有助于改善药代动力学的新化合物的制作方法

专利名称：有助于改善药代动力学的新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的新化合物、包含式I化合物的药用组合物和改
善由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的方法。
背景技术：
一些药物由细胞色素P450单加氧酶代谢，导致不利的药代动力 学，需要比最优选更频繁地给药和更高的剂量。与抑制细胞色素P450 单加氧酶所致代谢的物质一起给予此类药物将改善药物的药代动力 学(即增加半衰期、增加峰血浆浓度的时间、增加血液水平)。
已经发现同时给予式I化合物和由细胞色素P450单加氧酶特别是 P450 3A4同工酶代谢的药物，可改善此类药物的药代动力学。
发明公开
根据本发明，公开抑制细胞色素P450单加氧酶特别是P450 3A4 同工酶的式I的新化合物，改善由哺乳动物细胞色素P450单加氧酶代 谢的药物(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，和包含式I 化合物的药用组合物。更具体来讲，本发明涉及式I化合物
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中 R!选自芳基、杂芳基和杂环；
R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、 杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、 杂芳石克基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氡基羰基、杂环烷基、杂环 烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧
基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRcRo)烷基； R4选自芳基、杂芳基和杂环； Rs和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基； m是0-3; n是0曙3;
A!不存在或选自0和NRA1,其中RA1选自氢和低级烷基；
A2不存在或选自0和NRa2,其中RA2选自氢和低级烷基；
Xj和X2各自独立选自O和S; L选自
p是l-5;
R7、 Rs和R9各自独立选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基氟基、芳基烷基、芳 基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基) 烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基 烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂 芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷 基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基 烷基、羟基烷基、(NRcRD)烷基和Ru)选自氬、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基 烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、 芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷 基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、 杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷 基、杂环烷M烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基纟l基、 杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷M烷基、杂 环石克基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；
Rn选自氢、低级烷基和芳基烷基；
Ru选自芳基、杂芳基和杂环；
q是0-3;
X3选自O和S;且
As不存在或选自0和NRa3,其中RA3选自氢和低级烷基； Rc和Ro各自独立选自氩、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基
磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、曱酰基、(NReRf)叛基和(NReRf)
磺酰基；
RE和Rp各自独立选自氢和低级烷基；且
其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷M烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰 基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂 芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分， 和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂 环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或
被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷 羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二氧基、甲酰 基、面素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷lu^烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且
Ra和Rb独立逸自氢和低级烷基。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的
盐、前药、前药的盐或组合，其中R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基
烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和 环烷基烷基；R7、 Rs和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、 二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基 烷基、杂环烷基、(NRcRo)烷基和
R化X3
R^选自氪、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷
基和环烷基烷基；Rc和Ro各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
其中所述环烷基烷基的所述环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、 芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷 基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其 中任一部分每次出现，都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自 链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷lL&羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基 烷基、tt、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； 且R卜R4、 R5、 R6、 Rii、 R12、 Ra、 Rb、 A!、 A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的
盐、前药、前药的盐或组合，其中R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基
烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和
环烷基烷基；L选自
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R7、 Rs和R9独立选自氢、链烯基、烷氧基^^烷基、烷基、烷 基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰 基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基纟l基、杂芳基烷基、杂环烷 基、(NRcRD)烷基和
R,o选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和环烷基烷基；Rc和Ro各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
其中所述环烷基烷基的所述环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、 芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷 基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其 中任一部分每次出现，都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自 链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基纟tt烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代 烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； 且R^ R4、 R5、 R6、 R"、 Ri2、 Ra、 Rb、 A、A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n和q如式I定义。在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的
盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基；R2和R3独立选自氢、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基；
R7、 Rs和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、M烷基、环烷基烷基、二(烷氧基 羰基)烷基、杂芳基烷氧基氣基、杂环烷氧基氟基、杂芳基烷基、杂环 烷基、(NRcRd)坑基和
R^选自氬、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和环烷基烷基；Ru是杂芳基；Rc和Ro各自独立选自氢、烷基和烷 氧基羰基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳 基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基 羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基 的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、 2、 3 或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷fL^ 羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄 氧基、羧基、M烷基、M、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、 卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；R5、 Re、 Ru、 Ra、 Rb、 A!、 A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的 盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基；R2和R3独立选自氢、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基；
L选自R7 , 6SRs如S U S ;
和
R7、 Rg和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基 羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环 烷基、(NRcR。)烷基和
Rw选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和环烷基烷基；Ru是杂芳基；Rc和Ro各自独立选自氢、烷基和烷 氧基羰基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳 基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基 羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基 的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、 2、 3 或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基 羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄 氧基、羧基、羧基烷基、絲、氰基烷基、乙二氧基、曱酰基、卤素、 卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯M、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；R5、 R6、 Ru、 RA、 Rb、 A!、 A2、 A3、 X!、 X2、 X3、 m、 n和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的 盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选自 呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异嗨哇基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、 p比哇基、吡咬基、嘧啶基、p达。秦基、吡咯基、四漆基、四唑基、p塞二 唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷 氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂 环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪哇基、异噻唑基、异嗨唑基、嗯二唑基、嗨唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡咬基、嘧咬基、哒漆基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噢二哇基、噻
唑基、漆吩基、三。秦基和三哇基；
R7选自氩、链烯基、烷M羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷 基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳 基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRcRd) 烷基和
，11
Rc和Ro独立选自氢、烷基和烷氧基羰基，Rg和R9各自独立选自 氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；R化选自氬和芳基 烷基；Ru是杂芳基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部 分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂 芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基 和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或 被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰 基、卣素、面代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；R5、 R6、 R 、 RA、 RB、 A" A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的 盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选自 呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异嗨哇基、嗨二唑基、嗯唑基、吡溱基、 p比唾基、p比咬基、嘧。纽、喊嗪基、p比咯基、四漆基、四唑基、噢二 哇基、噻唑基、噻吩基、三溱基和三唑基；R2和R3独立选自氬、烷 氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪
唑基、异p塞唑基、异嗯哇基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、
吡咬基、嘧"定基、哒噢基、吡咯基、四"秦基、四唑基、漆二唑基、遂: 唑基、漆汾基、三口秦基和三峻基； L选自
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷
基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳
基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRcRd) 烷基和
Rs和R9各自独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧
基羰基；R化选自氢和芳基烷基；Ru是杂芳基；其中所述杂芳基，所 述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基 羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部 分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每
次出现，都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧
基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、M烷基、氰基、 M烷基、乙二氧基、曱酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、 亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、
-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、 R6、 Ru、 RA、 RB、 Rc、 RD、 A、A2、 A3、 X!、 X2、 X3、 m、 n和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的 盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、瞎唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立 选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷 基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是 苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、 环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑 基、嗯哇基、吡唑基、吡e定基、噻唑基和噻吩基；R7选自氢、链烯基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部 分选自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的芳基部分是苯基或萘 基)、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰 基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是漆唑基)、杂芳基烷基(其中 杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡咬基、吡p各基和喹啉基)、杂 环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基、(NRcRD)烷基和
VyNY《12
Rc和Ro独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；Rs和R9独立选自氢、 烷基和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氣基羰基的杂芳基部分选自 咪唑基、瞎唑基、吡唑基、p比咬基、p塞唑基和嗜吩基；R!o选自氢和 芳基烷基，其中芳基烷基是苯基曱基；Ru是杂芳基，其中所述杂芳 基选自咪哇基、瞎唑基、吡唑基、p比咬基、噻唑基和噻吩基；其中所 述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳 基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基 的杂芳基部分，和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现， 都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、乙二氧基、甲酰基、卣素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基 二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、 R6、 Ru、 RA、 RB、 A,、 A2、 A3、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选 自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡。定基、遙哇基和瘗吩基；R2和R3独 立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分 是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙 基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自 咪唑基、嗨唑基、吡峻基、吡咬基、噻唑基和噻吟基；L选自
^N、 { /~\ <
尺7 ， R8 Rg 和》/ 5 ;
R7选自氬、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷
基(其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰 基的芳基部分是苯基或萘基)、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰 基)烷基、杂芳基烷氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是 蓬唑基)、杂芳基烷基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡 咬基、吡咯基和会啉基)、杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢
吹喃基)、(NRcRo)烷基和
Rio X3
Rc和Ro独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；Rs和R9独立选自氢、 烷基和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分选自 咪唑基、瞎唑基、吡唑基、吡啶基、瘙唑基和噻吩基；Rn)选自氢和 芳基烷基，其中芳基烷基是苯基曱基；Ru是杂芳基，其中所述杂芳 基选自咪哇基、瞎哇基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所 述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所迷芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基 的杂芳基部分，和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，
都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、乙二氧基、甲酰基、卣素、囟代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基 二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、 &、 Rn、 RA、 RB、 A!、 A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n和q如式I定义。 在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受
的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基或杂环，R4是杂芳
基或杂环，其中所述杂芳基和杂环任何一种每次出现，都独立未^皮取
代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧 基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰 氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、 曱酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、 硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARs)烷 氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R2、 R3、 R5、 Re、 RA、 RB和
R7如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基或杂环，R4是杂芳 基或杂环，R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧
0R2 R7 R3 0基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；其中所述 杂芳基、杂环、环烷基部分或环烷基烷基，所述芳基烷氧基烷基和芳 基烷基的芳基部分，杂芳基烷基的杂芳基部分和杂环烷基的杂环部 分，其中任一部分每次出现，都独立未^皮取代或^皮1、 2、 3或4个独 立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、 烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、 共錄烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、曱酰基、卤素、卤代烷基、 羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷M、 硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基 取代；且Ra、 Rb、 R5、 R6和R7如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R]是杂芳基或杂环，R4是杂芳 基或杂环，R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R 选自氩、 链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、 羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、 杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基杂环烷基、(NRcRo)烷基和
Rio ;
其中所述杂芳基、杂环、环烷基部分或环烷基烷基，所述芳基烷 氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，杂芳基烷氧基羰基和杂 芳基烷基的杂芳基部分，和杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，
其中任一部分每次出现，都独立未被取代或^皮l、 2、 3或4个独立选 自链烯基、烷氧基、烷氧基垸基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷 基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、 羧基烷基、氰基、M烷基、乙二氧基、曱酰基、面素、卣代坑基、 羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、 硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA、 RB、 Rc、 RD、 R5、 R6、 Ru、 R12、 A3、 X3和q如式I 定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选 自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异嗯唑基、嚼二唑基、嗯唑基、吡嗪 基、p比哇基、吡5！^、嘧"定基、"达"秦基、p比略基、四n秦基、四唑基、 噻二唑基、噻唑基、噻喻基、三溱基和三唑基；R2和R3独立选自氢、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、 咪唑基、异瘗唑基、异嗯峻基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡"先基、嘧p充基、哒。秦基、吡咯基、四溱基、四唑基、漆二唑基、漆 唑基、噻吩基、三溱基和三唑基；R 选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环垸基烷基、 二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基 烷基、杂环烷基、(NRcRo)烷基和
Rc和Ro独立选自氢、烷基和烷氧基羰基； Ru)选自氢和芳基烷基；且
Ru是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嚼唑基、瞎二唑基、噁哇基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 p达漆基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噢二唑基、噻唑基、噻喻基、三 溱基和三唑基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所 述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷 氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环 烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、tt、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二氧基、甲酰基、卤 素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧
基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；且Rs、 R6、 Ru、 Ra、 Rb、 A3、 X;和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基，其中所述杂芳基选 自咪唑基、瞎唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；112和113独 立选自氢、烷氧基氣基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分 是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙 基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自 咪唑基、嗯唑基、吡唑基、吡咬基、p塞哇基和p塞吩基；Rs和Re各自 独立选自氢、低级烷基和芳基烷基，其中所述芳基烷基是苯基曱基； R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的 芳基部分选自苯基和萘基)、羧基烷基、环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、二(烷氧基羰 基)烷基、杂芳基烷氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是 噻唑基)、杂芳基烷基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡 啶基、吡咯基和喹啉基)、杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氬 呋喃基)、(NRcRo)烷基和
Rio X3 ,
Rc和RD独立选自氬、烷基、烷氧基羰基； Rn)选自氢和芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基曱基； Ru是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗯唑基、吡唑基、 吡咬基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所 述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷基的
杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被l、 2、 3或 4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧 基、羧基、羧基烷基、tt、 M烷基、乙二氧基、曱酰基、卣素、 卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；且Ru、 RA、 RB、 A3、 X3和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选 自咪哇基、嚼唑基、吡唑基、吡咬基、噻哇基和噻吩基；R2和R3独 立选自氢、2-甲氧基-2-氧代乙基、曱基、2-曱基丙基、苯基甲氧基曱 基、苯基曱基和环己基甲基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑 基、嗯唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；Rs和R6是氢；R7 选自氢、4-戊烯基、2,2-二曱基-4-戊烯基、6-甲氧基-6-氧代己基、曱 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、己基、3-曱基己基、3,5,5-三曱基己基、 2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、庚基、辛基、乙酰基、苯基甲基、 苯基乙基、萘基曱基、苯曱酰基、3- 丙基、环丙基曱基、环己基 甲基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、2-(l,3-噻唑-5-基曱M0 羰基、lH-咪唑基曱基、吡啶基曱基、吡咯基甲基和喹啉基甲基、四 氢呋喃基曱基、(NRcRd)乙基和
<formula>formula see original document page 46</formula>
Xs是O， A3是0， q是l; R是氢；Rc和Ro独立选自氢、叔丁 氧基羰基；Ru)选自氢和苯基曱基；Ru是杂芳基，其中所述杂芳基选 自咪唑基、嗯唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基，所述苯基甲氧基曱基、苯基甲基、苯基乙基和苯曱酰基的苯基
部分，萘基曱基的萘基部分，2-(l,3-噻唑-5-基曱氧基)羰基的噻唑基 部分，lH-咪唑基甲基的咪峻基部分，吡"定基甲基的吡"定基部分，吡 咯基曱基的吡咯基部分，喹啉基曱基的喹啉基部分，和四氢呋喃基曱 基的四氢呋喃基部分，所述任一部分独立未纟皮取代或被1、 2、 3或4 个独立选自曱氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、千 氧基、羟基、亚甲基二氧基、苯氧基、-NRARB、 (NRaRb)(Cw烷基) 和(NRARB)(CL3烷基)的取代基取代；且Ra和Rb独立逸自氢和甲基。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基是 噻唑-5-基；r2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳 基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R 选自氬、链烯基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基 和(NRcRo)烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、 所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基烷基的杂芳 基部分和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立 未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二 氧基、曱酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二 >、 巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRaRb) 烷氧基和(nrarb)烷基的取代基取代；且r5、 r6、 Ra和Rb如式I定 义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基是 噻唑-5-基；r2和r3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基
的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是瘗唑-5-基；Rs是氢；Rs是氢；117选自氢、链烯基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧 基羰基)烷基和(NRcRo)烷基；且Rc和Rd独立逸自氢和烷^羰基； 其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分和所述芳基烷氧基烷 基和芳基烷基的芳基部分，其中任一部分每次出现，都独立未^皮取代 或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧 基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、 甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、 硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷 氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R是杂芳基，其中所述杂芳基是 噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基#晃基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是漆唑-5-基；Rs是氢；116是氢；且117选自芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)和芳基羰基(其中芳基羰基的 芳基部分选自苯基和萘基)；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷 基部分和所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分中任 何一项，每次出现都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯 基、烷氧基、烷tt烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷 基、氰基、tt烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；
且RA和RB如式I定义。
