专利名称：含胆固醇基团的复合脂质及其中间体，制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类结构新颖的含胆固醇基团的复合脂质及其中间体的制备方法，以及其作为功能材料应用于药物载体及细胞膜结构与功能研究的用途。
背景技术：
自20世纪70年代以来，脂质体由于具有制备简单，无毒性，无免疫原性反应，在体内的可降解性，并且易于实现靶向性，因此被广泛地应用于药物载体，它能提高和延长药物疗效，缓和毒性，避免耐药性和改变给药途径。但脂质体的实际应用受到其稳定性的限制。 具体表现在脂质体在储存过程中，由于药物渗漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原因而被破坏；进入体内后，由于血液中的白蛋白、调理素、抗体等各种物质的作用，脂质体可能发生破裂，致使包封药物快速渗漏，很快被被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到达靶向组织而有效地发挥药物作用。因此，研制出稳定的脂质体是其作为药物载体走向实用的前提，具有十分重要的意义。胆固醇是细胞膜的重要组成成分之一，胆固醇的最重要的功能是调节细胞膜的物理化学性质(Yeagle PL. Biochim Biophys Acta 1985,822 (3-4), 267-87 ；Yeagle PL. In Yeagle PL, editor. Biology of cholesterol. Boca Raton(FL, USA) :CRC Press,1988. p. 121-146)。在细胞膜中，胆固醇与膜磷脂和鞘脂之间相互作用从而影响它们的性质。增加脂质双层中胆固醇的含量将会扩大以及最终消除脂质双层的凝胶液晶相转变的协调性(Lewis RNAH, McElhaney RN. In Yegle PL, editor. The structure of biological membranes. Boca Raton (FL, USA) :CRC Press,1992.p.73-156 ；Maulik PR, Shipley GG. Biophys J 1996，70，2256-2265)。在磷脂双层中胆固醇存在一种中间状态，当在相转变温度之上时降低膜的流动性，而在相转变温度之下时增加膜的流动性(Demel RA, de Kruijff B. Biochim Biophys Acta 1976，457 (2)，109-132)。在生物学相关的液晶状态， 胆固醇在膜中的排列相对有序，从而使得磷脂的烷基碳链的运动速率下降。在膜中相对有序的状态将使膜更加致密，从而使膜的机械性能增加，渗透性能下降(Limd-Katz S，Laboda HM, McLean LR, Phillips MC. Biochemistry 1988，27 (9)，3416-3423)。此外，生物体及传统脂质体中的胆固醇一般是游离状态，在实际研究和应用过程中，游离胆固醇往往会快速地从生物膜或者脂质体中转移出来(Kan, C. C. ；Yan, J. ；Bittman, R. Biochemistry 1992， 31，1866-1874 ；Hamilton，J. A. Curr· Opin. Lipidol. 2003，14，263-271)，从而使得脂质体的稳定性下降，并导致内包药物的渗漏。基于以上考虑，本发明人设计合成了一类新型复合脂质，其有两个方面的特点，一方面是该类脂质分子结构中含有-Si (OEt)3或-Si (OCH3)3基团，在水溶液中能自组装形成脂质双层囊泡结构，而且在所形成的囊泡表面具有稳定的Si-O-Si网络结构，共价键连覆盖于脂质体的表面，从而极大地增强其稳定性和水溶性；另一方面是该类物质分子结构中共价键连胆固醇基团，可进一步调节脂质双层的流动性和渗透性，同时可以防止胆固醇的流失，用于作为模型研究细胞膜的结构与功能。
发明内容
本发明的目的是提供一类含胆固醇基团的复合脂质。本发明的另一目的是提供上述含胆固醇基团的复合脂质及其中间体的制备方法。 本发明的目的还在于提供上述含胆固醇基团复合脂质的用途，该类物质可作为作为功能材料应用于药物载体及细胞膜的结构与功能地研究。本发明所述的含卟啉环功能基团的复合脂质的结构如下
权利要求
1.一类含胆固醇基团的复合脂质的结构式为
2. 一种如权利要求1所述的含胆固醇基团的复合脂质的制备方法，其特征是通过下述方法制备(1)在极性有机溶剂中，化合物1，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶 (DMAP)和化合物2在50-80°C反应12-36小时可得化合物3。化合物1，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物2的摩尔比是1 1-3 0.8-1.2 1-3，推荐的摩尔比例是1 1.5-2 0.9-1.1 1.2-2.5。所述的极性有机溶剂可以是四氢呋喃，丙酮，乙睛，二甲基甲酰胺等。(2)在四氢呋喃与甲醇或者乙醇的混合溶剂中，化合物3，氢气与催化剂在25-80°C 反应12-48小时可得化合物4。化合物3与催化剂的质量比是1 0.4-0. 6，氢气压力为 1. 0-1. 2MPa，所述的四氢呋喃与甲醇或者乙醇的混合溶剂体积比是3-4 1，催化剂是钯/ 碳或者氢氧化钯/碳。(3)在非质子性有机溶剂中，化合物4，化合物5和二月桂酸二丁基锡在40-70°C 反应48-72小时，可得化合物6。化合物4，化合物5和二月桂酸二丁基锡的摩尔比例 1:2-4: 0.2-0. 8，推荐的摩尔比例是1 2-2.5 0.3-0.5。所述的非质子性有机溶剂可以是苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿等。(4)在非质子性有机溶剂中，化合物4，DMAP，缚酸剂和化合物7在25-70°C反应M-48 小时，然后酸洗，再水洗，柱层析可得化合物8。化合物4，DMAP，缚酸剂和化合物7的摩尔比例是1 0.8-2 3-8 4-8，推荐的摩尔比例是1 1-1.5 5-6 6_7。所述的非质子性有机溶剂可以是苯，甲苯，二氯甲烧，氯仿等，缚酸剂可以是三乙胺或者吡啶等。(5)在非质子性有机溶剂中，化合物8，DCC和化合物9在25-40°C反应M-36小时，可得化合物10。化合物8，DCC和化合物9的摩尔比例1 1-2 2.0-2.5。所述的非质子性有机溶剂可以是苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿等。以上所述化合物1-10的结构式如下I6M8烷基，R2 = C6M8烷基，R\R2可以相同，也可以不同；R3 = OEt或OCH3; a = 2 或 3;b = 2 或 3。
3.—种如权利要求2所述的含胆固醇基团的复合脂质，其特征是该物质经溶胶凝胶过程后在水溶液中能自组装形成复合脂质体。
4.一种如权利要求3所述的含胆固醇基团的复合脂质，其特征是所形成的脂质体表面具有硅酸盐网络结构。
5.一种如权利要求1，3和4所述的含胆固醇基团的复合脂质，其用途是可制备成相应的脂质体从而作为药物载体。
6.一种如权利要求1，3和4所述的含胆固醇基团的复合脂质，其用途是可制备成相应
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的含胆固醇基团的复合脂质及其中间体，涉及这些化合物的合成方法，以及其作为功能材料应用于药物载体及细胞膜结构与功能研究的用途。本发明所述的复合脂质所制备成的脂质体表面具有硅酸盐网络结构，从而使其稳定性大大提高，同时在所形成的脂质体双层膜结构中共价键连胆固醇基团，可进一步调节脂质体的稳定性和渗透性。
文档编号G09B23/36GK102311478SQ20101022223
公开日2012年1月11日 申请日期2010年7月9日 优先权日2010年7月9日
发明者岳秀丽, 戴志飞, 梁晓龙 申请人:哈尔滨工业大学