的 混合物。粉剂和喷雾剂可以包含常规载体，例如乳糖、滑石粉、硅土、铝氢氧化物、钙硅酸盐 和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂，例如氯氟烃、丙烷/ 丁 烷或二甲醚。溶液和乳液可以包含常规载体如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇，油，特别是棉籽油、花生油、麦 胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油脂肪酸酯类、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯类， 或这些物质的混合物。悬浮液可以包含常规载体如液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇、抗沉降剂，例如 乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯类和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯类、微晶纤维素、 偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂_琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。皂类可以包含常规载体如脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸单酯的盐、脂肪酸蛋白水解 产物、羟乙基磺酸盐、羊毛脂、脂肪醇、植物油、植物提取物、甘油、糖类，或这些物质的混合 物。含表面活性剂的清洁产品可以包含常规载体如脂肪醇硫酸酯的盐、脂肪醇醚硫酸 盐、磺基丁二酸单酯、脂肪酸蛋白水解产物、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物，甲基牛磺酸盐、 肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰氨基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇 酰胺、植物油和合成油、羊毛脂衍生物，乙氧基化的甘油脂肪酸酯类，或这些物质的混合物。面油和体油可以包含常规载体如合成油如脂肪酸酯类、脂肪醇、硅油类、天然油如 植物油和油性植物提取物、石蜡油或羊毛脂油，或这些物质的混合物。其它典型美容用途形式还有口红、护唇棒、睫毛膏、眼线、眼影、胭脂、粉末化妆品、 乳液化妆品和蜡化妆品，以及防晒、晒前和晒后制剂。根据本发明优选的组合物形式包括，特别是乳液。根据本发明的乳液是有利的并包含，例如所述脂肪、油、蜡和其它脂肪物质，以及 通常用于该类型组合物的水和乳化剂。脂质相可有利地选自下组的物质_矿物油、矿物蜡；-油，如癸酸的或辛酸的甘油三酯，此外，天然油例如蓖麻油；-脂肪、蜡和其它天然和合成的脂肪物质，优选脂肪酸类与具有低碳数的醇类例如 与异丙醇、丙二醇或甘油的酯，或脂肪醇类与具有低碳数的链烷酸类或与脂肪酸的酯；_硅油类如二甲基聚硅氧烷类、二乙基聚硅氧烷类、二苯基聚硅氧烷类和它们的混合形式。出于本发明的目的，乳液、油凝胶或水性分散液(hydrodispersions)或脂质分散 液(lipodispersions)的油相有利地选自下组饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非 支化的具有链长为3至30个碳原子的烷羧酸，和饱和的和/或不饱和的、支化的和/或非 支化的具有链长为3至30个碳原子的醇类的酯，或选自下组芳族羧酸类与饱和的和/或 不饱和的、支化的和/或非支化的具有链长为3至30个碳原子的醇类的酯。该类型的酯油 可以有利地选自下组肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，油酸异丙酯，硬脂酸 正_ 丁酯，月桂酸正_己酯，油酸正_癸酯，硬脂酸异辛酯，硬脂酸异壬酯，异壬酸异壬酯， 2-乙基己基棕榈酸酯，2-乙基己基月桂酸酯，2-己基癸基硬脂酸酯，2-辛基十二烷基棕榈 酸酯，油酸油烯酯，芥酸油烯酯，瓢儿菜基油酸酯，瓢儿菜基芥酸酯和该类型的酯类的合成、 半合成和天然混合物，例如霍霍巴油。所述油相可进一步有利地选自下组支化的和非支化的烃和蜡、硅油类、二烷基醚 类，或下组饱和的和不饱和的、支化的和非支化的醇类，和脂肪酸甘油三酯类，特别是饱和 的和/或不饱和的、支化的和/或非支化的具有8至24特别是12-18个碳原子链长的烷羧 酸甘油三酯类。所述脂肪酸甘油三酯可有利地例如选自下组合成油、半合成油和天然油， 例如橄榄油、葵花油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油等。还可有利地采用该类型的油和蜡组分的任何希望的混合物，用于本发明的目的。 还可有利地采用蜡，例如鲸蜡基棕榈酸酯，作为油相的仅有脂质组分。所述油相有利地选自下组2_乙基己基异硬脂酸酯、辛基十二烷醇、异十三烷基 异壬酸酯、异二十烷、2-乙基己基椰油酸酯、C12_15_烷基苯甲酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯和二 辛醚。