在另 一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R,是杂芳基，其中所述杂芳基是 噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是漆唑-5-基；Rs是氢；116是氢；且R7选自杂芳基烷 氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基)、杂芳基烷 基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡咬基、吡咯基和喹啉 基)和杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基)；其中所述杂 芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷 基的芳基部分、所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分以 及所述杂环烷基的杂环部分中任何一项，每次出现都独立未^皮取代或 被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基MJ克基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、tt、 tt烷基、乙二氧基、甲酰 基、卤素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二g、巯基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb如式I定叉。
在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基是 漆唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是瘗唑-5-基；R5是氢；116是氢；117是f^10 乂3 -
Rm选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基 烷氧基烷基的芳基部分是苯基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分 是苯基)和环烷基烷基；Ru是杂芳基；其中所述杂芳基、所述环烷基 烷基的环烷基部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中 任何一项，每次出现都独立未被取代或^皮1、 2、 3或4个独立选自链 烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰M、炔基、苄氧基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代 烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； 且Rn、 RA、 RB、 A3、 X3和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基是 遙唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其
的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是瘗唑-5-基；Rs是氢；&是氬；R7是
，"
R10 0 ;
Rk)是芳基坑基，其中芳基烷基是苯基甲基；Ru是杂芳基，其中 所述杂芳基是噻唑-5-基，其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基 部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次 出现都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、乙二氧基、曱酰基、卣素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚 甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、
-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R!、RA 和Rb如式I定义。
在另 一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基是 嗨唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是嚼唑-5-基；Rs是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所 述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千tt、羧基、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二tt、甲酰基、卤 素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基，其中所述杂芳基是 p塞吩-2-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是瘗吩-2-基；R5是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所 述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1 、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、垸氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二氧基、曱酰基、卤 素、囟代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基，其中所述杂芳基是 吡啶-3-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是吡啶-3-基；Rs是氢；Re是氬；R7是烷基；其中所 述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一 项，每次出现都独立未被取代或被1 、 2 、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千氧基、絲、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、曱酰基、卣 素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基，其中所述杂芳基是 咪唑_4-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧
基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基；Rs是氢；Re是氬；R7是烷基；其中所 述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一项每次出现时，都独立未被取代或被1、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤 素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受 的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基是 吡唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基 的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是吡唑-5-基；Rs是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所 述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1 、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 节氧基、羧基、羧基烷基、氰基、M烷基、乙二氧基、曱酰基、卤 素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定叉。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物<formula>formula see original document page 53</formula>或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8和R9如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基，其中所述杂芳基 选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异嗯唑基、嗯二唑基、嗯哇基、吡 。秦基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、哒"秦基、吡咯基、四溱基、四唑基、 噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、 咪唑基、异噻唑基、异嗯唑基、嗯二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡。定基、嗜p定基、p达溱基、吡咯基、四嚷基、四唑基、蓬二唑基、遂 唑基、噻喻基、三嗪基和三唑基；Rs和R9独立选自氢、烷基、杂芳 基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基 的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂 芳基烷基和杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分以及所述杂环烷氧基羰 基和杂环烷基的杂环部分中任何一项，每次出现时都独立未被取代或
被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、M烷基、乙二氧基、曱酰 基、卣素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷M^烷基、-NRARB、 (NRARB)烷基的取
代基取代；Rs、 Re、 Ra和Rb如式I定叉。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中&是杂芳基，其中所述杂芳基 选自咪哇基、瞎唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和p塞吩基；112和R3 独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧 基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部 分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所迷杂芳基选自 咪唑基、嚼唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；R8和R9独立 选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；其中所述杂芳 基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氡基烷基和芳基烷基 的芳基部分、所述杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分以及所述杂环烷氧 基羰基的杂环部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷tt烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二tt、甲酰基、卣 素、面代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (nrarb)烷氧基和(nrarb) 烷基的取代基取代；R5、 R6、 Ra和Rb如式I定叉。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中r,是杂芳基，其中所述杂芳基 是瘗唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基， 其中所述杂芳基是漆唑-5-基；Rs是氢；Rs是氢；Rs是烷基；119是烷 基；其中所述杂芳基和所述芳基烷基的芳基部分中任何一项每次出现 都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基,tt 烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、乙二氧基、曱酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基 二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (nrarb)烷氧基和(nrarb)烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R4是杂芳基，其中所述杂芳基 是瘗唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基; r3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是p塞唑-5-基；Rs是氢；R6是氢；118和119独立选自氢 和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑-5-基；其中所述杂芳基、芳基烷基的芳基部分和所述杂芳基烷氧基羰基 的杂芳基部分中任何一项独立未被取代或被1、 2、 3或4个独立选自 链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷HJ^羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基 烷基、tt、氰基烷基、乙二氧基、曱酰基、卤素、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代 烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物<formula>formula see original document page 56</formula>
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!、 R2、
R3和R4如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R,是杂芳基，其中所述杂芳基 选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异嗯唑基、嗨二唑基、嗨唑基、吡 溱基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、，，达嗪基、吡咯基、四。秦基、四唑基、 噻二p坐基、噻哇基、噻吩基、三嗪基和三哇基；R2和R3独立选自氢、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、 杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、 咪唑基、异噻唑基、异嗨唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡咬基、嘧咬基、哒。秦基、吡咯基、四。秦基、四唑基、漆二哇基、噻 唑基、噻吩基、三噪基和三唑基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基 的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂 芳基烷基的杂芳基部分以及所述杂环烷基的杂环部分中任何一项，每 次出现都独立未被取代或被1、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基 羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、乙二氧基、甲酰基、囟素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚 曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、
-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；Ra和Rb如式 I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R,是杂芳基，其中所述杂芳基 选自咪哇基、嗯唑基、吡唑基、吡吱基、噻唑基和噻汾基；R2和R3 独立选自氢、烷氧基H&烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧 基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部 分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙 基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自 咪唑基、嚼唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳 基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷 基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被l、 2、 3或 4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧 基、羧基、羧基烷基、氰基、IL4烷基、乙二氧基、曱酰基、卤素、 卣代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基 是p塞唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基;
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基, 其中所述杂芳基是瘗唑-5-基；其中所述杂芳基、所述芳基烷基的芳基 部分任何一项每次出现都独立未纟皮取代或纟皮1、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、欺基 烷基、 、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代
烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；
Ra和Rb如式I定乂。
本发明的代表性实例包括但不限于下列化合物 N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(嗯唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(lH-咪唑-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(p比唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基〗
胺；
N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-双[(2R)-2-(瘗唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2,2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N,N-双[2-(噻唑-S-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]
胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基tt)丙基]胺；N-乙基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基狄)丙基]胺； N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-;5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基tt)丙基]胺；
N-乙基-N,N-双-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基M)乙基]胺；
N-乙基-N,N-双-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙 基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙基]胺；
N—乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基) 苯基]丙基]-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基曱氧基)苯基] 丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙 基]-N-[2-(p塞唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-曱氧基苯基) 丙基]-N-[2-(噻唑-5-基曱^4羰基#^)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺；
N,N'-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基)丙基]哌溱；
N,N'-二乙基-N,N'-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺；
N,N'-二异丙基-N，N'-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基^J0-3-苯基丙基〗 乙二胺；
N,N'-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基M)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基
曱氧基羰基)乙二胺；
三-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基^J^J0-3-苯基丙基]胺； N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻
唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-曱基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N_苄基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N,N-双-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-曱基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-卡基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(瘗唑-5-基曱氧基羰基)-N，N-双[(2S)-2-(p塞唑-5-基甲M,総氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苯曱酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲lL^羰基M)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(2-苯基乙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(2-乙基丁基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(4-戊烯基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]胺；N-(3-羧基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(lH-咪唑-4-基甲基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-吡啶基甲基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(lH-吡咯-2-基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-丁基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-辛基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-[(2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基]-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基 甲iL4羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环丙基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基〗胺；
N-(3，5,5-三曱基己基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2,2-二甲基-4-戊烯基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N,N-双-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧 基羰基M)-3-苯基丙基]胺；
N-[3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N,N-双 [(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(6-甲M-6-氧代己基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；1^[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-:^,>^双[(25)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3,5-二叔丁基-2-羟基节基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-萘基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-苯氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱g羰基氨基)]胺；
N-(3-喹啉基曱基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[4-(3-(二甲基M)丙氧基)苄基]-N-[(2R)-2-(遙唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺；
N-(4-二甲基氨基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱M羰基^J0-3-苯基丙基]胺；
N-[(6-曱氧基-2-萘基)曱基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-(3-曱基丁基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-千基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-(环己基甲基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-乙基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N-[(2R)-2-(噱唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上 可接受的盐、前药、前药的盐或组合。
在一个实施方案中，本发明公开改善由细胞色素P450单加氧酶 代谢的药物的药代动力学的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其 药学上可接受的盐与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的本发明化 合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合的 共同给予需要这样治疗的人。
在另一个实施方案中，本发明公开增加由细胞色素P450单加氧 酶代谢的药物的人血水平的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其 药学上可接受的盐与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的本发明化 合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合的 共同给予需要这样治疗的人。
在另一个实施方案中，本发明公开抑制细胞色素P450单加氧酶 的方法，包括给予有需要的人有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的 本发明化合物或化合物組合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐 或组合。
在另一个实施方案中，本发明公开抑制细胞色素P450单加氧酶 的方法，包括使细胞色素P450单加氧酶与有效抑制细胞色素P450单 加氧酶量的本发明化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前 药、前药的盐或组合接触。
由细胞色素P450单加氧酶代谢且得益于与式(I)、 (II)或(III)化合 物联合给药的药物实例包括免疫抑制剂(环孢菌素、FK-506、 FK-565 和雷帕霉素)、化疗剂(如紫杉醇和多西紫杉醇)、抗生素克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂如洛匹那韦、沙奎那韦、安泼那韦、福沙那韦、那非那 韦、替拉那韦、茚地那韦、阿扎那韦、TMC-126、 TMC-114、莫折那韦(DMP画450)、 JE-2147(AG1776)、 L誦756423、 RO0334649、 KNI腸272、 DPC-681、 DPC-684和GW640385X、 SC-52151 、 BMS 186,318、 SC-55389a、 BILA1096BS、 DMP-323、 KNI國227等,及其它治疗剂如 卡普韦林、香豆素类化合物、西地那非、伐地那非和他达那非。
因此，本发明的另一个实施方案公开改善由细胞色素P450单加 氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂(或其药学上可接受的盐)的药代动力学 的方法，包括同时给予式I、 II或III化合物或化合物组合(或其药学上 可接受的盐、前药、前药的盐或组合)。此类式I、 II或III化合物或化 合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合)与由细胞 色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐 的组合有助于抑制人的fflV蛋白酶，也有助于抑制、治疗或预防人的 HIV感染或AIDS (获得性免疫缺陷综合征)。
当组合给药时，可将由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其 药学上可接受的盐)和本发明的化合物或化合物组合(或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或组合)配制成在同一时间或不同时间给药的 单独组合物，或者可配制成单种组合物给药。
术语"治疗"用于本文，指逆转、纟爰解、抑制疾病或病症的进展， 或者预防疾病或病症，或者此类术语适用的此类疾病或病症的一种或 多种症状。术语"疗法"用于本文，指治疗的行为，如上文刚限定的"治 疗"。
当通用于本说明书和附属权利要求时，下列术语具有下列含义 术语"链烯基"用于本文，指包含2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 个碳原子和包含至少 一个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性 实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、 4-戊烯基、2,2-二甲基-4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯 基、3-癸烯基等。术语"链烯基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母 体分子部分的如本文限定的链烯基。链烯基羰基的代表性实例包括但
不限于丙烯酰基、丁-3-烯酰基、戊-3-烯酰基等。
术语"烷氧基"用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母 体分子部分的如本文限定的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于
曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、 己氧基等。
术语"烷氧基烷基，，用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于 母体分子部分的如本文限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括
但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、曱氧基曱基等。
术语"烷氧基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母 体分子部分的如本文限定的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但 不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语"烷氧基羰基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附 加于母体分子部分的如本文限定的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代
表性实例包括但不限于2-曱氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、 3-甲氧基-3-氧代丙基、3-乙M^-3-氧代丙基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰 基)_4_氧代丁基、5-曱氧基-5-氧代戊基、6-曱氧基-6-氧代己基等。
术语"烷基"用于本文，指包含l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于曱基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-曱基丁基、 2-乙基丁基、戊基、己基、3-曱基己基、3,5,5-三曱基己基、2,2-二曱 基戊基、2,3-二甲基戊基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
术语"烷基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体 分子部分的如本文限定的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于 乙酰基、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、l-氧代丁基、1-氧代戊 基等。术语"烷基羰基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实
例包括但不限于2-氧代丙基、3,3-二曱基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、 3-氧代戊基等。
术语"烷基羰基氧基"用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附 加于母体分子部分的如本文限定的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性
实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。 术语"烷基羰基氧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基
部分附加于母体分子部分的如本文限定的烷基羰基氧基。烷基羰基氧
基烷基的代表性实例包括但不限于2-(乙酰氧基)乙基、3-(乙酰氧基)
丙基、3-(丙酰氧基)丙基等。
术语"亚烷基"指l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子的直
链或支链饱和烃链衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限
于-CH2- 、 -CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-等。
术语"炔基"用于本文,指包含2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个
碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实
例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、
l-丁炔基等。
术语"炔基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体 分子部分的如本文限定的炔基。炔基羰基的代表性实例包括但不限于 丙-2-炔酰基、丁-2-炔酰基、戊-3-炔酰基等。
术语"芳基，，用于本文，指苯基、双环烃稠环系统或者三环烃稠环 系统，其中一个或多个环是苯基。术语"芳基"还包括双环烃稠环系统， 其中苯基与如本文限定的单环5-或6-元环烯基或者如本文限定的5-或6-元单环环烷基或者另 一个苯基稠合。术语"芳基"还包括三环烃稠 环系统，其中任何一种上述双环芳基与如本文限定的5-或6-元单环环 烷基或者如本文限定的5-或6-元单环环链烯基或者另一个苯基稠合。芳基的代表性实例包括但不限于蒽基、芴基、茚满基、茚基、萘基、 苯基和四氢萘基。本发明的芳基可被取代或未被取代，通过基团的任 何可取代碳原子与母体分子部分连接。
术语"芳基烷氧基"用于本文，指附加如本文限定的芳基的如本文 限定的烷氧基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙氧基、
3_蔡_2_基丙氧基、5-苯基戊氧基等。
术语"芳基烷氧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附 加于母体分子部分的如本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基烷基的代
表性实例包括但不限于苄氧基曱基、2-(苄氧基)乙基、(2-苯基乙氧基)
甲基等。
术语"芳基烷氧基a^"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加 于母体分子部分的如本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表
性实例包括但不限于千氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基等。
术语"芳基烷基，，用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母 体分子部分的如本文限定的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限 于苄基、4-(千氧基)千基、4-甲氧基苄基、4-羟基苄基、3-(l,3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基)-2-曱基丙基、3-(苯M0苄基、3-(l,3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)丙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘基曱基、3,5-二 叔丁基-2-羟基苄基、3-曱氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、4-(二曱基氨 基)千基、4-[3-(二曱基M)丙氧基]千基、(6-曱氧基-2-萘基)曱基、2-萘-2-基乙基等。
术语"芳基烷基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于 母体分子部分的如本文限定的芳基烷基。芳基烷基羰基的代表性实例
包括但不限于2-萘基乙酰基、苯基乙酰基等。
术语"芳基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体 分子部分的如本文限定的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于 苯甲酰基、萘曱酰基等。术语"芳氧基，，用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母 体分子部分的如本文限定的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不限于
苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3,5-二甲
氧基苯氧基等。
术语"芳氧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于 母体分子部分的如本文限定的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括
但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基、3-溴苯氧基曱基等。
术语"芳氧基a^"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母 体分子部分的如本文限定的芳氧基。
术语"芳硫基"用于本文，指通过硫原子附加于母体分子部分的如 本文限定的芳基。芳硫基的代表性实例包括但不限于苯硫基、萘-l-基硫基、萘-2-基硫基等。
术语"芳基硫代烷氧基，，用于本文，指附加有如本文限定的芳基的 如本文限定的硫代烷氧基。芳基硫代烷氧基的代表性实例包括但不限 于(苯基曱基)硫基、(2-苯基乙基)硫基、(萘-l-基曱基)硫基等。
