。eP化与依匹斯汀均具有伯胺基，而奥洛他定和酬替芬就不具有。我 们假设，在抑7下高压灭菌期间，某些含胺化合物经历一些降解和/或与镜片材料反应。 TRIS缓冲液的抑值随着温度增加而下降，在高压灭菌期间降至抑值约4. 3。该一较低抑 值可W阻止在PBS中高压灭菌期间含胺化合物发生反应或降解。因此，在一个实例中，在本 文所述的制造隐形眼镜的方法中所用的包装溶液为温度敏感性。温度敏感意味着在120°C 下高压灭菌30分钟期间包装溶液的抑值下降至少1 (例如从抑7. 5降到抑6. 5)。在特 定实例中，温度敏感性包装溶液的抑值在高压灭菌期间下降至少1. 5、2. 0或2. 5。例示性 温度敏感性缓冲剂包括{[S(哲甲基）甲基]氨基}丙烷横酸（TAPS)、N，N-双（21-哲己 基）甘氨酸炬icine)、S(哲甲基）甲胺（TRI巧、N-S(哲甲基）甲基甘氨酸（Tricine)、{[S(哲甲基）甲基]氨基}己烧横酸（TES)、3-(N-吗咐基）丙烷横酸（MOP巧等。因此， 在本文所述方法的多个实例中，包装溶液为温度敏感性，并且阳离子剂在温度敏感性包装 溶液中对高压灭菌稳定并且在PBS中对高压灭菌不稳定。在一个所述实例中，包装溶液包 含TRIS缓冲液。在另一实例中，阳离子剂包含伯胺。在另一实例中，阳离子剂为依匹斯汀 或e化以并且包装溶液包含TRIS缓冲液。
[0019] 本文所述的隐形眼镜具有W离子方式结合到駿酸基团上的阳离子剂，所述駿酸基 团在活体外释放分析中从隐形眼镜释放。如本文所用的活体外释放分析实质上如下文实例 2中所述，其中将镜片浸入适合容器中的1mlISO10344标准生理食盐水溶液（释放介质） 中，在所述容器中镜片在震荡期间可W保持完全浸入生理食盐水中（例如12孔盘的孔，或 玻璃或塑料镜片小瓶）。在37±2°C下W10化pm震荡容器，并且在2、4、8、24化及48小时 对释放介质进行取样并且通过HPLC测试阳离子剂的含量。在每个测试时间点用新鲜释放 介质替换释放介质，直到一个时间点到下一个时间点的释放介质中阳离子剂浓度无显著增 加为止。如何使用该一方法在2小时时间点取样的释放介质中可W检测到显著量阳离子 剂，那么认为镜片释放所述试剂。在多个实例中，镜片总共释放至少5%、10%、25%、50%、 75%阳离子剂被镜片吸收。在某些实例中，镜片释放95%或甚至100%阳离子剂被镜片吸 收。在一些实例中，镜片可W缓释阳离子剂。如本文所用，如果在活体外释放分析中在4小 时时间点取样的释放介质中可W检测到显著量阳离子剂，那么认为镜片缓释所述试剂。在 该种状况下，就称所述镜片可W缓释阳离子剂持续至少两小时。在一些状况下，镜片可W缓 释阳离子剂持续至少4、8或24小时。举例来说，如果在24小时时间点取样的释放介质中 可W检测到显著量阳离子剂，那么称镜片可W缓释所述阳离子剂持续至少8小时。
[0020] 我们已经发现，如本文所述的含駿酸水凝胶隐形眼镜具有良好尺寸稳定性并且可 W吸收和释放阳离子剂，而不会显著改变镜片的尺寸（例如镜片直径和基础曲线）或镜片 的其它物理特性。
[0021] 本文所述的阳离子剂溶离隐形眼镜在由患者配戴过之后，可W储存在包含额外剂 量的阳离子剂的溶液中。储存溶液的渗透性为约200m0sm/kg到约400m0sm/kg并且离子强 度小于约0. 1，从而使得额外剂量的阳离子剂W离子方式结合到隐形眼镜的駿酸基团上，因 此补充在先前由患者配戴期间所释放的阳离子剂。储存溶液可W包含帮助灭菌或清洁镜片 的其它组分，如通常用于多用途隐形眼镜护理液中的组分。
[0022] W下实例说明本发明的某些方面和优点，本发明不应理解为受此限制。
[0023] 实例1 ;制备阴离子娃酬水凝胶隐形眼镜
[0024]通过称重下表1中所列的化学物质并且W所指示的相对份数（W重量计）混合在 一起来制备单体混合物，并且使用0. 2-5. 0微米过滤器过滤。表1中所列的单官能硅氧烷 具有W下所示的结构II。制造该种硅氧烷单体的方法描述在一户（Ichinohe)的美国专利 第 8, 168,735 号中。
[0025]
【主权项】
1. 一种制造隐形眼镜的方法，所述方法包含： a) 使包含至少一种含羧酸单体的单体混合物聚合形成包含羧酸基团的镜片形聚合产 物； b) 将所述镜片形聚合产物置于含有包含缓冲剂和有益阳离子剂的包装溶液的包装中， 其中所述包装溶液的渗透性（osmolality)为约200m0sm/kg到约400m0sm/kg，并且其中所 述包装溶液i)具有小于约0. 1的离子强度，或ii)为温度敏感性，或iii)具有小于约0. 1 的离子强度并且为温度敏感性；以及 c) 将所述包装密封并高压灭菌以提供经无菌包装的隐形眼镜， 其中所述有益阳离子剂以离子方式结合到所述羧酸基团并且在活体外释放分析中从 所述隐形眼镜释放。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述含羧酸单体为甲基丙烯酸。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述隐形眼镜包含约0. 5%到约2. 5%甲基丙 烯酸。