特别有利的是C12_15-烷基苯甲酸酯与2-乙基己基异硬脂酸酯的混合物、C12_15-烷 基苯甲酸酯与异十三烷基异壬酸酯的混合物以及C12_15_烷基苯甲酸酯、2-乙基己基异硬脂 酸酯与异十三烷基异壬酸酯的混合物。关于烃、石蜡油、角鲨烷和角鲨烯可有利地用于本发明的目的。此外，所述油相还可有利地具有环或直链硅油类含量，或者完全由该类型的油组 成，尽管除一种或多种硅油外优选使用额外量的其它油相组分。根据本发明待用的硅油有利的是环甲硅油(八甲基环四硅氧烷)。然而，出于本发 明的目的有利的是使用其它硅油类，例如六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷或聚(甲基 苯基硅氧烷)。还特别有利的是环甲硅油与异十三烷基异壬酸酯的混合物和环甲硅油与2-乙基 己基异硬脂酸酯的混合物。根据本发明的组合物的水相任选地有利地包含醇类、二醇类或具有低碳数的多 元醇，和它们的醚类，优选乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油，1，2_乙二醇，1，2_乙二醇单乙醚或 单丁醚，丙二醇单甲醚、单乙醚或单丁醚，二甘醇单甲醚或单乙醚和类似产物，其它具有低 碳数的醇类，例如乙醇、异丙醇、1，2_丙二醇或甘油，和特别是一种或多种增稠剂，其可有 利地选自下组二氧化硅、铝硅酸盐、多糖类及其衍生物，例如透明质酸、黄原胶、羟丙基 甲基纤维素，特别有利地选自下组聚丙烯酸酯类，优选选自下组的聚丙烯酸酯所谓的 Carbopoldfi^n Carbopol 等级 980、981、1382、2984 或 5984，在每种情况下独自或联合。
特别是，使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情形下，水可以是另一成分。根据本发明，乳液是有利的并包含，例如所述脂肪、油、蜡和其它脂肪物质，以及通 常用于该类型的配制剂的水和乳化剂。在优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含亲水性表面活性剂。所述亲水性表面活性剂优选选自下组烷基糖苷类、酰基乳酸盐、甜菜碱和椰油酰 两性乙酸盐。所述烷基糖苷类本身有利地选自下组通过结构式
权利要求
用于局部使用的组合物，其包含一种或多种环肽和一种或多种局部地可接受的载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述环肽是均环肽。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述环肽包含一种或多种非天然存在的氨基酸。
4.根据权利要求1、2或3的组合物，其中所述环肽包含4至30个选自下组的氨基酸 天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
5.根据权利要求1至4之一的组合物，其中所述环肽包含Arg-Gly-Asp序列。
6.根据权利要求1至5之一的组合物，其中所述环肽是根据式I的化合物及其盐和溶 剂合物，环-(Arg-Gly-Asp-Ω) I，其中Ω是包含一种或多种选自下组的氨基酸的氨基酸亚序列hPro、Ahds、Aos、Nhdg、 Acha、Aib、Acpa、Tie、Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Asp (或)、Arg、Cha> Cys> Gin、Glu、 His、lie、Leu、Lys、Lys (Ac)、Lys (AcNH2)、Lys (AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4_Hal_Phe、 homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser> Thr> Tia、Tic、Trp> Tyr 或 Val 的 L 禾口 D 形式，和它们的N-烷基衍生物，其中R是具有1-18个碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10个碳原子的链烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原 子的芳烷酰基。
7.根据权利要求1至6之一的组合物和/或其盐和溶剂合物，其中所述一种或多种环 肽包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)。
8.用于局部使用的组合物，其包含i)如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽， ) 一种或多种皮肤耐受的和/或毛发耐受的赋形剂，和iii)任选地一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合 物，优选具有皮肤护理和/或炎症抑制作用。
9.根据权利要求1至8之一的组合物，其中所述一种或多种环肽以0.00001重量％至 10重量％的量被包含于所述组合物中。
10.组合物，其包含如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽，和至少 一种其它的皮肤护理成分和至少一种适于局部施用的载体。
11.根据权利要求10的组合物，其包含其它的皮肤护理成分依克多因，优选以0.01至 10重量％，更优选0. 1至5重量％和特别是0. 1至2重量％的量。