术语"芳基硫代烷M烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷 基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基硫代烷氧基。芳基硫代烷 氧基的代表性实例包括但不限于(苯基甲基)硫基甲基、(2-苯基乙基) 硫基曱基、(萘-l-基曱基)硫基甲基等。
术语"芳硫基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于 母体分子部分的如本文限定的芳硫基。芳硫基烷基的代表性实例包括 但不限于(苯硫基)甲基、2-(苯硫基)乙基、3-(苯硫基)丙基等。
术语"羰基"用于本文，指-C(O)-基团。
术语"羧基"用于本文，指-C02H基团。
术语"羧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母 体分子部分的如本文限定的氛基。Jtt烷基的代表性实例包括但不限 于羧基曱基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
术语"氰基"用于本文，指-CN基团。术语"氰基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母 体分子部分的如本文限定的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限
于氰基甲基、2-氰基乙基、3- 丙基等。
术语"环烯基"用于本文，指具有4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原 子和O个杂原子的非芳族、部分不饱和、单环烃环系统。环烯基的代 表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和八氢萘基。 本发明的环烯基可以未被取代或被取代，通过基团的任何可取代碳原 子附加于母体分子部分。
术语"环烷基"用于本文，指包含3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子和 0个杂原子的饱和、单环或双环烃基。本发明的环烷基可以未被取代 或被取代，通过基团的 一个或多个可取代原子与母体分子部分连接。 环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基 等。
术语"环烷基烷基"用于本文，指通过如本文限定的烷基附加于母 体分子部分的如本文限定的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但 不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、4-环 庚基丁基等。
术语"环烷基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母 体分子部分的如本文限定的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但 不限于环丙基羰基、2-环丁基羰基、环己基羰基等。
术语"二(烷氧基羰基)烷基"用于本文，指通过如本文限定的烷基 附加于母体分子部分的如本文限定的两个独立烷氧基羰基。二(烷氧基
羰基)烷基的代表性实例包括但不限于4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧 代丁基、4-(乙氧基)-2-((甲氧基)羰基)-4-氧代丁基、5-(乙氧基)-3-((乙 氧基)羰基)-5-氧代戊基等。
术语"乙二氧基"用于本文，指-0(012)20-基团，其中乙二氧基的
成6元环。术语"曱酰基"用于本文，指-C(O)H基团。 术语"卣代"或"囟素"用于本文，指國C1、陽Br、國I或隱F。 术语"面代烷氧基"用于本文，指其中 一个或多个氢原子被如本文 限定的卣素代替的如本文限定的烷氧基。卣代烷氧基的代表性实例包 括但不限于氯曱氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟曱 氡基、五氟乙氧基等。
术语"卣代烷基"用于本文，指其中 一个或多个氬原子被如本文限 定的卣素代替的如本文限定的烷基。囟代烷基的代表性实例包括但不 限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基、
2- 氯代-3-氟戊基等。
术语"杂环"或"杂环的环"或"杂环的，，用于本文，指单环、双环或 三环非芳族、饱和或部分不饱和的环系统。单环环系统例如任何包含 独立选自氧、氮和硫的杂原子的3-或4-元环；或者包含l、 2或3个 杂原子(其中杂原子独立选自氮、氧和辟0的5-、 6-、 7-或8-元环。5-元环具有0或1个双4定。6-元环具有0、 1或2个双4定。7-或8-元环具 有0、 1、 2或3个双键。单环环系统的代表性实例包括但不限于氮杂 环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂萆基、二氮杂蕈基、 1，3-二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑 烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异嗨唑啉基、异嚼唑烷基、吗啉基、
3- 氧代-吗啉基、嗯二唑淋基、嗯二唑烷基、瞎唑啉基、2-氧代-嗨唑啉
基、螺唑烷基、哌溱基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡 咯啉基、吡咯烷基、四氢吹喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻 汾基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、 l,l-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、 三噻烷基等。术语"杂环"还包括双环杂环环系统，其中上述任何杂环 与苯基、如本文限定的5-或6-元单环环烯基、如本文限定的5-或6-元单环环烷基、或者如本文限定的另外的单环杂环基稠合。双环杂环 环系统的代表性实例包括但不限于苯并二嗯英基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2,3-二氢吲哚基、"l溱基、吡喃并吡。定基等。术语"杂环，， 还包括三环杂环环系统，其中上述任何双环杂环环系统与苯环、如本 文限定的5-或6-元环烷基、如本文限定的5-或6-元环烯基或者如本文 限定的另外的单环杂环基稠合。三环杂环环系统的代表性实例包括但 不限于吩嗪基、硫代蒽烯基、噻p屯基、卩占吨基等。本发明的杂环基独 立被取代或未被取代，通过基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分 子部分连接。氮杂原子可以季铵化或不季铵化，可以氧化或不氧化成 N-氧化物。此外，可对含氮杂环进行或不进行N-保护。
术语"杂环烷氧基"用于本文，指其上附加如本文限定的杂环的如 本文限定的烷氧基。杂环烷氧基的代表性实例包括但不限于2-哌咬基 乙氧基等。
术语"杂环烷lL&烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附 加于母体分子部分的如本文限定的杂环烷氧基。杂环烷氧基烷基的代
表性实例包括但不限于(2-哌咬基乙氧基)甲基等。
术语"杂环烷tt氣基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加 于母体分子部分的如本文限定的杂环烷氧基。杂环烷氧基羰基的代表
性实例包括但不限于(2-哌啶基乙氧基)羰基、(3-哌嗪基丙氧基)羰基等。
术语"杂环烷基，，用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母 体分子部分的如本文限定的杂环。杂环烷基的代表性实例包括^f旦不限 于(2,5-二曱氧基四氢-3-呋喃基)曱基等。
术语"杂环烷基羰基，，用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于 母体分子部分的如本文限定的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例
包括但不限于((2,5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基)羰基等。
术语"杂环羰基，，用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体 分子部分的如本文限定的杂环。杂环羰基的代表性实例包括但不限于 2,3-二氢噻吩基羰基等。术语"杂环氧基"用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于 母体分子部分的如本文限定的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但
不限于2,3-二氢噻吩基氧基等。
术语"杂环氧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实
例包括但不限于2,3-二氢噻呤基氧基曱基等。
术语"杂环氧基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于 母体分子部分的如本文限定的杂环氧基。
术语"杂环石危基"用于本文，指通过^f危原子附加于母体分子部分的 如本文限定的杂环。
术语"杂环硫代烷氣基"用于本文，指其上附加如本文限定的杂环 的如本文限定的硫代烷氧基。
术语"杂环硫代烷氧基烷基，，用于本文，指通过如本文限定的亚烷 基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环硫代烷氧基。
术语"杂环石克基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的杂环辟L基。
术语"羟基"用于本文，指-OH基团。
术语"杂芳基"用于本文，指芳族5-或6-元环，其中至少一个原子 选自N、 O和S且其余原子是碳。5元环具有两个双^:， 6元环具有 三个双键。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、 异噻唑基、异嗯唑基、嗯二哇基、嚼唑基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、 嘧咬基、哒。秦基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1,3，5-三。秦基等。术语"杂 芳基"还包括双环稠环系统，其中杂芳环与苯基、如本文限定的5-或 6-元单环环烯基、如本文限定的5-或6-元单环环烷基、如本文限定的 5-或6-元单环杂环基或者另外的杂芳基稠合。杂芳基的代表性实例包 括但不限于苯并咪唑基、苯并噢唑基、苯并噻吩基、苯并嚼哇基、苯 并呋喃基、苯并噁二唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、巧l咮基、 异吲咮基、异会啉基、异噻唑基、萘啶基、嗨二唑基、嗨唑基、吡啶并咪唑基、喹啉基、会嗪基、奮喔啉基、全唑啉基、噻P分并吡啶基等。 术语"杂芳基"还包括三环稠环系统，其中上述任何如本文限定的双环
杂芳基环系统与苯基、如本文限定的5-或6-元单环环烷基、如本文限 定的5-或6-元单环环烯基、5-或6-元单环杂环基或另外的如本文限定 的5-或6-元单环杂芳基稠合。三环杂芳基的代表性实例包括但不限于 二苯并瘗吩基、二苯并呋喃基等。本发明的杂芳基可以独立被取代或 未被取代，通过基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连 接。此外，氮杂原子可以季铵化或不季铵化，可以氧化或不氧化成 N-氧化物。而且，可对含氮杂环进行或不进行N-保护。
术语"杂芳基烷氧基，，用于本文，指其上附加如本文限定的杂芳基 的如本文限定的烷氧基。杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、1,3-噻唑-5-基曱氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶 -4-基戊氧基等。
术语"杂芳基烷氧基烷基，，用于本文，指通过如本文限定的亚烷基 附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基烷氧基。杂芳基烷氧基烷
基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙M0甲基、(3-喹啉-3-基 丙氧基)甲基、(1,3-噻唑-5-基甲氧基)甲基、2-(5-吡啶-4-基戊氧基)乙基等。
术语"杂芳基烷氧基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附 加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基烷氧基。杂芳基烷氧基lg
的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)羰基、(3-喹啉-3-基丙 氧基)羰基、2-(l,3-噻唑-5-基甲氧基)羰基、(5-吡啶-4-基戊氧基)羰基等。 术语"杂芳基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于 母体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括 但不限于3-喹啉基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1&咪唑-4-基曱基、1H-吡咯-2-基曱基、吡啶-3-基曱基、2-嘧啶-2-基丙基等。
术语"杂芳基烷基羰基，，用于本文，指通过如本文限定的羰基附加 于母体分子部分的如本文限定的杂芳基烷基。杂芳基烷基羰基的代表性实例包括但不限于((2,5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基)羰基、(3-喹啉 基曱基)羰基、(3-吡。定基甲基)羰基、(4-吡啶基曱基)羰基、(1H-咪唑-4-基甲基)羰基、(1H-吡咯-2-基曱基)羰基、(吡啶-3-基甲基)羰基、(2-嘧 啶-2-基丙基)羰基等。
术语"杂芳基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母 体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但 不限于吡啶-3-基羰基、(1,3-噻唑-5-基)羰基、喹啉-3-基羰基等。
术语"杂芳氧基"用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于 母体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括但 不限于吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基等。
术语"杂芳氧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的杂芳氧基。杂芳氡基烷基的代表性实 例包括但不限于吡啶-3-基氧基曱基、2-喹啉-3-基氧基乙基等。
术语"杂芳氧基羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于 母体分子部分的如本文限定的杂芳氧基。
术语"杂芳石克基，，用于本文，指通过^^原子附加于母体分子部分的 如本文限定的杂芳基。杂芳硫基的代表性实例包括但不限于(3-喹啉基) 硫基、(3-吡"錄)硫基、(4-吡咬基)硫基等。
术语"杂芳基硫代烷氧基，，用于本文，指其上附加如本文限定的杂 芳基的如本文限定的硫代烷氧基。杂芳基硫代烷氧基的代表性实例包 括但不限于2-吡啶-3-基乙基硫基、1，3-噻唑-5-基甲基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基、5-吡啶-4-基戊基硫基等。
术语"杂芳基硫代烷氧基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚 烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基硫代烷氧基。杂芳基 硫代烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙基硫基)甲 基、(3-喹啉-3-基丙基硫基)甲基、(1,3-噻唑-5-基甲基硫基)曱基、2-(5-吡啶-4-基戊基硫基)乙基等。术语"杂芳硫基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的杂芳硫基。杂芳硫基烷基的代表性实
例包括但不限于(3-喹啉基)硫基甲基、(3-吡咬基)硫基甲基、(4-吡啶基) 硫基曱基、2-((4-吡啶基)硫基)乙基等。
术语"N-保护基团"或"N-保护"用于本文指意欲保护氨基酸或肽的 N-端或者保护氨基在合成操作时免受不良反应的那些基团。常用的 N画保护基团公开于T.H. Greene和P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成的保护基团)，第2版，John Wiley & Sons, New York (1991)。 N-保护基团包括酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、 特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、 三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、苯曱酰基、4-氯 苯曱酰基、4-溴苯曱酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、 对甲苯磺酰基等；烃硫基如苯基经硫基(苯基-S-)、三苯基甲基烃硫基 (三苯曱基-S-)等；亚磺酰基如对曱基苯基亚磺酰基(对甲基苯基 -S(O)-)、叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)等；氨基曱酸酯形成基团如苄氧 基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、 2-硝基苄M^tt、对溴苄氧基#緣、3，4-二曱氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基千氧基羰基、2,4-二曱氧基苄氧基#絲、4-甲IL&苄氧基羰基、 2-硝基-4,5-二曱緣苄縣羰基、3,4,5-三甲tt苄氧基羰基、l-(对联 苯基H-甲基乙氧基羰基、二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯曱基 氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙 羰基、乙 氧基羰基、曱氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2,2-三氯代-乙氧基-羰基、 苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲tt羰基、环戊氧基羰基、 金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基如苄基、对 甲氧基千基、三苯基曱基、苄氧基曱基等；对曱氧基苯基等；和曱硅 烷基如三甲基曱硅烷基等。优选N-保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯 曱酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰 基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。术语"羟基烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母 体分子部分的如本文限定的羟基。鞋基烷基的代表性实例包括但不限
于羟基曱基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
术语"低级烷基，，用于本文，是一组如本文限定的烷基，指包含l、
2、 3、 4、 5或6个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表性实例
包括但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁
基、叔丁基等。
术语"巯基"用于本文，指-SH基团。
术语"亚曱基二氧基"用于本文，指-OCH20-基团，其中亚甲基二
连接，形成5元环。
术语"硝基"用于本文，指-N02基团。
术语"-NRcRD"用于本文，指通过氮原子附加于母体分子部分的两
个基固Rc和Rd。 Rc和Ro独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NReRf) 羰基和(NRERF)磺酰基。-NRcRo的代表性实例包括但不限于氛基、甲 基氨基、乙酰基氨基、乙酰基(甲基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基、(苄 氧基羰基)氨基、曱酰基氨基、(氨基磺酰基)氨基、(二甲基M磺酰基) 氨基、(苯基磺酰基)氨基、(曱基磺酰基)M、 (M羰基)^J^ (二曱 基氨基羰基)氨基等。
术语"(NRcRD)烷基，，用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的-NRcRd基团。(NRcRd)坑基的代表 性实例包括但不限于2-(二曱基氨基)乙基、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙 基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-((苄氧基羰基)^J0乙基、2-(二曱基M 羰基)乙基、2-((二甲基氨基磺酰基)氨基)乙基、2-((甲基磺酰基)氨基) 乙基、2-((苯基磺酰基)氨基)乙基等。
术语"-NRARB，，用于本文，指通过氮原子附加于母体分子部分的两 个基困Ra和Rb。 ra和rb独立选自氢和低级烷基。-NRaRb的代表性实例包括但不限于氨基、曱基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、乙基 (甲基)氨基等。
术语"(NRARB)烷氧基"用于本文，指其上附加如本文限定的 -NRaRb基団的如本文限定的烷氧基。(nrarb)烷氧基的代表性实例包 括但不限于氨基甲氧基、2-( 0乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、3-(氨 基)丙氧基、3-(二曱基氨基)丙氧基、4-(二曱基氨基)丁氧基等。
术语"(NRARB)烷基"用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加 于母体分子部分的如本文限定的-NRaRb基団。(NRARB)烷基的代表性 实例包括但不限于氨基甲基、2-(氨基)乙基、2-(二甲基 0乙基、3-(氨 基)丙基、3-(二曱基氨基)丙基、4-(二甲基氨基)丁基等。
术语"(NRERF)羰基"用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母
体分子部分的-NReRf基困，其中Re和RF独立选自氢和低级烷基。 (NRERF)氣基的代表性实例包括但不限于M羰基、(曱基M)羰基、 (二甲基氨基)羰基、(二乙基M)羰基、(乙基(甲基) 0羰基等。
术语"(NRERF)磺酰基"用于本文，指通过如本文限定的磺酰基附加 于母体分子部分的-NReRf基困，其中Re和Rf独立逸自氬和低级烷基。 (NRER》磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(曱基氨基) 磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基、(二乙基氨基)磺酰基、(乙基(曱基)氨基) 磺酰基等。
术语"氧代"用于本文，指=0部分。
术语"氧基"用于本文，指-O-部分。
术语"磺酰基"用于本文，指-S(0)2-基团。
术语"硫代烷氧基"用于本文，指通过硫原子附加于母体分子部分 的如本文限定的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于曱硫 基、乙硫基、丁硫基等。
术语"前药"指适合用于接触患者组织的那些前药或两性离子，不 产生异常毒性、刺激和过敏反应，具有合理的效益/风险比率，有效用
于其预期用途。将"前药"视为当此类前药给予哺乳动物受试者时，体内代谢或通过溶剂分解释放活性剂式I、 II或III母体化合物的任何共 价结合载体。式I、 II或III化合物的前药可通过修饰存在于化合物中 的官能团制备，在常规操作或体内分别裂解成为母体化合物。此类修 饰的实例包括但不限于用合适的衍生化剂如羧酰囟或酸酐处理含氨 基、酰氨基或羟基部分的式I、 II或III化合物，将含羧基部分的式I、 II或III化合物处理成酯或酰胺，将含羧酸酯部分的式I、 II或III化合 物处理成烯醇-酯。前药包括此类化合物，其中羟基、胺、羧基或巯基 与当给予哺乳动物受试者时在生理条件下裂开以分别形成游离轻基、 氨基、羧基或巯基的任何基团键合。前药的实例包括但不限于式I、 II
或m化合物中羟基、羧基和胺官能团的乙酸酯、曱酸酯、磷酸酯和 苯甲酸酯衍生物。
本发明化合物可包含称为手性中心的不对称取代的碳原子。根据 手性碳原子周围的取代基构型将这些手性中心指定为"R"或"s"。术语
"R，，和"S，，用于本文是在IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中限定
的构型。本发明化合物可作为单立体异构体(如单对映体或单非对映
混合物存在。所^此类单立体异构5体、混合物和外消;走体都i欲包括 在本发明范围内。本文单立体异构体的化合物用于描述以基本不含其 对映体或其它非对映体形式存在的化合物。用"基本不含"指大于约 80%不含化合物的其它对映体或非对映体，更优选大于约90%不含化 合物的其它对映体或非对映体，甚至更优选大于约95%不含化合物的 其它对映体或非对映体，甚至更高度优选大于约98%不含化合物的其 它对映体或非对映体，最优选大于约99%不含化合物的其它对映体或 非对映体。当未指定存在于本文所示化学结构的手性碳的立体化学 时，所述化学结构意欲包括包含化合物中存在的各手性中心的立体异 构体的化合物。本发明化合物的个别立体异构体可通过本领域技术人员已知的 多种方法其中之一制备。这些方法包括立体定向合成、层析分离非对 映体、层析拆分对映体、将对映体混合物中的对映体转化为非对映体 然后层析分离非对映体和再生个别对映体、酶法拆分等。
料和不导致手性中心立体化学外消旋或倒转的合成反应。
合成反应产生的化合物立体异构体混合物(包括外消旋混合物)通
常可用本领域技术人员熟知的层析技术分离。
对映体的层析拆分可在手性层析树脂上完成。包含手性树脂的层
析柱市售获得。操作时，将外消旋物置于溶液中，装在含手性固定相
的柱上。然后用HPLC分离对映体。
化为非对映体完成。然后所得非对映体可用柱层析或结晶/重结晶分 离。当待分离化合物包含可与手性助剂形成盐或共价键的羧基、氨基 或羟基时，这种技术特别有用。手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺 酸特别可用作手性助剂。 一旦已经层析分离非对映体，则可再生个别 对映体。通常，可以回收和再次使用手性助剂。
酶如酯酶、磷脂酶和脂酯可用于拆分对映体混合物中的对映体衍 生物。例如，可以制备待分离化合物中羧基的酯衍生物。某些酶将只 选择性水解混合物中的一种对映体。然后可从未水解的酯中分离所得
对映体纯的酸。
或者，可通过本领域已知的任何合适方法制备混合物中对映体的 盐，包括用合适的旋光纯碱(例如但不限于生物碱和苯乙胺)处理羧酸， 然后使对映体纯的盐沉淀或结晶/重结晶。上文提到的方法和用于拆分 /分离立体异构体混合物包括外消旋混合物的其它有用方法可参阅 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions (对映体、夕卜消旋体和拆分)," J. Jacques等,1981， John Wiley and Sons, New York, NY。本发明化合物可具有一个或多个不饱和的碳-碳双键。所有双键异
构体(顺式(Z)和反式(E)异构体)及其混合物都意欲包括在本发明范围 内。当化合物以各种互变异构形式存在时，所述化合物不限于任何一 种特殊互变异构体，而是意欲包括所有互变异构形式。 细胞色素P450的抑制
用特非那定作为探针底物，测试化合物抑制细胞色素P450单加 氧酶活性的能力(Yun等，Drug Metabolism & Disposition, 21巻， 403-407 (1993))。式I化合物抑制特非那定羟化酶活性(代表存在于人 肝脏的最丰富形式的细胞色素P450 (CYP3A4))， IC5()范围为约0.05 liM-约3.0 一。
药代动力学改善
通过下文描述的测试方法可证实式I、 II或III化合物改善由细胞 色素P450单加氧酶代谢的化合物药代动力学的能力，其中用洛匹那 韦举例。
将单独或与本发明的代表性化合物组合的洛匹那韦以5 mg/mL浓 度分别配制在20%乙醇、30%丙二醇和D5W载体中，用适当摩尔当 量甲磺酸帮助溶解。通过经口管饲法(包括或不包括等剂量的本发明化 合物)将5 mg/kg体重剂量给予毕尔格犬(雄性和雌性；8-12 kg; n=3)。 将作为给药后时间函数(经过12小时的12个时间点)获得的血浆样品 提取入乙酸乙酯和己烷混合物内，浓缩，用反相HPLC-MS分析(Kempf 等，Antimicrob Agents Chemother， 41巻654-660 (1997》。当单独给予
时，洛匹那韦的最大血浆水平(Cmax)和血浆浓度曲线(AUC)为0。当给
予洛匹那韦和本发明化合物时，Cmax值在0.95 mcg/mL-5.07 mcg/mL 范围，AUC值在3.09 mcg七r/mL-22.95 mcg七r/mL范围。洛匹那韦达
到最大血浆水平的相应时间(Tmax)为1.3小时-3.2小时。
缩写
用于描述以下流程和实施例的缩写是AcOH为乙酸；atm为大 气压；Boc为叔丁氧基羰基；CDI为l,l'-羰二咪唑；DCE为l,2-二氯乙烷;DEAD为偶氮二羧酸二乙酯；DMF为N,N-二曱基甲酰胺；DMSO 为二曱基亚石风；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；IPA为异丙醇； MeOH为甲醇；MsCl为曱石黄酰氯；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋 喃；和TLC为薄层层析。 本发明化合物的制备
结合下列合成流程将更好地理解本发明的化合物和过程，所述流 程说明制备本发明化合物的方法。原料可市售获得或者用本领域技术 人员已知建立完善的文献方法制备。除非下文另外指出，否则基团&、 R4和R5如上文限定。
本发明意欲包括当通过合成过程或代谢过程制备时具有式I、 II 或III的化合物。通过代谢过程制备本发明化合物包括在人或动物体 出现(体内)或体外出现的过程。
如果本文所述取代基与本发明的合成方法不相容，可用对这些方 法使用的反应条件稳定的合适保护基团保护所述取代基。可在方法反 应程序中的合适点脱除保护基团以得到所需中间体或靶化合物。合适 的保护基团和用此类合适保护基团使不同取代基保护和脱保护的方 法已为本领域技术人员熟知；其实例可参阅T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)。<formula>formula see original document page 82</formula>
可按照流程1描述制备通式(ll)化合物，其中Ri、 R2、 R3、 R4和 R"。式I限定且R尸R4。可将通式(l)的醇用磺酰氯(如曱磺酰氯或对曱 苯磺酰氯)和碱(如三乙胺)处理得到通式(2)的磺酸酯。可在约80QC的 温度下将通式(2)磺酸酯在DMF中用叠氮钠处理，得到叠氮化物，可 将其在溶剂(如乙醇)中在氢气气氛下用钯催化剂处理，得到通式(3)的
胺。可用膦(如三苯基膦、三丁基膦)和偶氮试剂(如偶氮二羧酸二乙酯 或偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二异丙酯)处理通式(4)的醇，得 到通式(5)的氮丙啶。可在约10()GC的温度下在溶剂如异丙醇中用通式 (5)的氮丙啶处理通式(3)的胺，得到通式(6)的三胺。可将通式(6)的三 胺用碱(如三乙胺)和通式(7)的亲电子试剂(其中X是C1、 Br或I)处理， 得到通式(8)的三胺。还可在还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼 氪化钠或硼氬化钠)的存在下用醛或酮处理通式(7)的三胺，得到通式(8)的三胺。可将通式(8)的三胺用TFA或HC1 (如4N HCl/l,4-二氧六环或 浓HCl/乙酸乙酯)处理得到通式(9)的三胺。可将通式(9)的三胺用通式 (IO)的碳酸酯和碱如三乙胺处理，得到通式(ll)的化合物。或者，可将 通式(9)的三胺用通式(12)的醇、CDI和碱如三乙胺处理，得到通式(ll) 的化合物。
流程2
<formula>formula see original document page 83</formula>流程3
<formula>formula see original document page 84</formula>(14)
流程
<formula>formula see original document page 84</formula>可按照流程3描述制备通式(21)化合物，其中R!、 R2、 R3和R4 如式I限定且R尸R4和R2=R3。可在溶剂如甲醇中，用乙酸铵和还原 剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠处理通式(14)的 醛，得到通式(20)的三胺。可按照流程1描述处理通式(20)的三胺得到 通式(21)的化合物。
流程4
<formula>formula see original document page 84</formula>可按照流程4描述制备通式(23)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4和 R 如式I限定且R尸R4， R2=R3。可在溶剂如1,2-二氯乙烷中，将通式 (21)化合物用通式(22)的醛(其中R7是链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基tt烷基、炔基、芳基烷基、芳tt烷基、 芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、 杂环硫代烷氧基烷基或杂环硫基烷基)和还原剂(如氰基硼氢化钠、三 乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理，得到通式(23)化合物。
可按照流程4描述制备通式(25)化合物，其中R、R2、 R3和R4 如式I限定，Rx是链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基烷氧基、芳基 烷基、芳基、杂环烷氧基、杂环或杂环烷基，且R产R4， R2=R3。可在 溶剂如1,2-二氯乙烷中用通式(24)的氯化物和碱如三乙胺处理通式(21) 化合物，得到通式(25)化合物。
可按照流程4描述制备通式(27)化合物，其中R、R2、 R3和& 如式I限定，Rz是芳基或杂环，且R尸R4， R2=R3。可用通式(26)的碳 酸酯和碱如三乙胺处理通式(21)化合物得到通式(27)化合物。
流程5
良2 ft3 良2H R3
(3) (30) 《31)
H
(31〉流程1 r 丫 T 2 T 丫
(32) Rl= 4
可按照流程5描述制备通式(32)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4和 R7如式I限定且R尸R4。可在还原剂如氡基硼氢化钠、三乙酰氧基硼 氢化钠或硼氬化钠的存在下，在溶剂如乙醇中用通式(3)的胺处理通式 (30)的醛，得到通式(31)的三胺。可按照流程1描述处理通式(31)的三 胺得到通式(32)化合物。流程6
BocHN
OH
R2 (35)
Ph3P, DEAD THF
Boc N
B,2 甲苯 100 c,
BocHN
(36)
N、n
、2
(37)
(37)
H2, 20% Pd(OH)2^p BocHN Y^NH2
MeOH, 4个大气压
(38)
Boc
(39)
BocHN
甲苯
R3
R2
\2 (38)
(16)
NHBdc
(16〉
和W
R3
0 R2 R7 ft3 C) (18)
或可按照流程6描述制备通式(18)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4 和R7如式I限定且R尸R4。可将通式(35)的醇用膦(如三苯基膦、三丁 基膦)和偶氮试剂(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮 二羧酸二异丙酯)处理，得到通式(36)的氮丙啶。可将通式(36)的氮丙 啶在溶剂如曱苯中用苄胺加热处理得到通式(37)的胺。可在4个大气 压下在溶剂如甲醇中，在氢气下用钯催化剂如20%氢氧化4巴/碳处理通 式(37)的胺，得到通式(38)的胺。可用通式(39)的氮丙啶处理通式(38) 的胺得到通式(16)的三胺。可按照流程1和4描述处理通式(16)的三胺 得到通式(18)化合物。
流程7<formula>formula see original document page 87</formula>可按照流程7描述制备通式(43)化合物，其中R!、 R2、 113和R4 如式I限定，R产R4, R2=R3, r是1或2。可在溶剂如1,2-二氯乙烷中， 用哌"秦或六氢-lH-l,4-二氮杂草、乙酸和还原剂(如氰基硼氬化钠、三 乙酰氧基硼氬化钠或硼氢化钠)处理通式(14)的醛，得到通式(42)的哌 嗪或高哌嗪。可按照流程1描述处理通式(42)的哌嗪或高哌嗪得到通 式(43)化合物。
流程8<formula>formula see original document page 87</formula>可按照流程8描述制备通式(46)化合物，其中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs和R9如式I限定，且R尸R4和R2-R3。可在溶剂如1,2-二氯乙烷中， 用通式(44)的二胺、乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢 化钠或硼氢化钠)处理通式(14)的醛，得到通式(45)的四胺。可按照流 程1描述处理通式(45)的四胺得到通式(46)化合物。流程9<formula>formula see original document page 88</formula>
可按照流程9描述制备通式(53)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4、 Rio和Ru如式I限定且R尸ILrRi2。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中，用 乙酸和还原剂(如氰基硼氬化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处 理通式(48)的胺和通式(49)的醛，得到通式(50)的三胺。可在溶剂如1,2-二氯乙烷中，用通式(51)的醛、乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙 酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理通式(50)的三胺，得到通式(52)的四 胺。可按照流程1描述处理通式(52)的四胺得到通式(53)化合物。
下列实施例意欲用作举例说明，并非限制在附属权利要求中限定 的本发明范围。
实施例1N-乙基-N.N-双r(2S)-2-(噻唑-5-基曱氣基羰基絲)-3-苯基丙基l胺 实施例1A
(7SV2-『(叔丁氡基羰基)氨基l-3-苯基丙基甲磺酸酯 在0QC和干燥N2气氛下将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-l-丙醇(3.0 g, 11.9 mmol)在无水CH2C12 (120 mL)中的溶液用三乙胺(3.5 mL, 25.1 mmol)处理，接着滴加曱磺酰氯(l.O mL, 13.1 mmol)。在00C 搅拌2小时后，将溶液用盐水(100mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤和 浓缩以减小至体积(20mL)。将混合物用己烷(100mL)稀释，让其在环 境温度下静置过夜。将无色晶体过滤收集，减压干燥，得到标题化合 物(3.60 g, 92%)。 R尸0.26(己烷乙酸乙酯，2:)；力NMR(CDC13) 5 7.36-7.18 (m, 5H), 4.71 (br s， 1H), 4.28-4.05 (m, 3H), 2.99-2.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS(APCl+) m/z 254(M+H)+。 实施例1B
(7SV2-f叔丁絲羰基氨基V3-苯基丙胺
在干燥N2气氛下用叠氮钠(0.9 g， 13.8 mmol)处理无水DMF(IO mL)中实施例1A的产物(l.O g, 3.0 mmol)。将混悬液在80QC搅拌2小 时，让其冷却至环境温度，分配在水(50 mL)和乙酸乙酯(2x50 mL)之 间。将有机层合并，用Na2S04千燥，过滤和浓缩，得到油状物，使 其溶于乙醇(10mL)中。用Lindlar催化剂(0.2g)处理溶液，将所得混悬 液在H"l atm)下搅拌3小时。将混合物用硅藻土过滤和浓缩，得到呈 油状的标题化合物(0.62 g, 82%)。
实施例1C
(2S VN-叔丁氧基羰基-2-苯基曱基氮丙啶
在0。C和干燥N2气氛下将(2S)-2-(叔丁氧基羰基絲)-3-苯基小 丙醇(2.0 g, 8.0 mmol)在无水THF(50 mL)中用三苯膦(2.5 g, 9.5 mmol) 和偶氮二羧酸二乙酯(1.66 g, 9.5 mmol)处理。将混合物在(^C搅拌1 小时，让其温热至环境温度，搅拌过夜。使混合物分配在水(50 mL) 和乙酸乙酯(2x50 mL)之间。将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(己烷:CH2Cl2, 1:1)纯化，得到呈无 色油状的标题化合物(1.4 g, 76%)。 R尸0.54 (己烷:乙酸乙酯，2:1); & NMR(CDC13) 5 7.32-7.19 (m, 5H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 实施例1D
N.N-双『(2SV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 将异丙醇(5 mL)中的实施例1B产物(0.54 g, 2.16 mmol)和实施例 1C产物(0.50g, 2.14mmol)置于密封管内，在lOOt加热18小时。浓 缩混合物，将残留物用硅胶柱层析(24:1 CHCl3:甲醇)纯化，得到呈无 色固体的标题化合物(0.44 g, 42%)。 R尸0.55(CHCl3:曱醇，9:1);
^NMR
(CDCIa) 8 7.30-7.14 (m,夠,4.61 (br s, 2H), 3.87 (m, 2H)， 2.87-2,77 (m, 2H), 2.72 (dd, J-7.4,13.6 Hz， 2H), 2.57 (d, J-5.8 Hz> 4H), 1.41 (s, 18H); MS (APCI+) m/z 484 (M+H)+.