4. 根据权利要求2或3所述的方法，其中所述甲基丙烯酸为所述单体混合物中的唯一 离子单体。
5. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述单体混合物包含硅酮单体。
6. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述单体混合物包含甲基丙烯酸2-羟乙 酯。
7. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中与包装在PBS中的相同隐形眼镜相比，所 述镜片至少多吸收50%所述阳离子剂。
8. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述包装溶液的所述离子强度小于0. 1。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述包装溶液的所述离子强度小于0. 06。
10. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述包装溶液中包含非电解质张力调节 剂。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述张力调节剂为山梨糖醇。
12. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述包装溶液的渗透性为约270m0sm/kg 到约 310m0sm/kg〇
13. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述阳离子剂为聚合物。
14. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述阳离子剂为眼用药物。
15. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述包装溶液为温度敏感性，并且所述阳 离子剂在所述包装溶液中对高压灭菌稳定，并且在PBS中对高压灭菌不稳定。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述温度敏感性缓冲液包含选自由以下组成的 群组的缓冲剂：{[三（羟甲基）甲基]氨基}丙烷磺酸（TAPS)、N，N-双（21-羟乙基）甘 氨酸（Bicine)、三（羟甲基）甲胺（TRIS)、N-三（羟甲基）甲基甘氨酸（Tricine)、{[三 (羟甲基）甲基]氨基}乙烷磺酸（TES)、3-(N-吗啉基）丙烷磺酸（MOPS)以及其任何组 合。
17. 根据权利要求15所述的方法，其中所述包装溶液包含TRIS缓冲液。
18. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述阳离子剂包含伯胺。
19. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述阳离子剂为依匹斯汀（epinastine) 和/或ePLL。
20. 根据任一前述权利要求所述的方法，其另外包含将患者配戴过的所述隐形眼镜储 存在包含额外量的所述阳离子剂的多用途隐形眼镜护理液（MPS)中，其中所述储存溶液的 渗透性为约200m0sm/kg到约400m0sm/kg并且离子强度小于约0. 1，其中所述额外阳离子剂 在储存期间并入所述隐形眼镜中。
21. -种隐形眼镜，其是通过根据任一前述权利要求所述的方法制造。
22. -种无菌隐形眼镜包装，其包含根据权利要求1到20中任一权利要求所述制得的 隐形眼镜；一种包装溶液，其包含缓冲剂和有益阳离子剂，其中所述包装溶液的渗透性为约 200m0sm/kg到约400m0sm/kg，并且其中所述包装溶液i)具有小于约0. 1的离子强度，或 ii)为温度敏感性，或iii)具有小于约〇. 1的离子强度并且为温度敏感性的；以及一种包 装。
【专利摘要】本发明提供包含离子组分的隐形眼镜，其与有益阳离子剂一起包装在温度敏感性包装溶液和/或低离子强度包装溶液中。
【IPC分类】A61F9-00, G02B1-04, G02C7-04
【公开号】CN104871039
【申请号】CN201380067476
【发明人】维多利亚·罗杰斯, 安德鲁·卢克, 阿瑟·巴克, 查利·陈
【申请人】库柏维景国际控股公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年12月20日
【公告号】CA2895458A1, EP2920623A1, US20140179825, WO2014096853A1...