12.如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于制备美容 组合物。
13.如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于制 备组合物，所述组合物适于预防和/或治疗与涉及分化和细胞增殖的角化缺陷相关 的皮肤疾病，特别适用于治疗寻常痤疮(acnevulgaris)，acne comedonica，多形痤疮(polymorphic acne),酒渣鼻(acne rosaceae),结节性痤疫(nodular acne),聚会性 痤疮(acneconglobata)，年龄相关的痤疮，作为副作用出现的痤疮如日光性痤疮(acne solaris)、药物-相关的痤疮或职业性痤疮(acn印rofessionalis)，适用于治疗其它的角 化缺陷，特别是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病 样状态、皮肤和粘膜的(颊的)湿疹(藓)，适用于治疗与缺陷性角化相关并且具有炎性和 /或免疫变应性因素的其它皮肤疾病，特别是涉及皮肤、粘膜和手指甲和脚趾甲的所有形式 的银屑病，和银屑病性风湿病和皮肤过敏，如湿疹，或呼吸道过敏，或还有牙龈肥大。
14.如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于护理、防 护或改善皮肤或毛发的一般状态。
15.如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于预防或减 轻皮肤的不均勻性如皱纹、细纹、皮肤粗糙或皮肤毛孔粗大。
16.如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽的用途，其用于预防时间 和/或光诱发的人皮肤或人毛发的老化过程，特别是预防皮肤干燥、皱纹形成和/或色素缺 陷，和/或用于减少或防护UV射线对皮肤的有害影响。
17.药物产品，其包含如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽，和一 种或多种载体和/或辅料。
18.组合物，其包含i)0.0001 至 20 重量％ 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，ii)0.001至50重量％的一种或多种脂质。
19.组合物，其包含i)0.0001 至 20 重量％ 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其盐，ii)0.001至50重量％的一种或多种脂质，和iii)10至99. 9979重量％的水，和任选地iv)0. 001至20重量％的至少一种选自下组的其它成分依克多因、生物素、牛磺酸、咖 啡因、牛磺酸、嘌呤，和/或它们的衍生物。
20.根据权利要求18或19的组合物，其中所述一种或多种脂质选自下组卵磷脂、鞘 磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、饱和的磷脂酰胆碱和不饱和的 磷脂酰胆碱，和它们的混合物和盐。
21.组合物，其包含i)如权利要求1至7的一项或多项中所述的一种或多种环肽， ) 一种或多种脂质，iii)一种或多种生理可接受的溶剂，和任选地iv)一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物。
22.根据权利要求18、19、20和21的一项或多项的组合物的用途，其用于制备局部组合 物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品。
23.根据权利要求22的用途，其中根据权利要求18、19、20和21的一项或多项的组合 物在制备中以0. 0001至50重量％的量应用，基于局部组合物、美容组合物、药物组合物和 /或药物产品的总重量。
24.局部组合物、美容组合物、药物组合物和/或药物产品，其包含0.0001至50重量％的根据权利要求18、19、20和21的一项或多项的组合物，基于局部组合物、美容组合物、药 物组合物和/或药物产品的总重量。
25.用于制备根据权利要求1至11的一项或多项的组合物的方法，其包括a)提供根据权利要求18至21的一项或多项的组合物，b)提供一种或多种局部地可接受的赋形剂，和任选地c)提供一种或多种具有皮肤护理、毛发护理和/或炎症抑制作用的其它活性化合物，d)和以任意顺序掺和、混合和/或均质化a)和b)，和 任选地c)。
26.用于局部使用的根据权利要求1至11的一项或多项的组合物，其特征在于，基于用 于局部使用的所述组合物的总重量，包含0. 0001至50重量％的含有环肽的根据权利要求 18至21的一项或多项的组合物。
全文摘要
本发明一般性涉及环肽及其在组合物中的用途，特别是局部、美容和/或个人护理组合物，和包含所述环肽的组合物。
文档编号A61Q19/08GK101990425SQ200980112409
公开日2011年3月23日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月8日
发明者A·琼茨克, S·安扎里 申请人:默克专利股份有限公司