实施例IE
RN-双rf2SV2-(叔丁餘羰基MV3-苯基丙基l-N-乙胺 将实施例ID产物(1.20 g, 2.5 mmol)在曱醇(12 mL)中用氰基硼氢 化钠(0.25 g, 4.0 mmol)处理，然后用乙醛(0.30 mL, 5.4 mmol)和乙酸 (0.10 mL, 1.7 mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后减 压浓缩。使残留物分配在水(IOO mL)和乙酸乙酯(2x100 mL)之间。将 有机层合并，用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱 层析(己烷:乙酸乙酯，2:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(UO g, 87%)。 R产0.35 (己烷:乙酸乙酯，1:1);
1H國R (CDCIs) 5 7.30-7.14 (m，簡)， 4.71 (brs, 2H)， 3.84 (m, J-6.5,7.3 Hz， 2H), 2.81 (d, J:6.4'Hz, 4H), 2.62二2.19 (m， 6H), 1.41 (s, 18H〉, 0.B7 (t' J-7.1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 512 (,)+,
实施例1F
N-乙基-RN-双『f2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 在环境温度下将实施例1E产物(0.25 g, 0.49 mmol)在TFA:CH2C12 (l:2,3mL)中搅拌1.5小时。浓缩混合物，减压干燥残留物。在0GC和干燥N2气氛下将残留物在无水CH2Cl2(5 mL)中用三乙胺(0.5 mL, 3.6
mmol)、l，3-瘗唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(0.30 g, Ul mmol)
和4-二甲基氛基吡啶(0.12 g, 0.98 mmol)处理。让混合物温热至环境温
度，搅拌3小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯(20mL)和NaHCO3饱
和水溶液(3x20mL)之间。将有机层用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。
将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，l:2)纯化，得到呈无色固体的
标题化合物(0.24 g, 83%)。 R尸0.57 (CHCl3:曱醇，9:1);
1H NMR (CDCIa) 5 8.74 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.30-7.11 (m, 10H), 5.30-5.09 (m， 6H), 3.94 (m, 2H), 2,89-2.77 (m, 2H), 2.73 (dd, J-6.8' 13.6 Hz, 2H), 2.56-2.27 (m, 6H), 0.78 (t, J-7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+.
实施例2
N-乙基-N.N-双『(2SV2-(噁唑-5-基甲氧基，发基氨基V3-苯基丙基l胺 实施例2A
lH-咪唑-l-羧酸噁唑-5-基曱酯
在环境温度和干燥N2气氛下将噁唑-5-基甲醇(0.15 g, 1.51 mmol) 在无水CH2Cl2(5 mL)中用1,1'-羰二咪唑(0,20 g， 1.23 mmol)处理和搅 拌2小时，得到标题化合物的CH2Cl2溶液，无需进一步处理即可用于 后续实施例。
实施例2B
N-乙臬-N.N-双IT2SV2-r隨唑-5-基曱氣基，餘氨基V3-苯基丙基l胺 在环境温度下将实施例1E产物(0.25 g, 0.49 mmol)在TFA:CH2C12 (l:2,3mL)中搅拌2小时，浓缩和减压干燥。在0QC和干燥N2气氛下 将残留物在l mL CH2C12(1 mL)中用实施例2A产物(5 mL)、三乙胺 (0.35 mL, 2.5 mmol)和N,N画二甲基絲吡啶(0.12 g, 1.0 mmol)处理。将 混合物在环境温度下搅拌过夜，然后分配在水(10mL)和CH2Cl2(3xlO mL)之间。将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩滤液。将 残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:异丙醇，9:1)纯化，得到呈无色固体的标 题化合物(0.23 g,84%)。 R尸0.57(CHCl3:曱醇，9:l);VS毒械
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MSI/29城 浮每 sdlIST008ss按照实施例2A和2B描述加工(l-[(4-曱基苯基)磺酰基]-lH-咪唑
-4-基)曱醇。将残留物用硅胶柱层析(CHCl3:曱醇，49:l)纯化，得到无色
固体的标题化合物。R产0.45 (CHCl3:甲醇，19:1);
1H NMR (CDCIa) S 7.89 (d, J-1,0 Hz, 2H), 7.79 (m, J-1.7' 2.0, 8.5 Hz, 4H), 7.42-7.11 (m, 16 H), 5.22 (brs, 2H), 4.93 (d， J=13.2 Hz, 2H), 4.89 (d, J-13.2 Hz， 2H), 3,92 (m, 2H)' 2.81 (dd, J-5.4' 13.6 Hz, 2 H), 2.69 (dd, J-6.8,13.9 Hz, 2 H), 2.41 (s, 6H), 2.40-2.25 (m, 6H), 0.70 (t, J-6.9 Hz, 3H); MS (ESI+〉m/z868 (M+H)+.
实施例5B
N-乙基-RN-双rf2SV2-nH-咪唑-4-基甲氣基羰基氨基)-3-苯基丙 基l胺
在环境温度下将实施例5A产物(0.12 g, 0.14 mmol)和1-羟基苯并
三唑(50 mg, 0.37 mmol)在THF(2mL)中搅拌3天。减压除去溶剂，将
残留物用硅胶柱层析(CHCl3:曱醇:NH40H, 90:10:1)纯化，得到无色固
体的标题化合物(36 mg, 47%)。 R尸O.IO (CHCl3:曱醇:NH40H, 90:10:1);
1H NMR (CDCIa) S 7.59 (s, 2H)， 7.29-7.10 (m, 10H), 7.07 (s, 2H), p.32"5.06 (m， 4H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H)， 2.67 (dd, J-7.1,化，6 Hz, 2H), 2.45-2.15 (m, 6H), 0.64 (t, J-6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+,
实施例6
N-乙基-N:N-双『(7SV2-(吡唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 实施例6A
N-乙基-N.N-双[(2SV2-(丙炔-2-基氧基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照实施例2A和2B描述加工炔丙醇。将残留物用硅胶柱层析(己
烷:乙酸乙酯，1:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物。R尸0.42(己烷:
乙酸乙酯，1:1);
1H NMR (CDCl3) S 7.32-7.13 (m, 10H), 5.23 (brs， 2H), 4.70 (s, 2H)， 4.69 (s, 2H), 3.94 (m， 2H), 2.87 (dd, J-5,9,化.7 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=7.1， 13.9 Hz， 2H), 2.57-2.27 (m, 8H), 0.79 (t, J-7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 476 (M+H)十.
实施例6B
N-乙基-:NLN-双『r2SV2-(吡唑-5-基甲氣基羰基MV3-苯基丙基l胺在环境温度和N2气氛下将实施例6A产物(0.12 g, 0.25 mmol)在乙
醚中用二偶氮甲烷/乙醚溶液(~0.4 M， 3 mL)处理和搅拌3天，在此期
间黄色慢慢地消散。减压除去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析(CHCl3:
曱醇:NH4OH， 90:10:1)。然后对材料进行HPLC (RP-18, 30-70%
CH3CN/0.1%TFA水溶液)，得到呈无色固体的标题化合物(14 mg,
10%)。 R尸0.28 (CHCl3:曱醇:NH40H, 90:10:1);
1H NMR (CDCI3) S 7.51 (d, J-1.0 Hz, 2H), 7,307.09 (m, 10H), 6.29 (d, J-1.6 Hz, 2H), 5.40-4.90 (m, 6H), 3.94 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.48-2.23 (m, 6H), 0.67 (m， 3H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
实施例7
N-(2》二甲基丙基VN,N-双『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基#^0-3-苯基丙基l胺
和
N-(2.2-二甲基丙基VN,N-双『(2RV2-f噻唑-5-基甲氣基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺 实施例7A
QSV2-f叔丁氯基羰基氨基V3-苯基-l -丙醛
在-78。C和干燥N2气氛下，用5分钟滴加无水CH2C12 (3 mL)中的 二曱基亚砜(l.O mL, 14.1 mmol)处理无水CH2C12中的草酰氯(2.0 M， 6.0 mL, 12.0 mmol)。将混合物在-78。C搅拌15分钟，然后用无水012(312 (6 mL)中的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-l-丙醇(2.0 g， 8,0 mmol) 滴加处理10分钟。将混合物在-78GC搅拌30分钟，然后用无水CH2C12 (6 mL)中的三乙胺(4.4 mL, 31.7 mmol)滴加处理10分钟。让混合物缓_ 慢温热至环境温度，搅拌l小时，用CH2Cl2(100mL)稀释，用10%柠 檬酸水溶液(50 mL)、水(50 mL)、饱和NaHC03 (50 mL)洗涤，用Na2S04 干燥，过滤和减压除去溶剂，得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(2.0g)。
实施例7BN.N-双『2"叔丁氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-(Z2-二曱基丙基)
整
用2,2-二曱基丙胺(0.47 mL, 4.0 mmol)处理二氯乙烷(40 mL)中的
实施例7A产物(2.0 g, 8.0 mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后用乙酸
(0.23 mL, 4.0 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.85 g， 4.0 mmol)处理。将
混合物搅拌90分钟，加入更多乙酸(0.32 mL, 5.6 mmol)和三乙酰氧基
硼氢化钠(1.19 g, 5.6 mmol)，继续搅拌过夜。将混合物倒入饱和
NaHCO3(100mL)内，用乙酸乙酯(2x100 mL)提取。将有机层合并，用
Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇,
39:1)純化，得到呈无色固体的标题化合物(1.20g)。将一批该材料用硅
胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，9: l)再纯化，得到呈无色固体的标题化合物。
R尸0.32(己烷:乙酸乙酯，4:l);
1H薩R (CDCl3) S 7.28-7.10 (m, 10H), 5.02 (brs, 1H), 4,56 (br s， 1H〉， 3.85-3.72 (m， 2H)' 2.95~2.64 (m' 4H)， 2,47-1.88 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)， 1.36 (s, 9H), 0.84 (s, 4.5H), 0.80 (s， 4.5H); MS (ESi+) m/z554 (M+H)+.
实施例7C
N.N-双『2-絲-3-苯基丙基l-N-a2-二甲基丙基)胺 将实施例7B产物(0.50 g, 0,90 mmol)在乙酸乙酯(15 mL)中用浓 HCl(0.6mL)处理和回流30分钟。减压浓缩冷却的混合物，得到淡褐 色固体，使其溶于5mL水中，剧烈搅拌，同时滴加0.25MK2CO3溶 液(7mL)。用乙酸乙酯(3x20mL)提取混合物，将有机层合并，用水(50 mL)和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩，得到无色胶状的 标题化合物(0.34 g)。 实施例7D
N-O二甲基丙基VN,N-双『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 和
N-Q.2-二甲基丙基VN,N-双『(2R)-2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨 基)-3-苯基丙基l胺将实施例7C产物(0.34 g)在乙酸乙酯(l0 mL)中用1,3-漆唑-5-基曱 基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHC03水溶液提取用1,3-漆唑-5-基曱 基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(0.63 g, 1.99 mmol)制备]处理。在60GC和 N2气氛下将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用 10% K2C03水溶液(3x20 mL)提取，用水(20 mL)和盐水洗涤，用Na2S04 干燥，过滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯己烷, 2:1)，得到合并的两种标题化合物和第三种分离的产物。获得呈无色 非晶形固体的(S,S)和(R,R)对映体混合物。R尸0.32 (乙酸乙酯)；
1H
NMR (CDCIg) S 8.73 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.30-7.11 (m, 10H), 5.53 (brs, 2H), 5.23 (d, J=12.9 Hz, 2H), 5.化(d, J-13.2 Hz, 2H)， 3.91 (m, 2H)' 2.90-2.79 (m， 2H), 2.68 (dd， J=7.5,13.6 Hz, 2H), 2,42 (t, J*=12 Hz, 2H), 2.26 (dd, J=1, 12 Hz, 2H)' 1.99 (d, J.=13.9 Hz, 1H)' 1.87 (d, J-14.2 Hz, 1H〉, 0.71 (s' 9H); MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+,
实施例8
N-a2-二曱基丙基VN-『r2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯 基丙基l-N-『(2SV2-r噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
用实施例7D描述的快速层析得到呈无色非晶形固体的标题化合 物。R产0.41 (乙酸乙酯)；
1H國R (CDCI3)
S 8,72 (s， 2H)， 7.79 (s, 2H), 7.28-7.04 (m， 10H), 5.20 (s, 4H), 4.80 (brs, 2H), 3.85 (m， 2H), 2.87 (dd, J-6.1,13.9 Hz, 2H)， 2.73-2.62 (m, 2H), 2.47 (d, J=7.1 Hz, 4H), 2.17 (s， 2H)' 0.78 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+.
实施例9
N.N-双[2-r噻唑-5-基甲氣基羰基MV3-苯基丙基l胺 实施例9A
1SLN-双r2-r叔丁絲羰基氨基V3-苯基丙基l胺
将实施例7A产物(3.0 g, 11.9 mmol)]在曱醇(100 mL)中用乙酸铵 (0.47 g, 6.1 mmol)和氰基硼氢化钠(1.13 g, 18.0 mmol)处理。在环境温 度下将混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。使残留物分配在水(50 mL) 和CHCl3(3x50 mL)之间。将有机层合并，用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷，4:1)纯化，得到呈无 色固体的标题化合物(0.56 g, 19%)。 R尸0.55 (CHCl3:曱醇，9:1);
1HNMR (CDCI3)S
7.32-7.14 (m, 10H), 4.73~4.58 (2 brs, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2,64-2.48 (m, 4H)' 1.41 (2 s,化H).
实施例9B
N.N-双『2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照实施例1F描述加工实施例9A产物(0.20 g, 0.41 mmol),但酰 化步骤在()0C搅拌3小时。将残留物用硅胶柱层析(CHCl3:甲醇，19'.1) 纯化，得到呈无色结晶固体的标题化合物(0.20 g, 85%)。11尸0.33 (CHC13: 甲醇，9:1);
1H NMR (CDCb)5 8.77 (2s, 2H), 7.84 (s， 1H), 7,82 (s' 1H)， 7.29-7.08 (m, 10H), 5.31-5.17 (m， 4H), 4.93 (brs, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.88-2.66 (m, 4H), 2.65~ 2.52 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
实施例10
N-乙泉-N:N-双『〖2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V4-曱基戊基l胺 按照实施例1A-1F描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-曱基-l國
戊醇。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:曱醇，49:l)纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCI3)S
8.75 (s, 2H), 7.80 (s， 2H)' 5.324-90 (m, 6H), 3.76 (m， 2H), 2.56-2.26 (m， 6H)' 1.72-1.60 (m, 2H), 1.30-1.19 (m， 4H), 0,91 (d, J=6.5 Hz, 12H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 526 (M+H)+.
实施例11
N-乙泉-N:N-双『(2SV2-(噻唑-5-基曱M羰基M〗丙基1胺盐酸盐 按照实施例1A-1F描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-l-丙醇。 将残留物用硅胶柱层析(49:1 CH2Cl2:甲醇)纯化，得到标题化合物，为 游离碱。将游离碱(60 mg， 0.136 mmol)在乙酸乙酯(l mL)中用1N HC1/ 乙醚(0.136 mL)处理，将所得沉淀物过滤收集，减压干燥，得到呈无 色固体的盐酸盐。(DMSO-d6)5 9,10 (s, 2H), 7.95 (brs, 2H), 7.61 (d, J-7-8 Hz, 1H), 7.49 (d, J-8.1 Hz, 1H〉, 5.35-5,22 (m, 4H), 3.98 (m, 2H)， 3.29-3.00 (m; 6H), 1.30-1.07 (m， 9H); MS (APCI+) m/z442(M+H)+.
实施例12
N-乙基-N.N-双『(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基M〗丙基1胺盐酸盐 按照实施例1A-1F描述加工(2R)-2-(叔丁M^羰基氨基)-l-丙醇。 将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:曱醇，49:l)纯化，得到标题化合物，为 游离碱。按照实施例ll描述用lNHCl/乙醚处理游离碱，得到呈无色 固体的盐酸盐。
1H刚R (CDCI3) S 8.81 (br s, 2H), 7.90 (br s, 2H), 6.65 (brd, 1H), 6,03 (brd， 1H), 5,40-5.25 (m, 4H)， 4.13 (m, 2H), 3.52-3.15 (m, 4H), 3.05-2.83 (m， 2H), 1.36-1.22 (m, 9H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
实施例13
N-乙基-N-[(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基)丙基l-N-「(2SV2-(^ 唑-5-基曱氧基#絲絲)丙基1胺盐酸盐 实施例13A
(7RVN-叔丁氡基羰基-2-甲基-氮丙啶
按照实施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-l-丙醇得到 标题化合物。 实施例13B
(S V2-(叔丁氧基羰基M〗丙胺
按照实施例1A和lB描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-l-丙醇 得到标题化合物。 实施例13C
N-乙泉-N4(7SV2-(噻唑-5-基甲氣基m^氨基)丙基l-N-『(2RV2-(噻 唑-5-基曱氣基a^氨基)丙基l胺盐酸盐
按照实施例1D-1F描述加工实施例13A产物和实施例13B产物。 将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:曱醇，49:1)純化，得到标题化合物的游离碱。按照实施例ll描述用lNHCl/乙醚处理游离碱，得到呈无色固 体的标题化合物。
1H NMR (DMSO-de) S 9.10 (S, 2H), 7.95 (brs, 2H), 7.58 (brd, 2H), 5,38-5.22 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 6H), 1.30-1.05 (m, 9H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
实施例14
N-乙基-N:Nf-双『2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基)乙基l胺盐酸盐 实施例14A
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醛
按照实施例7A描述加工2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醇得到标题化 合物。
实施例14B
N-乙基-N,N-双『2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基l胺
按照实施例7B描述加工实施例14A产物和乙胺得到标题化合物。
实施例14C
N-乙基-N,N-双『2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基)乙基l胺盐酸盐
按照实施例7C和7D描述加工实施例14B产物。将残留物用硅
胶柱层析(CH2Cl3:曱醇，19:1)纯化，得到标题化合物的游离碱。按照实
施例ll描述用1 NHCl/乙醚处理游离碱，得到玻璃状标题化合物。
1H NMR (CD3OD)5 9.53 (brs, 2H), 8.化(brs， 2H), 5.53-5.33 (m, 6H)， 3.61-3,50 (m, 4H), 3.45-3,34 (m， 6H), 1.34 (t, J-7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 414.(,)+.
实施例15
N-乙基-:NLN-双『2-。塞唑-5-基曱氡基羰基狄V3-环己基丙基l胺 实施例15A
(7SV2-(叔丁氡基羰基氨基V3-环己基-1 -丙醛 按照实施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基)絲-3-环己基-:i國 丙醇得到标题化合物。 实施例15BN-乙基-N、N-双『2-(叔丁氣基羰基氨基V3-环己基丙基l胺
按照实施例7B描述加工实施例15A产物和乙胺得到标题化合物。
实施例15C
N-乙基-N,N-双『2-(噻唑-5-基曱氡基羰基氨基V3-环己基丙基l胺 按照实施例7C和7D描述加工实施例15B的产物。将残留物用
硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，2:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题
化合物
1H刚R
(CDCI3) 5 8.76 (S, 2H), 7.81 (s， 2H), 5.36-4.92 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 2.62-2.25 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 10H), 1.40-1,10 (m, 12H), 1.05-0.78 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
实施例16
N-乙基-N:N-双r2-f噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-(曱氡基羰基)丙 基l胺
实施例16A
(SV3-(叔丁ll^羰基氨基V4-氧代丁酸曱酯 按照实施例7A描述加工(S)-3-(叔丁氧基羰基氛基)-4-羟基-丁酸 甲酯得到标题化合物。 实施例16B
N-乙基-N.N-双D-(叔丁氣基羰基M)-3-(甲氣基羰基)丙基l胺 按照实施例7B描述加工实施例16A产物和乙胺得到标题化合物。 实施例16C
N-乙基-N:N-双『2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基V3-(曱氣基羰基)丙 基l胺
按照实施例7C和7D描述加工实施例16B的产物。将残留物用 硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，49:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化 合物。
1H NMR (CDCI3) S 8.79 (s' 0.65H), 8.76 (s， 1.35H), 7.86 (s, 1.35H), 7.82 (s, 0.65H), 5.67 (br s, 1H), 5.45-5.17 (m, 5H), 4.02 (m， 1.35H), 3.95 (m， 0.65H), 3.67 (S， 4H), 3.66 (s, 2H), 2.66-2.44 (m, 10H〉， 0.95 0.90 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 558 (M+H)+,实施例17
N-乙基-N-『f2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-(苯基甲氣基)丙 基l-N-『2-(噻唑-5-基曱M羰基氨基V3-f苯基甲氯基)丙基l胺 实施例17A
(2SV2-(叔丁氧基羰基氨基V3-苯基曱氧基丙醛 按照实施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基M)-3-苯基曱氧 基_ 1 _丙醇得到标题化合物。
实施例17B
OSV2-f叔丁氧基羰基氨基V3-f苯基甲氧基)丙胺 按照实施例1A和1B描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基絲)-3-苯基 甲氧基-1 -丙醇得到标题化合物。 实施例17C
N-r(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氣基)丙基l-N-「2一叔丁 氣基羰基M)-3-(苯基曱氧基)丙基l胺
将实施例17B产物(0.35 g, 1.25 mmol)和实施例17A产物(0.36 g, 1.29 mmol)在无水乙醇(12 mL)中用M硼氬化钠(94 mg, 1.50 mmol) 和催化量乙酸处理。在环境温度下将所得混合物搅拌过夜。使混合物 分配在水(40 mL)和乙酸乙酯(3x40 mL)之间。将有机层合并，用Na2S04 干燥，过滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，1:1) 得到标题化合物(0.15 g， 22%)。
实施例17D
N-『f2SV2-〖叔丁氣基羰基氨基V3-(苯基曱氣基)丙基l-N-『2-(叔丁 氡基羰基^JO-3-沐基甲氣基)丙基l-N-乙胺
将实施例17C产物(0.15 g)在二氯乙烷(5 mL)中用乙醛(20 ^L, 0.36 mmol)处理。在环境温度下搅拌10分钟后，用三乙酰氧基硼氢化钠 (0.10 g, 0.47 mmol)和乙酸(20 ^L, 0.35 mmol)处理混合物。在环境温度 下搅拌过夜后，将混合物用CH2C12(20 mL)稀释，用NaHC03饱和水 溶液(2x20 mL)和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，l:l)纯化，得到标题化合物(75 mg, 44%)。
1H NMR
(CDCI3) 5 7.36-7,24 (m, 10 H)， 4.93 (brs, 2H), 4.54-4.41 (m, 4H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.61 (dd, J-3.4,9.2 Hz, 2H), 3.5-3,38 (m' 2H), 2.66-2.42 (m, 6H), 1.44 (s, 9.H), 1.43 (s, 9H), 0.98 (t' J=7.1 Hz, 1.5H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 1.5H); MS (APCI+) m/z 572 (M+H〉+.
实施例17E
N-乙基-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-f苯基曱氣基)丙 基l-N-「2-f逸唑-5-基曱氣基羰基MV3-(苯基曱氣基)丙基l胺
在环境温度下将实施例17D产物(67 mg, 0.12 mmol)在1:1 TFA:CH2C12(1 mL)中搅拌l小时。浓缩混合物，减压千燥残留物。将 乙酸乙酯(2 mL)中的残留物用三乙胺(50 ^L, 0.36 mmol)、乙酸乙酯(l mL)中的1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHC03水溶液 提取，由1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(82 mg, 0.26 mmol)制备]和4-二甲基氨基吡啶(29 mg, 0.24 mmol)处理。在环境温度 下将所得混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(IO mL)稀释，用NaHC03饱 和水溶液(3x10 mL)提取，用Na2S04干燥，过滤和减压浓缩。将残留 物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(35 mg, 46%)。
1H NMR(CDCI3)S
8.76 (s, 2H)， 7.84 (s， 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 10H), 5,45-5.15 (m, 6H)' 4.504.40 (m， 4H), 3.78 (m， 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H)' 2.59-2.47 (m, 6H), 0,96-0.88 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 654 (M+H〉+.
实施例18
N-乙基-N-『r2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-『4-(苯基甲氣基) 苯基l丙基l-N-f2V噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-f4"苯基甲氣基)苯基l 丙基l胺
实施例18A
(7SV2-r叔丁餘羰基城V3-「4-(苯基曱tl^)苯基l丙醛按照实施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲 氧基)苯基]-l-丙醇得到标题化合物。 实施例18B
(SV2"叔丁氧基羰基MV3-『4-f苯基曱総)苯基l丙胺 和
⑤-2-f叔丁氣基羰基氨基V3-『4-(羟基)苯基l丙胺 按照实施例1A和1B描述加工(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯 基曱氧基)苯基]-l -丙醇得到约(1:1)比率的标题产物。 实施例18C
N-『(2SV2"叔丁氯基l炭基氨基V3-『4-(苯基甲氣基)苯基l丙 基l-N-「2-(叔丁氣基羰基氨基)-3-『4-(苯基曱氣基)苯基l丙基l胺
和
N-(2SV2-(叔丁氯基羰基氨基V3-f4-(羟基)苯基l丙基l-N-〖2-(叔丁 氣基羰基氨基V3-『4-(苯基曱氧基)苯基l丙基條
按照实施例17C描述加工在1,2-二氯乙烷(5 mL)中实施例18A产 物(0.21 g)、实施例18B产物的混合物(0.19 g)、氰基硼氢化钠(0.18g) 和催化量乙酸(36 ^L)。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2—1% MeOH/CH2Cl2—3。/。MeOH/CH2Cl2)纯化，得到二千基产物(0.15 g)和单 苄基产物(0.13g)。
二苄基产物MS(APCI+) m/z 696(M+H)+;
单苄基产物MS(APCI+) m/z 606(M+H)+。
实施例18D
N-『QSV2-(叔丁氯基羰基氨基V344-(苯基甲氡基)苯基l丙 基l-N-『2-(叔丁氣基羰基氨基V3-『4-(苯基甲M0苯基1丙基l-N-乙胺 按照实施例17D描述加工实施例18C的二千基产物得到标题化合物。
实施例18EN-乙基-N-(2SV2"噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-『4-(苯基曱氯基) 苯基l丙基l-N-『2々塞唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-『4-(苯基甲氣基)苯基l 丙基l胺
按照实施例17E描述加工实施例18D的产物。将残留物用硅胶柱
层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。
1H NMR (CDCIs) S 8.82-8.72 (m' 2H)， 7.88-7.78 (m， 2H), 7.44-7.30 (m， 10H)' 7.10-6.97 (m, 4H), 7.89-7.83 (m， 4H)， 5.37-5.12 (m, 5H), 5.03 (s， 4H), 4,80 (brs, 1H), 3,90 (m' 1H)' 3.82 (m, 1H), 3.05"2.28 (m, 10H)， 0.88 (t, J-6.9 Hz, 1.5H); 0.77 (t, J=7.1 Hz' 1.5H); MS (ESl+) m/z 806 (M+H)+.
实施例19
N-乙基-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-(4-羟基苯基)丙 基l-N-『2-(^唑-5-基曱氡基羰基MV3-(4-羟基苯基)丙基l胺 实施例19A
N-『(7SV2"叔丁氣基羰基氨基V3-『4-r羟基)苯基l丙基l-N-f2-f叔丁 氣基羰基氨基V3-『4-(苯基甲縣)苯基1丙基l-N-乙胺
按照实施例17D描述加工实施例18C的单千基产物得到标题化合物。
实施例19B
N-rr2SV2"叔丁氯基羰基氨基V3-"-羟基苯基)丙基l-N-『2-(叔丁氣 基羰基氨基V3-"-羟基苯基)丙基l-N-乙胺
在环境温度和H2气氛(latm)下将实施例19A产物(82 mg, 0.13 mmol)在无水乙醇(2mL)中用10%钇/碳(25 mg)处理2小时。用硅藻土 过滤混合物，浓缩溶液，得到呈无色非晶形固体的标题化合物(64mg, 91%)。
1H NMR (CDCI3) 5 7.00 (d, J-8.5 Hz, 4H), 6.73 (d, J-8.5 Hz， 4H), 4.71 (br s, 1.3H), 4.58 (brs, 0.7H), 3.82-3.71 (m' 2H), 2.82-2.65 (m 4H〉, 2.59-2.28 (m, 6H), 1.42 (s, 12H), 1.38 (s, 6H), 0.95-0.84 (m'.3H); MS (APCI+〉 m/z 544 (M+H)*,
实施例19CN-乙基-N-f(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-(4-羟基苯基)丙 基l-N-『2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-"-羟基苯基)丙基l胺
按照实施例17E描述加工实施例19B的产物。将残留物用硅胶柱
层析(CH2Cl2:甲醇，19:1)纯化，得到标题化合物。
t)H國R (CDCI3) 5 8.76 (s' 2H)' 7.78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7.00A90 (m, 4H), 6.72-6.67 (m, 4H), 5.32-5.05 (m， 6H), 3.93-3.78 (m, 2H), 2.81-2.29 (m, 10H), 0.92-0.78 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
实施例20
N-乙基-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基)-3-"-曱氡基苯基) 丙基l-N-C噻唑-5-基曱氣基羰基氨基)-3-(4-曱氣基苯基)丙基l胺 实施例20A
N-H7SV2-(叔丁氣基羰基絲V3-(4-曱氡基苯基)丙基l-N-『2-(叔丁 氣基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基l-N-乙胺
在环境温度下将实施例19A产物(21 mg, 38 nmol)用二偶氮曱烷/ 乙醚( 0.4M, lmL)处理。搅拌2天后，减压除去溶剂。使残留物溶于 新鲜二偶氮曱烷溶液中，在环境温度下再搅拌2天。重复该过程，直 至TLC (CHCl3:曱醇，19:1)提示反应完成。将残留物用硅胶柱层析 (CH2Cl2:甲醇，99:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化合物(17 mg， 77%)。
1H ,R (CDCI3) 5 7.09 (d， J=8.9 Hz， 4H)， 6.82 (d, J-8.5 Hz, 4H)， 4.70 (brs, 1.3 H), 4.53 (brs, 0.7 H), 3.83《78 (m, 2H)， 3.78 (s, 6H), 2.85-2.68 (m， 4H), 2.60-2.27 (m; 6H), 1.41 (S' 12H), 1.38 (s, 6H)， 0.94"0.84 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 572 (M+H)+.
实施例20B
N-乙基-N-『(2SV2-。塞唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-n曱氡基苯基) 丙基l-N-『2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基)-3-(4-曱氡基苯基)丙基l胺
按照实施例17E描述加工实施例20A的产物。将残留物用硅胶柱 层析(乙酸乙酯)纯化，得到呈非晶形固体的标题化合物。1H刚R (CDCIa) 5 8.74 (s' 2H)' 7.81 (s, 0.7H), 7J9 (s, 1,3H), 7.07-6,99 (m, 4H), 6.81七.77 (m, 4H), 5.29-5.10 (m, 5H), 4.78 (br s, 1H〉, 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 6H)， 2.82-2.28 (rn, 10H), 0.88 (t, J-7.1 Hz, 1H), 0.78 (t, J=7.0 Hz' 2H); MS (APCI+) m/z 654 (M+H)+,
实施例21
N,N'-双『2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l哌嗪 实施例21A
N,N'-双『2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l哌嗪
在环境温度下用哌溱(0.29 g, 3.4 mmol)处理1,2-二氯乙烷(32 mL) 中实施例7A的产物(1.98g, 7.9mmo1)。搅拌10分钟后，将混合物用 乙酸(0.45 mL， 7.8 mmol, 2.3 eq)和三乙酰氧基硼氬化钠(2.15 g, 10.1 mmol, 3.0 eq)处理。在环境温度下搅拌18小时后，用乙酸乙酯:10% NaHC03 (1:1, 50 mL)处理混合物。分离各相，用乙酸乙酯(2x50 mL) 提取水相。将所有乙酸乙酯提取物合并，用10%NaHCO3(50mL)、饱 和盐水(50mL)洗涂，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩滤液。将残留物用快 速硅胶柱层析纯化，洗脱(氯仿:甲醇，98:2)得到标题化合物。R尸0.39 (95:5 CHC13:CH30H);
1H NMR (CDGI3) 5 7.32-7.14 (m, 10H), 4.58 (m, 2H)， 3.90 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.52-2.17 (m, 12H), 1.42 (s, 18H); MS (ESI+) m/z 553 (M+H〉+,
实施例21B
N,N'-双『2-(噱唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l哌嗪 在环境温度下将实施例21A产物(359 mg, 0.65 mmol)在二氯曱烷 (10mL)中用三氟乙酸(5mL)处理。搅拌1小时后，浓缩混合物，加入 10% K2C03(25 mL)溶液，用氯仿(3x25 mL)提取水性混合物。将氯仿 提取物合并和浓缩。将残留物浸在乙酸乙酯(10mL)中，用1,3-噻唑-5誦 基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(453 mg， 1.43 mmol)制备]在乙酸乙酯 (20mL)中的溶液处理。在环境温度下搅拌1.5小时后，用10%K2CO3 (5x30 mL)洗涤反应混合物。将水性洗涤物合并，用氯仿(lx100 mL)提取。将氯仿提取物与乙酸乙酯层合并，用饱和盐水(75mL)洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用快速硅胶柱层析纯化，洗 脱(氯仿曱醇，98:2)得到标题化合物(280 mg, 68%)。 R尸0.32 (CHC13:CH30H, 95:5);
1H NMR (CDCIs) 5 8.78 (s, 2H), 7.85 (s, 2H)' 7.30-7.00 (m, 10H), 5.27 (s, 4H), 4.89 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.93 (dd， 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.50-2.20 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 635 (M+H)+.
实施例22
N.N'-二乙基-N:N'-双r2-(噱唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l 乙二胺
按照实施例21A和21B描述加工N,N'-二乙基乙二胺和实施例7A
的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:曱醇，19:1)纯化，得到呈淡黄
色固体的标题化合物。
1H NMR (DMSO-de) S 9.05 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.25-7.11 (m， 10H), 5.16 (s, 4H)， 3,68 (m, 2H), 2.86 (dd, J=4.6, 13.8 Hz, 2H), 2.58-2.26 (m, 14H), 0.89 (t, J=6,9 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 665 (M+H)+.
实施例23
N.N'-二异丙基-N.N'-双『2-(噻唑-5-基曱氯基羰基氨基V3-苯基丙基l 乙二胺
按照实施例21A和21B描述加工N,N'-二异丙基乙二胺和实施例 7A的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:曱醇，19:1)纯化，得到标 题化合物。
刚R (DMSOds) 5 9.04 (s， 2H), 7.85 (s, 2H), 7H11 (m, 10H), 7.07 (d, vJ=8.8 Hz， 2H)' 5.22-5.12 (m, 4H), 3.63 (m, 2H)' 2.97-2.79 (m, 4H), 2.48-2.26 (m, 10H), 0.93-0.84 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 693 (M+H)+.
实施例24
N.N'-双-[2-(噻唑-5-基曱氯基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-(噻唑-5-基
甲氡基羰基)乙二胺按照实施例21A和21B描述加工乙二胺和实施例7A的产物。将 残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，9:1)纯化，得到标题化合物。
1HNMR (DMSO-d6〉5
9.08-9.01 (m， 3H), 7.91 (s， 1H)' 7.86 (s, 2H), 7.83 (s' 1H), 7,31-7.04 (m,洲),5.27-5.12 (nr), 6H), 3.94 (m'化)，3.69 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 750 (M+H)+.
实施例25
三-N-『2-(p塞唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 实施例25A
三一N42-〖叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
将实施例7A的产物(0.63 g, 2.5 mmol)和实施例9A的产物(l.OO g, 2.1 mmol)在二氯乙烷(30 mL)中用三乙酰氧基硼氬化钠(0.70 g, 3.3 mmol)和乙酸(0.14 mL, 2.4 mmol)处理。在环境温度下搅拌3天后，将 混合物倒入乙酸乙酯(IOO mL)内，用NaHC03饱和水溶液(2x100 mL)、 盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层 析(己烷:乙酸乙酯，3:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(U3 g, 76%)。 MS(ESI+)m/z717(M+H)+。
实施例25B
三-N-「2-(噻唑-5-基甲氣基,猛絲V3-苯基丙基1胺 在环境温度下用TFA(8 mL)处理CH2C12(16 mL)中实施例25A的 产物(1.10g, 1.52mmol)。搅拌2小时后，减压浓缩混合物。使残留物 分配在20%K2CO3水溶液和氯仿之间。分离各相，用氯仿(3x50 mL) 提取水相。合并和浓缩有机相，减压干燥所得油状物。使所得油状物 溶于1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基S旨[通过用NaHC03水溶液提 取，用1,3-噻唑-5-基甲基> 友酸4-硝基苯基酯盐酸盐(1.59 g， 5.0 mmol) 制备]在乙酸乙酯(50 mL)中的溶液内。在60QC和N2气氛下搅拌过夜 后，让混合物冷却至环境温度，用10y。K2CO3水溶液(3x50 mL)、盐 水洗涤，用Na2S04千燥，过滤，减压浓缩滤液。将残留物用石i』交柱 层析(乙酸乙酯)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(l.Ol g,79%)。1H NMR (DMSO-ds) S 8.93 (s, 2H), 8.92 (S, 1H), 7.76 (S, 1H), 7.71 (s, 2H)， 7.26-7.11 (m, 15H), 5.14 (d' J=12.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.99 (d, J-13.2 Hz， 2H), 3.84-3.72 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 840 (M+H)+.
实施例26
N-『(7RV2-f噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻 唑-5-基曱氧基a^絲V3-苯基丙基l胺 实施例26A
(2RV2"叔丁氯基羰基氨基V3 -苯基丙胺
按照实施例1A和1B描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基 -l-丙醇得到标题化合物。 实施例26B
N-『(2RV2"叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N4(2SV2-(叔丁氧基 羰基氨基V3-苯基丙基1胺
按照实施例1D描述加工实施例26A的产物和实施例1C的产物 得到标题化合物。
实施例26C
N-『(2RV2"叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N4(7SV2-(叔丁氡基 羰基MV3-苯基丙基l-N-『9-药基甲氧基羰基l胺
在环境温度下用三乙胺(0.39 mL, 2.8 mmol)和9-芴基甲基氯曱酸 酯(0.72 g, 2.8 mmol)处理四氢呋喃(ll mL)中实施例26B的产物(1.28 g, 2.6mmol)。搅拌1小时后，浓缩混合物，使残留物溶于乙酸乙酯(IO mL) 中，用10%NaHCO3(2xl0mL)、 10。/。柠檬酸(2x10 mL)、盐水(IO mL) 洗涤，用硫酸钠千燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用快速硅胶柱层析 纯化，用氯仿洗脱(1.68 g, 90%)。
，H NMR (CDCfe) 5
7.82-6.94 (m， 18H), 4.93 (brs, 1H), 466-4.43 (m, 2H), 4.20 (t， 1H), 3.87^3.35 (m, 4H)， 3.00-2.20 (m， 7H), 1.38-1.23 (m, 18H); MS (ESI+) m/z 706 (M+H)+.
实施例26DN-『(2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻 唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在环境温度下用三氟乙酸(IO mL)处理二氯甲烷中(20 mL)实施例
26C的产物(952 mg, 1.35 mmol)。搅拌1小时后，浓缩混合物。将残留
物浸在10。/oK2CO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(3xl0mL)提取。在
环境温度下将有机相合并，用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通
过用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯盐
酸盐(857 mg, 2.71 mmol, 2.0 eq)制备]在乙酸乙酯(5 mL)中的溶液处
理。搅拌l小时后，将混合物用10%K2CO3水溶液(5x25 mL)、盐水
(25 mL)洗涤，用^5危酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，98:2)
洗脱的快速硅胶柱层析纯化残留物，得到标题化合物(0.39, 30%)。
1H NMR (CDCIa) S 8.78 (s, 2H〉, 7.84 (s, 2H)' 7,33-7.04 (m, 10H), 5,004.86 (m, 4H), 3,98-3.83 (m, 4H), 2.90-2.50 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
实施例27
N-〖2.2-二甲基丙基VN-『ORV2-。塞唑-5-基甲氯基羰基氨基V3-苯 基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氯基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在环境温度下用三甲基乙醛(21 nL, 0.186 mmol)处理1，2-二氯乙 烷(3.0 mL)中实施例26D的产物(87.5 mg, 0.155 mmol)。搅拌15分钟 后，将混合物先后用乙酸(ll ^L, 0.181 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (53mg，0.248mmol)处理。在环境温度下搅拌24小时后，将混合物用 100/oNaHC03水溶液(5.0 mL)处理，用乙酸乙酯(3x10 mL)提取。将乙 酸乙酯提取物合并，用盐水(20mL)洗涤，用^i酸钠干燥，过滤，浓缩 滤液。用氯仿洗脱，用珪胶筒纯化残留物，得到标题化合物(12.5 mg, 13%)。
1HNMR(CDC(3)5 8.73(s,
2H), 7.79 (s, 2H), 7.28-7.05 (m， 10H〉, 5,20 (s, 4H)， 4.88-4.76 (br s, 2H), 3.90-3.66 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H), 2.76~2.60 (m, 2H), 2.47 (d, 4H), 2.17 (s, 2H), 0.78 (s, 9H); MS (ESl+) m/z 636 (M州广实施例28
N-(2-甲基丙基VN-『f2RV2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照实施例27描述加工实施例26D的产物(87.5 mg, 0.155 mmol)、 2-甲基丙醛(17 0.186 mmol)、乙酸(ll pi, 0.181 mmol)和三 乙酰氧基硼氬化钠(53 mg, 0.248 mmol)，得到标题化合物(50 mg, 52%)。
1H NMR (CDCla)S 8.72 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7,29-7.06 (m, 10H), 5,20 (s， 4H), 4.77 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 2.88 (dd， 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.15 (d, 2H), 0.83 (d' 6H); MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+,
实施例29
N-(3-甲基丁基VN-『(7RV2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『(2S)-2-。塞唑-5-基曱氣基锬基氨基V3-苯基丙基l胺
按照实施例27描述加工实施例26D的产物(87.5 mg, 0.155 mmol)、 3-甲基丁醛(20 0.186謹ol)、乙酸(ll 0.181 mmol)和三 乙酰氧基硼氢化钠(53 mg, 0.248 mmol),得到标题化合物(23 mg, 23%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8,73 (s, 2H), 7.79 (s， 2H), 7.29-7.07 (m, 10H), 5.20 (s, 4H), 4.79 (brs, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H)， 2.73 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0,82 (d, 6H); MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+:
实施例30
N画苄基-N-『(7RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-K2SV2-(噻唑-5-基曱氡基後基氨基V3-苯基丙基l胺
按照实施例27描述加工实施例26D的产物(87.5 mg, 0.155 mmol)、苯曱醛(19 0.186 mmol)、乙酸(ll 0.181 mmol)和三乙酰 氧基硼氢化钠(53 mg， 0.248 mmol)，得到标题化合物(40 mg, 39%)。
1H NMR (CDCfe) 5 8.72 (s, 2H), 7.80 (s, 2H)， 7.32 6.95 (m, 15H), 5.21 (s， 4H)' 4.65 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H)' 2.78 (dd' 2H)' 2.68 (brs, 2H〉, 2.45 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 656 (M+Hf.实施例31
N,N-双-『(2RV2-(噻唑-5-基曱氡基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 实施例31A
(7RVN-叔丁氣基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
按照实施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-l-丙 醇得到标题化合物。 实施例31B
N:N-双-『r2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照实施例1D描述加工实施例31A的产物和实施例26A的产物 得到标题化合物。 实施例31C
N.N-双『(2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『9-芴基曱氣 基羰基l胺
按照实施例26C描述加工31B的产物得到标题化合物。 实施例31D
N.N-双f(7RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在环境温度下用三氟乙酸(IO mL)处理二氯曱烷中(20 mL)实施例
31C的产物(1.68g,2.4mmo1)。搅拌1小时后，浓缩混合物，加入10%
K2C03水溶液(10 mL)。用乙酸乙酯(3x10 mL)提取混合物。将乙酸乙
酯提取物合并，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通过用
NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐
(1.52 g, 4.8 mmol)制备]在乙酸乙酯(IO mL)中的溶液、三乙胺(0.67 mL，
4.8 mmol)和N，N-二曱基氨基吡啶(0.58 g, 4.8 mmol, 2.0 eq)处理。在环
境温度下搅拌2小时后，将混合物用10% K2C03水溶液(3x25 mL)、
盐水(25 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:曱醇，99:1)
洗脱的快速硅胶柱层析純化残留物，得到标题化合物(0.49, 37%)。
1H國R (CDCI3) S 8.78 (s, 2H)' 7.82 (s, 2H)' 7,33-7.07 (m, 10H), 5.02-4.85 (m, 4H), 4.02-3.84 (m, 4H), 2.92-2.66 (m, 9H); MS (ESl+) m/z 566 (M十H)士.N-(2-曱基丙基VN,N-双『(2RV2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照实施例27描述加工实施例31D的产物(80 mg, 0.141 mmol)、
2画甲基丙醛(15 0.170 mmol)、乙酸(IO0.166 mmol)和三乙酰氧基
硼氲化钠(48 mg， 0.226 mmol)，得到标题化合物(40 mg, 44%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.73 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.32-7.12 (m,湖)，5.35 (brs， 2H), 5,18 (q' 4H)， 3.97 (brs, 2H), 2.83 (brs， 2H), 2.70 (dd, 2H), 2.4"! (t, 2H), 2.21 (dd, 2H), 2.00 (m,化)，1.87 (dd, 1H)， 0.72 (s' 6H); MS (ES(+) m/z 622 (M+H广
实施例33
N-〖3-甲臬丁基VN.N-双『(2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照实施例27描述加工实施例31D的产物(80 mg, 0.141 mmol)、
3-甲基丁醛(18 jil， 0.170 mmol)、乙酸(IO pl， 0.166 mmol)和三乙酰氧基
硼氬化钠(48 mg, 0.226 mmol)，得到标题化合物(40 mg, 45%)。
1H剛R(CDCI3)S 8.73 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7." (m, 10H), 5.32-5.08 (m, 6H), 3.95 (brs' 2H), 2.83 (br s, 2H)， 2.71 (dd, 2H), 2.48-2.23 (m, 4H)， 1,43 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.76 (t, 6H); MS (ESl+) m/z 636 (M+H)*.
实施例34
N-苄臬-N.N-双〖(2RV2-(p塞唑-5-基曱氣泉羰基氨基V3-苯基丙基l
旌
按照实施例27描述加工实施例31D的产物(80 mg, 0.141 mmol)、
苯曱醛(170.170 mmol)、乙酸(IO0.166 mmol)和三乙酰氧基硼氢
化钠(48 mg, 0.226 mmol),得到标题化合物(17 mg, 18%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.73 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.08 (m, 15H), 5.12 ( brs, 2H), 4.84 (brs, 2H), 4,12 (S, 2H), 3,13 (dd, 2H), 3,05-2.87 (m, 6H), 2.80-2.70 (m， 2H); MS (ESI+) m/z 656 (M+H)+,
实施例35
N.N-双『(7SV2"噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺在环境温度下用三氟乙酸(IO mL)处理二氯曱烷(20 mL)中实施例
ID的产物(2.40 g, 5 mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，浓缩混合物，
用乙酸乙酯(IO mL)和1，3-瘗唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用
NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐
(3.46 g, 10.9 mmol)制备]溶液、三乙胺(1.52 mL, 10.9 mmol)和N,N-二
曱基M吡啶(1.21 g,9.9mmol)处理。搅拌18小时后，将混合物用10%
K2C03水溶液(5x50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，
浓缩滤液。用(氯仿:曱醇，98:2)洗脱的快速硅胶柱层析纯化残留物，得
到标题化合物(1.18g， 42%)。
1H刚R (CDCI3) S 8.75 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.32-6.93 (m, 夠,5.33《.03 (m, 5H), 4.93 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 2.89-2,62 (m, 6H)' 2.58 (dd， 2H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
实施例36
N-(噻峻-5-基甲氣基羰基VN、N-双〖(2S V2-(噻唑-5-基曱HJ^絲氨 基V3-苯基丙基1胺
在环境温度下用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通过用 NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐 (18 mg, 0.058 mmol)制备]溶液、三乙胺(15 0.106 mmol)和N,N-二曱 基氨基吡啶(6 mg, 0.053 mmol)处理乙酸乙酯(2 mL)中实施例35的产 物(30 mg， 0.053 mmol)。搅拌18小时后，将混合物用10%&(:03水溶 液(5x2 mL)、盐水(2mL)洗涤，用石克酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用 (氯仿:甲醇，99:1)洗脱，以硅胶筒纯化残留物，得到标题化合物(13.4 mg: 36%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.80-8,68 (m， 3H), 7.81 (m, 3H), 7.31-6.96 (m, 10H), 5.27-5,05 (m， 6H)' 4,04-3.25 (m, 5H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.89-2.56 (m， 5H); MS (ESI+) m/z 707 (,)+.
实施例37
N-乙酰基-N-ff2RV2-(噻唑-5-基曱氯基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-「(2SV2一塞唑-5-基曱氣基^炭基MV3-苯基丙基l胺在环境温度下用三乙胺(14 pi, 0.097 mmol)和乙酰氯(6.3 0.088 mmol)处理1,2-二氯乙烷(2 mL)中实施例26D的产物(50 mg, 0.088 mmol)。搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯(8 mL)处理，用10% NaHCO3水溶液(2xl0mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤， 浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱硅胶筒纯化残留物，得到标题化合 物(32.1 mg, 60%)。
1H NMR (CDCIs) S 8.78 (d, 2H), 7.83 (d, 2H)' 7.32-7.01 (m, 10H), 5.42 (d' 1H), 5.21 (d, 4HX 4.71 (brs， 1H), 4.01 (brs, 1H)' 3.85 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (dd， 1H), 3.00-2,55 (m, 5H), 1.57 (s， 3H); MS (ESI+) m/z 608 (M+H)*.
实施例38
N-苯曱酰基-N-『(2RV2-(噻唑-5-基甲氯基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『r2SV2-(瘗唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在环境温度下用三乙胺(14 0.097 mmol)和苯甲酰氯(10.3 0.088 mmol)处理1，2-二氯乙烷(2 mL)中实施例26D的产物(50 mg, 0.088 mmol)。搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯(8 mL)处理，用10% NaHC03水溶液(2xl0mL)、盐水(IO mL)洗涂，用硫酸钠干燥，过滤， 浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱硅胶筒纯化残留物，得到标题化合 物(28.4 mg, 48%)。
1H國R (CDCI3) S 8.78 (d, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.40-6.75 (m' 15H), 5-24 (s， 4H)' 4.27 (brs' 2H), 3.88 (br s， 2H), 3.28 (m, 3H), 2.91 (br s, 1 H)， 2.78 (br s, "I H), 2.45 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 670 (M屮H)+,
实施例39
N"2-甲基丙基VN,N-双『GSV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
在环境温度下用2-曱基丙醛(36 nl， 0.38 mmol)处理1,2-二氯乙烷 (2.0 mL)中实施例35的产物(180 mg, 0.32 mmol)。在环境温度下搅拌 15分钟后，用乙酸(22 0.38 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(108 mg, 0.51 mmol)处理混合物。搅拌2小时后，将混合物用10%>谈酸氢钠水溶液(2.0 mL)处理，用乙酸乙酯(3x5 mL)提取。将乙酸乙酯提取物合并， 用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用硅 胶柱层析纯化，用(氯仿甲醇，99:1)洗脱得到标题化合物(155 mg, 78%)。
'H NMR (CDCla) S 8.73 (s, 2H), 7.75 (s, 2H)， 7.31-7.11 (m， 10H)' 5.33 (br s, 2H)' 5.18 (q, 4H), 3.96 (brs, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.21 (dd, 2H), 2,05-1,83 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.72 (dd, 6H); MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+,
通用程序A
在Quest 210合成仪(Argonaut Technologies)上同时制备包括实施 例40至实施例58在内的实施例。
在环境温度下将19个容器各自用1,2-二氯乙烷(1.0 mL)、实施例 35的产物(50 mg， 0.088 mmol)和以下实施例40-58列出的醛处理。在 环境温度下搅拌15分钟后，用乙酸(6 0.106 mmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(30 mg, 0.141 mmol)处理各容器。搅拌2小时后，将各容器用 10Q/o^酸氢钠水溶液(1.0mL)处理，然后用乙酸乙酯(3x2.0mL)提取。 将乙酸乙酯提取物合并，浓缩，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱，以硅胶筒纯 化各种残留物。
实施例40
N一2-苯基乙基VN,N-双『(2SV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照通用程序A描述加工苯乙醛(13 0.106 mmol)得到标题化 合物(26.8mg, 45%收率)。
1HNMR(CDCI3)S
8.72 (s' 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-6.94 (m， 15H), 5.37-5.02 (m, 6H)， 3.95 (brs, 2H), 2.90-2.59 (m, 5H), 2.59-2.32 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 670 (M+H)+.
实施例41
N-『2-乙基丁基l-N,N-双『(2SV2-r噻唑-5-基曱氡基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺'3ra 8'。鄉令W弥^f(妄
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￡ 'onsioo8丄oos按照通用程序A描述加工丁醛(IO pi, 0.106 mmol)得到标题化合 物(21.6mg, 39%收率)。
1H NMR (CDCIs) 5 8.74 (s, 2H)' 7.78 (s， 2H)， 7.32-7.08 (m, 10H)， 5,33-5.07 (m, 6H), 3.94 (brs, 2H), 3.72 (m, 1H)' 2.84 (br s, 2H), 2.70 (dd, 2H), 2.48-2.22 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1.23-1.05 (m, 4H), 0.78 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+.
实施例49
N-辛基-RN-双「f2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照通用程序A描述加工辛醛(17 0.106 mmol)得到标题化合 物(19.2 mg， 32%收率)。
1H NMR (CDCI3) S 8.73 (s， 2H), 7.78 (s, 2H), 7,32-7.08 (m, 10H), 5.34-5.05 (m, 6H), 3.95 (brs, 2H)， 2.83 (brs, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H)， 2.18 (m, 1H), 1.37-1,02 (m, 12H), 0,88 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 678 (M+H)+,
实施例50
N-『f2.5-二曱氧基四氢-3-呋喃基)甲基l-N,N-双K2S)-2-(噻唑-5-基 曱氧基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序A描述加工2,5-二曱氧基四氢-3-呋喃甲醛(17
0.106 mmol)得到标题化合物(16.2 mg, 26%收率)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.74 (s, 2H), 7.73 (s, 2H)' 7.32-7.08 (m, 10H), 5.45"4.88 (m, 7H), 4.67 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H)， 3.45-3.14 (m, 6H), 2,88-1.93 (m, 12H); MS (ESl+) m/z710(M+H)+.
实施例51
N"环丙基甲基VN,N-双IY2SV2-f噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照通用程序A描述加工环丙醛(8 0.106 mmol)得到标题化合 物(22.9 mg, 42%收率)。 NMR
(CDCIa) 5 8.74 (s， 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.08 (m,湖),5.32-5.07 (m, 6H), 3.95 (br s, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.58-2.38 (m, 6H), 2.15-2.02 (rn, 1H), 0.58 (m, 1H), 0,30 (m, 2H); MS (ESl+) m/z 620 (M+H)+,
实施例52
N-(3丄5-三曱基己基VN,N-双(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工3,5,5-三甲基己醛(19 0.106 mmol)得 到标题化合物(23.6 mg, 39%收率)。
1H ,R
(CDCI3) S 8,74 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.10 (m, 10H), 5.34-5.05 (m, 5H), 3.95 (brs, 2H)， 2,83 (brs, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.48-2.12 (m, 6H)， 1.39-0.92 (m, 5H), 0.92-0.74 (m, 7H)' 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 692 (,)+.
实施例53
N-a2-二甲基-4-戊烯基VN,N-双『(7SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工2,2-二曱基-4-戊烯醛(15 0.106 mmol) 得到标题化合物(7.6 mg, 13%收率)。MS (ESI+) m/z 662 (M+H)+。
实施例54
N-『2-(T叔丁氣基羰基)氨基)乙基l-N,N-双-f(7S)-2-f噻唑-5-基甲氧 基羰基氨基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(17 0.106 mmol)得到标题化合物(19.6 mg, 31%收率)。
1H,R
(CDCI3) 5 8J4 (S, 2H), 7.78 (S， 2H), 7.30-7.08 (m， 10H), 5.43-5.19 (m, 4H), 5.07 (d, 2H), 4.91 (brs， 1H), 3,96 (brs, 2H)， 3.71 (m, 1H), 3,29 (m， 1H), 3.04 (m' 2H), 2.82 (dd, 2H), 2.73-2.18 (m, 5H), 1.49 (S, 1H), 1.42 (d, 9H); MS (ESI+) m/z709 (M+H)+.
实施例55
N-『3-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基V2-甲基丙基l-N,N-双 『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺按照通用程序A描述加工3-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲
基丙醛(250.106 mmol)得到标题化合物(28.5 mg, 43%收率)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.67 (d, 2H)， 7.68 (d, 2H), 7.33-7.08 (m, 10H)， 6.68 (m, 1H), 6.55" 6.40 (m， 2H), 5.93 (s' 2H), 5,534,90 (m' 6H), 3.99 (brs, 2H), 2.93-2.61 (m, 4H), 2.53-1.72 (m， 7H), 1.25 (t, 1H), 0.65 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 742 (M+H)+.
实施例56
N-f6-甲氯基-6-氣代己基VN、N-双『(2SV2-r噱唑-5-基甲氧基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工6-氧代己酸曱酯(15 0.106 mmol)得 到标题化合物(16.9 mg, 28%收率)。
1H NMR
(CDCI3) S 8.75 (s, 2H), 7.78 (s， 2H》,7.32-7.10 (m, 10H), 5.41^5.04 (m, 6H), 3.95 (br s, 2H)' 2.84 (brs， 2H)， 2.69 (dd, 2H), 2.49-2.08 (m， 8H〉， 1.62-1.43 (m, 5H), 1.33-1.05 (m， 4H); MS (ESl+) m/z 694 (M+H)+.
实施例57
N-「4-乙氯基-2-(乙氧基羰基V4-氧代丁基l-N.N-双r(2SV2-(噻唑-5-
基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序A描述加工2-曱酰基琥珀酸二乙酯(30 0.106 mmol)得到标题化合物(15.4 mg, 23%收率)。
1HNMR
(CDCIa〉 5 8.73 (s, 2H), 7.78 (m' 2H), 7.32-7.Q6 (m, 10H), 5.45 4.94 (m, 6H), 4.25-3.80 (m, 5H)， 2.95"2.20 (m, 11H), 1.32-1.11 (m, 6H); MS (ESI+) m/z752 (M+H)+,
实施例58
N-(3.5-二叔丁基-2-羟基苄基VN、N-双『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰 基氨基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛(25 mg, 0.106 mmol)得到标题化合物(7.8 mg, 11%收率)。1H
NMR (CDCIa) S 9.82 (s, 1H), 8.72 (s， 2H), 7.75 (s, 2H), 7.32-7.08 (m， "H), 6.72 (d, 1H)， 5.36 (d, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.25 (brs， 2H〉, 4.15 (d, 2H), 2.98-2.59 (m, 5H), 2.18 (dd, 2H), 1.58-1.23 (m, 21H); MS (ESI+) m/z 784 (M+H〉+.
通用程序B
在Quest 210合成仪(Argonaut Technologies)上同时制备包括实施 例59至实施例66在内的实施例。
在环境温度下将8个容器各自用1,2-二氯乙烷(1.0 mL)、实施例 26的产物(50 mg， 0.088 mmol)和以下实施例59-66列出的醛处理。在 环境温度下搅拌15分钟后，用乙酸(6pl,0.106mmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(30 mg, 0.141 mmol)处理各容器。搅拌2小时后，将各容器用 10%碳酸氢钠水溶液(1.0 mL)处理，然后用乙酸乙酯(3x2.0 mL)提取。 将乙酸乙酯提取物合并，浓缩，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱，以硅胶筒纯 化各种残留物。
实施例59
N-(2-萘基曱基VN-IY2RV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『(7SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工2-萘甲醛(17 mg, 0.106 mmol)得到标题 化合物(36.5 mg, 59%收率)。
1HNMR(CDCI3)S
8.71 (s, 2H), 7.81 (s， 2H), 7.86-6.93 (m, 17H), 5.21 (s, 4H), 4.66 (brs, 2H), 3.98 (br s' 2H)， 3.71 (s, 2H), 2.78 (dd, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.49 (m, 4H); MS (ESl十)m/z 706
实施例60
N-G-苯氧基苄基VN-f(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基 丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基)l胺
按照通用程序B描述加工3-苯氧基苯甲趁(19 0.106 mmol)得到 标题化合物(29.7 mg, 45%收率)。(CDCb)5 8.69 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7,48-6,84 (m, 19H), 5,21 (s, 4H), 4.65 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.78 (dd, 2H), 2.67 (brs, 2H), 2,45 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 748 (M+H)+.
实施例61
N-(3-喹啉基曱基VN-『(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基 丙基l-N-[OSV2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工3-喹啉曱醛(17 mg, 0.106 mmol)得到标 题化合物(15.0 mg, 24%收率)。
1H NMR
(CDCIa)S 8.95-6.97 (m, 18H), 5.21 (s， 4H), 4.94 (d, 2H), 4.67 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.80 (dd, 2H)， 2.63 (brs， 2H), 2.52 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 707 (M+H)+.
实施例62
N-(3-甲氡基苄基VN-『(2RV2一塞唑-5-基曱氡基羰基氨基)-3-苯基 丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱M羰基MV3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工3-甲氧基苯甲醛(13 pl， 0.106 mmol)得到 标题化合物(24.9 mg, 41%收率)。
1H NMR
(CDCIa)5 8.72 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7.28-6.99 (m， 11H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.20 (s, 4H), 4,66 (brs, 2H), 3.92 (brs， 2H)' 3.73 (s, 3H)' 3.54 (S' 2H), 2.79 (dd, 2H)， 2.67 (m, 2H), 2.45 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 686 (M+H)+.
实施例63
N-(3.4-二曱氣基苄基VN-『(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工3,4-二甲氧基苯曱醛(18 mg, 0.106 mmol) 得到标题化合物(24.2 mg, 38%收率)。
1HNMR
(CDCla)S 8.71 (s， 2H), 7.78 (s, 2H), 7.28S.99 (m, 10H), 6.87-6.67 (m, 3H), 5.19 (S, 4H), 4.66 (brs, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s' 2H)， 2.80 (dd， 2H), 2.66 (m, 2H), 2.44 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 7化(M+H)+.实施例64
N-『4-(3-(二曱基氨基)丙氣基)苄基l-N-『(7RV2-。塞唑-5-基曱氣基羰 基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙 基l胺
按照通用程序B描述加工4-[3-(二曱基^J0丙氧基]苯曱醛(22 0.106 mmol)得到标题化合物(13.0 mg, 19%收率)。
1H NMR (CDCIa) 5 8.72 (s, 2H), 7.86-7.78 (m, 4H), 7.24-6.73 (m， 10H), 5.21 (S, 4H), 4.65 (br s, 2H), 4.05 (dt, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.48 (s' 2H)， 2.77 (dd, 2H)， 2.67 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.25 (s， 6H), 1.97 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 757 (M+H)+.
实施例65
N一4-二曱基氨基苄基VN-「(2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工4-二曱基氨基苯曱醛(16 mg, 0.106 mmol)得到标题化合物(15.0 mg, 24%收率)。
1H NMR (CDCI3) S 8.72 (s， 2H), 7.80 (s， 2H)， 7.28-6.98 (m, 12H), 6.61 (d, 2H), 5.22 (s' 2H), 4.68 (brs, 2H)， 3.92 (br s' 2H)， 3,46 (s， 2H), 2.92 (s, 6H〉, 2.78 (dd, 2H), 2.70 (m, 2H)， 2.42 (d' 4H); MS (ESI+) m/z 699 (M+H)+.
实施例66
甲氣基-2-萘基)曱基l-N-[(2RV2-(噻唑-5-基甲氯基羰基氨 臬V3-苯基丙基l-N4f2SV2"噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照通用程序B描述加工6-曱氧基-2-萘曱醛(20 mg， 0.106 mmol) 得到标题化合物(32.5 mg, 50%收率)。
1HNMR
(CDCI3) 5 8.71 (S, 2H), 7.81 (S, 2H), 7.65>6.95 (m, 16H), 5.21 (S, 4H)， 4.66 (br s' 2H), 3.97 (brs, 2H)， 3.93 (s, 3H), 3.67 (S, 2H), 2.78 (dd， 2H)' 2.68 (m, 2H), 2,48 (m, 4H); MS (ESI屮)m/z736 (M+H)+.
通用程序C
在Quest 210合成仪(Argonaut Technologies)上同时制备包括实施 例67至实施例69在内的实施例。将3个反应器各自用甲醇(l.O mL)、实施例1D的产物(50 mg, 0.103 mmol, 1.0 eq)和以下实施例67-69列出的醛处理。在环境温度下搅拌 15分钟后，用乙酸(l滴)和氰基硼氢化钠(14 mg, 0.227 mmol, 2.2 eq) 处理各容器。搅拌18小时后，浓缩各容器，用乙酸乙酯(3mL)处理残 留物。将乙酸乙酯用水(2x3mL)洗涤和浓缩。用二氯曱烷(1.5mL)和三 氟乙酸(1.5 mL)处理各种残留物。在环境温度下搅拌1小时后，将各 种混合物浓缩，用乙酸乙酯(3mL)处理，用5%^(303水溶液(2x3 mL) 洗涤。在环境温度下将乙酸乙酯混合物用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝 基苯基酯[通过用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(72 mg, 0.227 mmol， 2.2叫)制备]、三乙胺(32 pl， 0.227 mmol, 2.2 eq)和N,N-二甲基^J^吡啶(25 mg, 0.206 mmol, 2.0 eq) 处理。搅拌18小时后，将混合物用10。/oK2C03水溶液(6x5mL)洗涤 和浓缩。用氯仿洗脱，以硅胶筒纯化各种残留物。
实施例67
N"3-甲基丁基VN,N-双f(2SV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照通用程序C描述加工3-甲基丁醛(11 0.103 mmol)得到标题 化合物(19 mg, 29%收率)。
1H NMR(CDCI3)5 8.73 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.08(m, 10H), 5.32-5.06 (m， 4H)， 3.95 (brs, 2H), 2.92-2.58 (m, 4H)' 2.4&"2.23 (m, 4H)， 2.23-2.09 (m, 1H), 1.49-0.81 (m, 6H), 0.77 (t, 6H): MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+,
实施例68
N-苄基-N.N-双『(7SV2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照通用程序C描述加工苯甲醛(ll 0.103 mmol)得到标题化 合物(14mg,21。/。收率)。
1HNMR(CDCI3)5 8.74 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.30-7,01 (m, 15H), 5,39 (s, 2H), 5.34-5.12 (m, 4H), 4.06 (brs, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.04 (d' 1H), 2.9化72 (m, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.28 (dd, 2H); MS (ESI+) m/z 656 (M+H)+,实施例69
N-f环己基曱基VRN-双『(2SV2-r噱唑-5-基甲氣基羰基氨基)-3-苯 基丙基l胺
按照通用程序C描述加工环己醛(13 ^U， 0.103 mmol)得到标题化 合物(26 mg, 38%收率)。
1H NMR (CDCI3〉 5 8.73 (s， 2H), 7.76 (S' 2H)， 7.32-7.11 (m, 10H), 5,39 (s, 2H)， 5.34 (brs, 2H), 5.28-5.04 (m, 4H)' 3.95 (brs, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.68 (dd, 2H), 2.38 ft 2H)' 2.22 (dd, 2H), 2.08 (dd' 1H), 1.91-1.81 (m, 1H)' 1.75-1.57 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1,21-0.95 (m, 4H); MS (ESl+)m/z662(M+H)+.
实施例70
N-乙基-N.N-双「(2RV2-(p塞唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基1
整
实施例70A
(7RVN-叔丁氣基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
按照实施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基R^氨基)-3-苯基-l-丙
醇得到标题化合物。 实施例70B
0RV1 -爷基-2-(爷基#^)乙基氨基曱酸叔丁酯
在密封管中用苄胺(8.4 mL, 76 mmol)处理曱苯(15 mL)中实施例 70A的产物(1.77 g, 7.6 mmol)。在100。C力口热4天后，让混合物冷却 至环境温度并浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用10%柠檬酸 (2x50 mL)和盐水(50 mL)洗涤乙酸乙酯。从盐水中出现沉淀物。将盐 水洗涤物过滤，使滤饼溶于乙酸乙酯中。将所有乙酸乙酯溶液合并， 用10%NaHC03水溶液(2x100 mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤，浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(2.58g)。
1HNMR(CDClg)5
7.49-7.12 (m, 10H), 4.98 (m, 1H), 4.00 (brs, 1H)' 3,87 (q, 2H)， 2.94-2.73 (m， 5H); MS (ESI+) m/z 341 (M+H)+.
实施例70C0RV2-氨基-l -苄基乙基M曱酸叔丁酯
在50QC和氢气气氛(4个大气压)下用20% Pd(OHVC(湿)(335 mg) 处理甲醇(10mL)中实施例70B的产物(3.36 g, 9.9 mmol)。3.25小时后， 过滤溶液，浓缩滤液。将残留物减压干燥，得到呈白色固体的标题化 合物(2.46 g)。
1H NMR (DMSO-de) 5 7.32-7.12 (m, 5H), 6.54 (d, 1H)' 3.53 (m, 1H)， 2.79-2.69 (dd, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+,
实施例70D
N.N-双[(2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基1胺 按照实施例1D描述加工实施例70C的产物和实施例70A的产物 得到标题化合物。 实施例70E
N.N-双『(2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-乙胺 按照实施例1E描述加工实施例70D的产物得到标题化合物。 实施例70F
N-乙基-礼>1-双「(25)-2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 在环境温度下用三氟乙酸(l.O mL)处理二氯甲烷(1.8 mL)中实施 例70E的产物(87mg,0.17mmo1)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，用 10% K2C03水溶液(2.4 mL)处理。用乙酸乙酯(3x3 mL)提取水溶液。 将乙酸乙酯提取物合并，用1,3-p塞唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通过 用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸 盐(IOO mg, 0.36 mmol)制备]在乙酸乙酯(6 mL)中的溶液处理。在60QC 加热18小时后，让混合物冷却至环境温度和浓缩。将残留物在(氯仿: 曱醇，98:2)洗脱的快速硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(33.5 mg, 31%)。H NMR (CDC13) 5 8.76 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.32-7.09 (m, 10H), 5.37-5.17 (m, 6H), 4.15 (br s, 2H), 3,61-2.65 (m, 10H), 1.24 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+。 实施例71N-乙基-N-『(2RV2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-IY2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 实施例71A
N-『(2RV2-(叔丁氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『r2SV2-(叔丁氣基 羰基氨基V3-苯基丙基1胺
按照实施例1D描述加工实施例70C的产物和实施例1C的产物 得到标题化合物。
实施例71B
N-『(2RV2-(叔丁氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(叔丁氣基 ^^M)画3-苯基丙基1画N國乙胺
按照实施例1E描述加工实施例71A的产物得到标题化合物。 实施例71C
N-乙基-N-『(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-r(7SV2"噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在环境温度下用三氟乙酸(l.O mL)处理二氯曱烷(1.8 mL)中实施 例71B的产物(86 mg, 0.17 mmol)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，用 10% K2C03水溶液(2.4 mL)处理。用乙酸乙酯(3x3 mL)提取水性混合 物。将乙酸乙酯提取物合并，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯 [通过用NaHC03水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯 盐酸盐(99 mg, 0.35 mmol)制备]在乙酸乙酯(6 mL)中的溶液处理。在 60。C加热18小时后，让混合物冷却至环境温度和浓缩。将残留物在(氯 仿:曱醇，98:2)洗脱的硅胶快速柱层析纯化，得到标题化合物(34.1 mg, 32%)。 ！H NMR (CDC13) 5 8.78 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.32-7.05 (m, 10H), 5.40-5.17 (m, 6H), 4.20 (br s, 2H), 3.49-2.55 (m, 10H), 0.85 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+。
术语"治疗上可接受的盐"或"药学上可接受的盐"意欲描述用药学 上可接受的无机和有机酸和碱衍生的两性离子或盐，保留特定化合物 游离酸或碱的生物学功效，不产生过度毒性、刺激和过敏反应，具有合理的效益/危险比率，有效用于其预期用途，不产生生物学或其它方
面的不良作用；用于本文时，术语"治疗上可接受的盐"或"药学上可接 受的盐"指本领域熟知的盐。例如S. M Berge等将药学上可接受的盐 详细描述于J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977。
因此，可使用用无机或有机酸衍生的盐形式的本发明化合物。这 些盐包括但不限于下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺 酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马 酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐(羟乙基磺酸 盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、 朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、 丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。 而且，可将碱性含氮基团用如下试剂季铵化低级烷基卣化物，如曱 基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如 二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月 桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物， 如卡基和苯乙基溴化物等。从而获得可溶解或分散于水或油中的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸(如盐 酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。其它 盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁的盐或者与有机碱的盐。
给予本发明化合物中的一种化合物或组合、药学上可接受的盐、 前药、前药的盐或其组合，和由细胞色素P450单加氧酶代谢的化合 物或其药学上可接受的盐，有助于改善由细胞色素P450单加氧酶代
谢的化合物在人的药代动力学(即增加半衰期、增加到达峰血浆浓度的 时间、增加血液水平)。当组合给药时，可将本发明化合物或化合物组合(或其药学上可接
受的盐、前药、前药的盐或组合)和由细胞色素P450单加氧酶代谢的 化合物(或其药学上可接受的盐)配制成在同 一 时间或不同时间给药的 单独组合物，或者可配制成单种组合物。
将以单一或分剂量给予人或其它哺乳动物宿主的式i、 n或III化
合物的总日剂量可以是例如每天0.001-300 mg/kg体重，更通常是 0.1-50 mg/kg，甚至更通常是0.1-25 mg/kg。剂量单位组合物可包含此 类量的约数量(submultiples)以组成日剂量。
本领域技术人员熟知将给予人或其它哺乳动物的由细胞色素 P450单加氧酶代谢的药物的总日剂量，可以很容易确定。剂量单位组 合物可包含此类量的约数以组成日剂量。
可与载体材料合并以产生各种单一剂型药物的活性成分的量(个
别或组合)将取决于被治疗的宿主和具体给药方式。
然而，应理解任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素， 包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、 一般健康、性别、饮食、 给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及正在治疗的具体疾病的 严重度。
应理解由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受
的盐)与本发明化合物或化合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、 前药的盐或组合)一起(作为不同组合物或作为单种组合物)可以单独 给药，或者可以采用药用组合物的形式给药，其中药物(作为不同组合 物或作为单种组合物)与药学上可接受的载体、助剂、稀释剂、溶^f某或 其组合合并给药。
术语"药学上可接受的载体、助剂、稀释剂或溶媒"用于本文，指 任何类型的非毒性、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包嚢 材料或配制辅助剂。可用作药学上可接受的载体的 一些材料实例是糖 如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其 衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可豆油和栓蜡；油如花生油、棉籽油、 红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯 如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝； 海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇，和磷酸盐緩冲液， 以及其它非毒性可相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及 着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧 化剂也可存在于组合物中，取决于配制者的判断。
可用一种或多种上述药学上可接受的载体以常规方式配制本发 明的药用组合物。
本发明的此类药用组合物(作为不同组合物或作为单一组合物)可 以采用包含常规非毒性的药学上可接受的所需载体、助剂和溶媒的剂 量单位制剂通过口服、胃肠外、舌下、吸入喷雾、直肠或局部给药。 局部给药还可包括使用经皮给药如透皮贴剂或离子导入装置。术语胃 肠外用于本文包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注方法。
可用合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射的 制剂如可注射的水或油混悬液。无菌可注射制剂还可以是在非毒性胃 肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如在1,3-丙二醇中的溶液。其中可使用的可接受的溶J(某和溶剂是水、林格氏液
和等渗氯化钠溶液。此外，通常用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。 为了该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。 此外，可用脂肪酸如油酸制备注射剂。
通过使药物与合适的非刺激赋形剂如可可豆油和聚乙二醇混合 可以制备直肠给药的栓剂药物，所述赋形剂在通常温度下为固体但在 直肠温度为液体，因此将在直肠内融化和释;^药物。
口服给药的固体剂型可包括胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。 在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳 糖或淀粉混合。此类剂型还可包含(正常情况下)除外惰性稀释剂的其它物质如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，剂 型还可包含緩沖剂。另外可用肠溶衣制备片剂和丸剂。
口服给药的液体剂型可包括包含本领域常用惰性稀释剂如水的 药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。此类组合物还 可包含助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂，和甜味剂、调味剂和芳香 剂。
还可以给予脂质体形式的本发明治疗剂的组合(作为不同组合物 或作为单一组合物)。如本领域已知，脂质体通常由>#脂或其它脂类物
质产生。脂质体由分散于水性介质中的单-或多-层水合液体晶体形成。 可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接受和可代谢的液 体。脂质体形式的本发明组合物除了包含本发明化合物之外，可包含 稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂类是磷脂和璘脂酰胆碱(卵磷脂)， 天然和合成均可。
形成脂质体的方法已为本领域所知。例如参阅Prescott, Ed., Methods in Cell Biology,第XIV巻，Academic Press, New York, N.Y. (1976)， p. 33 et seq.
上文只用于举例说明本发明，并非意欲限制公开化合物的本发 明。本领域技术人员清楚的变更和改变意欲包含在由附属权利要求限 定的本发明的范围和属性内。
权利要求
1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中R1选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRCRD)烷基；R4选自芳基、杂芳基和杂环；R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基；m是0-3；n是0-3；A1不存在或选自O和NRA1，其中RA1选自氢和低级烷基；A2不存在或选自O和NRA2，其中RA2选自氢和低级烷基；X1和X2各自独立选自O和S；L选自和p是1-5；R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基、(NRCRD)烷基和R10选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；R11选自氢、低级烷基和芳基烷基；R12选自芳基、杂芳基和杂环；q是0-3；X3选自O和S；且A3不存在或选自O和NRA3，其中RA3选自氢和低级烷基；RC和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基；RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；且其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA和RB独立选自氢和低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R7、 Rs和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷tt 羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环 烷基、(NRcRd)坑基和Ru)选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和环烷基烷基；Rc和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基。
3. 权利要求1的化合物，其中 Rj是杂芳基；R2和R3独立选自氬、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基； R4是杂芳基；R7、 Rs和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氡基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氛基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基 羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环 烷基、(NRcRD)烷基和R化;Ru)选自氢、烷基和芳基烷基；Ru是杂芳基；且 Rc和Rd各自独立逸自氢、烷基和烷氧基羰基。
4. 权利要求1的化合物，其中Rj是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嚼唑基、嚼二唑基、瞎唑基、吡"秦基、吡唑基、吡。定基、嘧。定基、 哒。秦基、吡咯基、四。秦基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三 漆基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异噁唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、吡咬基、嘧"定基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四峻基、噢二唑基、噢唑基、蓉喻基、三溱基和三唑基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷 基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳 基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRcRd) 烷基和Rc和Ro独立选自氢、烷基和烷氧基羰基； Rs和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；Ru)选自氢和芳基烷基；且 Ru是杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中Rj是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、吡 p定基、噻哇基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或茶基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁哇基、吡唑基、吡 咬基、噻唑基和噻吩基；R7选自氢，链烯基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，其中芳 基烷基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基烷基，其中芳基羰基的芳基 部分选自苯基和萘基的芳基羰基，羧基烷基，其中环烷基烷基的环烷 基部分选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基烷基，二(烷氧 基羰基)烷基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是遙唑基的杂芳基 烷氧基羰基，其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪哇基、吡义基、吡咯基和喹啉基的杂芳基烷基，其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基的杂环烷基，(NRcRd)坑基和Rc和Rd独立逸自氢、烷基和烷氧基羰基；Rs和R9独立选自氢、烷基和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷 氧基^基的杂芳基部分选自咪唑基、嚼唑基、吡唑基、吡p定基、噻唑 基和蓉吩基；Ru)选自氢和芳基烷基，其中的芳基烷基是苯基甲基；且 R,2是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡咬基、^唑基和噻吩基。 \
6.权利要求i的式n化合物<formula>formula see original document page 7</formula>或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中Rj选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳 基烷氧基烷基、杂芳基烷tt羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、 杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷lL^烷基、 杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷lL基羰基、杂环烷基、杂环 烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧 基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRcRD)烷基；R4选自芳基、杂芳基和杂环；Rs和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基； R7选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基, 、芳基 羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧 基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基 羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环 烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基纟l基、杂环羰基、 杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基、 (NRcRD)烷基和Rn)选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基 烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、 芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基 烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷 基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、 杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷 基、杂环烷tt烷基、杂环烷lL基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、 杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂 环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；Ru选自氢、低级烷基和芳基烷基；Ru选自芳基、杂芳基和杂环；q是0-3;X3选自O和S;且A3不存在或选自0和NRa3，其中ra3选自氬和低级烷基；Rc和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基 磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、曱酰基、(NRERp)羰基和(NRERF) 磺酰基；RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰 基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂 芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分， 和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氡基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、 杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂 环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未^皮取代或 被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、卡氧基、羧基、g烷基、tt、 M烷基、乙二氧基、甲酰 基、卣素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb独立逸自氢和低级烷基。
7.权利要求6的化合物，其中A是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异瞎唑基、嗨二峻基、嚼唑基、吡溱基、吡哇基、吡啶基、嘧"定基、 p达嗪基、吡咯基、四,基、四唑基、p塞二唑基、漆唑基、p塞p分基、三 。秦基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷tt羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嗯唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧"定基、 哒溱基、吡咯基、四。秦基、四唑基、噢二唾基、漆唑基、噻卩分基、三噢基和三唑基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基杂环烷基、(NRcRo)烷 基和Rc和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基； Ro选自氢和芳基烷基；且Ru是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嚼唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡哇基、吡啶基、嘧咬基、 哒溱基、吡咯基、四。秦基、四唑基、漆二唑基、噻唑基、噻吩基、三 "秦基和三唑基。
8.权利要求6的化合物，其中R!是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗯唑基、吡唑基、吡 咬基、噻唑基和瘗吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷tt烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、吡 吱基、噻哇基和噻吩基；Rs和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基，其中所述芳基 烷基是苯基曱基；R7选自氢，链烯基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，其中芳 基烷基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基烷基，其中芳基羰基的芳基 部分选自苯基和萘基的芳基羰基，羧基烷基，其中环烷基烷基的环烷 基部分选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基烷基，二(烷氧 基羰基)烷基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是瘗哇基的杂芳基 烷氧基羰基，其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪哇基、吡咬基、吡 咯基和喹啉基的杂芳基烷基，其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基的杂环烷基，(NRcRD)烷基和<formula>formula see original document page 11</formula> ;Rc和Ro独立选自氬、烷基、烷氧基羰基； Rn)选自氬和芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基曱基；且 Ru是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、 p比p定基、遙唑基和p塞卩分基。
9. 权利要求6的化合物，其中 R,是杂芳基，其中所述杂芳基是漆唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；Rs是氢；Re是氢；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷 基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基和(NRcRD)烷基；且 Rc和Rd独立逸自氬和烷氧基羰基。
10. 权利要求9的化合物，所述化合物选自N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基-N-[(2S)-2-(噢唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N,N-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]胺；N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基#絲#^)丙基]胺； N-乙基-N,N-双[(2R)-2-(瘗唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺； N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基絲)丙基]胺；N-乙基-N,N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基IH^tJ0乙基]胺； N-乙基-N,N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]胺； N-乙基-N,N-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(曱氧基羰基)丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基) 苯基]丙基-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基] 丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙 基]-N-[2-(噻唑-S基曱氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-曱氧基苯基) 丙基]-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺；N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；N-(2-曱基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(p塞唑-5-基甲縫羰基絲)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；N,N-双-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-曱基丙基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-曱基丁基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N,N-双[(2S)-2-(遙唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-乙酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(嚷唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺； 'N-(2-乙基丁基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(4-戊烯基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]胺；N-(3-羧基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-丁基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-辛基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(环丙基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(^唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3,5,5-三曱基己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基-4-戊烯基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基胺；N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N,N-双-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧 基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(6-甲氧基-6-氧代己基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；^[-[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-:^,:^-双[(28)-2-(噻唑-5-基甲^J^tt氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(环己基甲基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-乙基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N_乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上 可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
11.权利要求6的化合物，其中A是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；Rs是氢；R6是氢；且R7选自其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和茶基的芳基烷基，和其中芳基H&的芳基部分选自苯基和萘基的芳基羰基。
12.权利要求11的化合物，所述化合物选自N-千基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-千基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-苯曱酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱lL&羰基JLi0-3-苯基丙基]胺；N曙(2-苯基乙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-[3-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N,N-双 [(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3,5-二叔丁基-2-羟基千基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-萘基曱基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-苯氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基M^氨基)]胺；N-(3-曱氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3,4-二曱氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；N-[4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)千基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙 基]胺；N-(4-二曱基氨基千基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-[(6-曱氧基-2-萘基)曱基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 胺；和N-千基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
13. 权利要求6的化合物，其中 R,是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氬、烷tt羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基； R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基； Rs是氢； Re是氬；且R7选自其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基的杂芳基 烷氧基羰基，和其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡咬基、 吡咯基和会啉基的杂芳基烷基，和其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋 喃基的杂环烷基。
14. 权利要求13的化合物，所述化合物选自N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲M羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(lH-咪唑-4-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-吡啶基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(lH-吡咯-2-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-[(2,5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基]-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基 曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-(3-喹啉基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学 上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
15. 权利要求6的化合物，其中 R!是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是p塞唑-5-基；Rs是氢；Re是氢；R7是R10 X3 ;Rw选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳 基部分是苯基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分苯基的芳 基烷基和环烷基烷基；且1112是杂芳基。
16. 权利要求6的化合物，其中 Ri是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基； R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基； Rs是氢； R6是氢；R7是只10 0 ;Ru)是芳基烷基，其中芳基烷基是苯基曱基；且 Ru是杂芳基，其中所述杂芳基是瘗唑-5-基。
17. 权利要求16的化合物，即三-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
18. 权利要求6的化合物，其中 Rj是杂芳基，其中所述杂芳基是噁唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是嚼唑-5-基；Rs是氢；Re是氢；且R7是烷基。
19. 权利要求18的化合物，即N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(嚼唑-5-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药 的盐或其组合。
20. 权利要求6的化合物，其中Rj是杂芳基，其中所述杂芳基是噻吩-2-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基； R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻吩-2-基； Rs是氢； R6是氢；且R7是烷基。
21. 权利要求20的化合物，即N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(痿吩-2-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基胺或其药学上可接受的盐、前药、前药 的盐或其组合。
22. 权利要求6的化合物，其中 Rj是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶-3-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶-3-基；Rs是氢；R6是氢；且R 是烷基。
23. 权利要求22的化合物，即N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(吡啶-3-基 曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药 的盐或其组合。
24. 权利要求6的化合物，其中 R!是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基； R4是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基； Rs是氢；Re是氢；且R7是烷基。
25. 权利要求24的化合物，即N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(lH-咪唑-4-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前 药的盐或其组合。
26. 权利要求6的化合物，其中 Rj是杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑-5-基；Rs是氩；R6是氢；且R7是烷基。
27. 权利要求26的化合物，即N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(吡唑-5-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
28. 权利要求1的式III化合物&<formula>formula see original document page 20</formula>或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中Rj选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷 烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳 基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、 杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳M羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、 杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环 烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRcRo)烷基； R4选自芳基、杂芳基和杂环； Rs和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基； R8和R9各自独立选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基 烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷 基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷 基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳 硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基 羰基、杂环羰基、杂环氡基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷 基、羟基烷基、(KRcRr))烷基和Rio X3 ;Rw选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基,.烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基 烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、 芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷 基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、 杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷 基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、 杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基； Rn选自氢、低级烷基和芳基烷基； Ru选自芳基、杂芳基和杂环； q是0隱3;X3选自0和S;且A3不存在或选自0和NRA3，其中RA3选自氢和低级烷基； Rc和Ro各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、曱酰基、(NRERF)羰基和(NRER》磺酰基；且RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰 基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂 芳氧基羰基、杂芳基疏代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分， 和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、 杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氡基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂 环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或 被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、tt、 M烷基、乙二氧基、曱酰 基、卣素、面代烷基、羟基、羟基烷基、亚曱基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARs)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb独立逸自氢和低级烷基。
29. 权利要求28的化合物，其中!^是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异瘗唑基、 异嚼唑基、瞎二哇基、嗨哇基、吡溱基、吡哇基、吡啶基、嘧咬基、 哒漆基、p比咯基、四漆基、四唑基、漆二唑基、噻唑基、漆吩基、三 。秦基和三峻基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嗯唑基、嗯二唑基、嗨唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 哒漆基、吡咯基、四漆基、四唑基、噻二唑基、漆唑基、噻吩基、三 。秦基和三哇基；且Rs和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷ll^羰基和杂环烷氧基羰基。
30. 权利要求28的化合物，其中Ri是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗨哇基、吡唑基、吡 口絲、p塞哇基和漆吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷lu&烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是 环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、吡 咬基、噻唑基和漆。分基；Rs和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷M^羰基和杂环烷氧基羰基。
31. 权利要求28的化合物，其中Rj是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；Rs是氢；Re是氢；Rs是烷基；且R9是烷基。
32. 权利要求31的化合物，所述化合物选自N,N'-二乙基-N，N'-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺；和N,N'-二异丙基-N,N'-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
33. 权利要求28的化合物，其中 Rj是杂芳基，其中所迷杂芳基是漆唑-5-基； R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基； R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基； R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；Rs是氢； R6是氢；且Rs和R9独立选自氢和杂芳基烷氡基锬基，其中杂芳基烷氡基羰 基的杂芳基部分是瘗唑-5-基。
34. 权利要求33的化合物，即N,N'-双-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基 氨基)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基曱！l^羰基)乙二胺；或其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐或其组合。
35. 权利要求1的式IV化合物<formula>formula see original document page 25</formula>或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中Ri选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷M烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳 基烷氧基烷基、杂芳基烷lL&羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、 杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、 杂芳硫基烷基、杂环烷M^烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环 烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧 基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRcRD)烷基；R4选自芳基、杂芳基和杂环；Rc和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基 磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、曱酰基、(NReRf)叛基和(NReRf) 磺酰基；且RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷M羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氣基羰 基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂 芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分， 和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、 杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被l、 2、 3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、M、 M烷基、乙二氧基、甲酰 基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二M、巯基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb独立逸自氬和低级烷基。
36. 权利要求35的化合物，其中Rj是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嗨哇基、噁二唑基、嗨唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 哒嗪基、吡咯基、四漆基、四唑基、漆二唑基、噢唑基、p塞吩基、三 。秦基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；且R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异嚼哇基、嗯二唑基、嗯唑基、吡"秦基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 p达嗪基、p比咯基、四漆基、四唑基、蓉二唑基、遂唑基、漆汾基、三 。秦基和三唑基。
37. 权利要求35的化合物，其中Rj是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、嗨哇基、吡唑基、吡 咬基、噻哇基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷M烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；且R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、瞎峻基、吡唑基、吡 。定基、噻唑基和噻吩基。
38. 权利要求35的化合物，其中 R!是杂芳基，其中所述杂芳基是瘙唑-5-基； R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基； R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；且 R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基。
39. 权利要求38的化合物，即N,N'-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-(苯基)丙基]哌嗪或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其 组合。
40. —种改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力 学的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐与有 效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合或其药学 上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合联合给予需要这样治疗的人。
41. 权利要求40的方法，其中式I化合物选自 N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(漆唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-双[(2R)-2-(p塞唑-5-基曱氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基,餘氨基)-3-苯基丙基]胺；N,N-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-千基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(环丙基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-曱氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唾-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基#緣氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
42. —种增加由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的人血水平 的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐与有效 抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合或其药学上 可接受的盐、前药、前药的盐或其组合联合给予需要这样治疗的人。
43. 权利要求42的方法，其中式I化合物选自N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱絲羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(瘗唑-5-基甲氧基羰基絲)-3-苯基丙基]胺；N,N-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-曱基丁基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-千基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(环丙基甲基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-、基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
44. 一种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括给予有需要的 人有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合，及 其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
45. —种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括使细胞色素 P450单加氧酶与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或 化合物组合及其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合接触。
46. 选自下列的化合物N-乙基-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-双[(2S)-2-(瘗唑-5-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱li^羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基^i^J0-3-苯基丙基]胺；N,N-双[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-千基-N,N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(环丙基曱基)-N,N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-曱氧基千基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上 可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
全文摘要
抑制细胞色素P450单加氧酶的式I的新化合物或其药学上可接受的盐。
文档编号D01D5/00GK101432129SQ200780015110
公开日2009年5月13日 申请日期2007年2月27日 优先权日2006年3月2日
发明者C·A·弗伦奇, D·J·肯普夫, J·T·兰多夫, L·L·克莱恩, P·黄 申请人:艾博特公司