专利名称：抗糖尿病的新型多晶形物、其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及具有如下所示的通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐、优选(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物/假多晶形物。本发明还涉及一种包括该新型多晶形物或其混合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本发明的多晶形物作为抗糖尿病药和促血清脂质减少的活性剂的活性高于新型3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸。 本发明还涉及一种具有通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物/假多晶形物的制备方法。
本发明的上述通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的多晶形物可降低总胆固醇(TC)、增加高密度脂蛋白(HDL)并降低低密度脂蛋白(LDL)，它们对冠心病和动脉粥样硬化具有有益的作用。
本发明的上述通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物用于降体重并用于治疗和/或预防诸如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病和相关疾病这样的疾病。这些新型多晶形物化合物用于治疗家族性血胆固醇过多、血甘油三酯过多；降低致动脉粥样化脂蛋白、VLDL(极低密度脂蛋白)和LDL。本发明的通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物可以用于治疗某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变和肾病。通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物还用于治疗和/或预防胰岛素抗性(II型糖尿病)、勒帕茄碱(leptin)抗性、葡萄糖耐量异常、血脂异常(dyslipidemia)、与诸如高血压、肥胖、胰岛素抗性、冠心病和其它心血管疾病的X综合症相关的疾病。通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的这些新型多晶形物还可以用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆的认知功能；治疗糖尿病并发症、与内皮细胞活化相关的疾病、银屑病、多囊性卵巢综合征(PCOS)、炎性肠疾病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄瘤、炎症；并用于治疗癌症。本发明的通式(I)的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物可以与/伴随给予一种或多种HMG COA还原酶抑制剂、诸如纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁、丙丁酚这样的促血清脂质减少/促血脂蛋白减少活性剂一起用于治疗和/或预防上述疾病。
背景技术：
动脉粥样硬化和醛糖外周血管疾病是影响数以百万计人的生命安全的主要原因。因此，对血胆固醇过多和血脂过多的病因学的了解和研发有效治疗策略倾注了极大的关注。
已经将血胆固醇过多定义为超过任意确定的称作“正常”水平的值的血浆胆固醇水平。近来，已经接受了“理想”血浆胆固醇水平远低于一般人群中“正常”胆固醇水平且当胆固醇水平升高至“最佳”(或“理想”)值以上时冠状动脉疾病(CAD)的危险增加这一观点。显然在血胆固醇过多与CAD之间存在一定的因果关系，特别是对带有多种危害因素的个体更是如此。大部分胆固醇以与诸如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)且特别是极低密度脂蛋白(VLDL)这样的不同脂蛋白的酯化形式存在。研究清楚地表明在CAD和动脉粥样硬化与血清HDL-胆固醇浓度之间存在相反的关系(Stampfer等《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)325(1991)，373-381)且CAD的危险随LDL和VLDL水平的增加而增加。
在CAD中，通常在颈动脉、冠状动脉和大脑动脉中发现主要是游离和酯化胆固醇的“脂条”。Miller等(《英国药物杂志》(Br.Med.J.)282(1981)，1741-1744)已经证实HDL-颗粒增加可以减少人体中冠状动脉狭窄部位的数量且高水平的HDL-胆固醇可以预防动脉粥样硬化发展。Picardo等(《动脉硬化》(Arteriosclerosis)6(1986)，434-441)已经通过体外实验证实HDL能够从细胞中除去胆固醇。他们建议HDL可以使组织缺失过量游离的胆固醇并将其转入肝脏(Macikinnon等《生物学与化学杂志》(J.Biol.Chem.)261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL胆固醇的活性剂对治疗血胆固醇过多和冠心病(CHD)具有显著疗效。
肥胖是在当今社会和发展中的世界上极为流行的疾病且是发病和死亡的主要原因。它是一种身体脂肪累积过度的状态。肥胖的原因还不清楚。认为它来源于遗传或通过基因型与环境的相互作用而得到促进。因能量摄取与能量消耗之间的不平衡的结果是脂肪沉积而与上述原因无关。照规定饮食、锻炼和节制食欲已经成为部分肥胖疗法。因为肥胖可以导致冠心病、糖尿病、中风、血脂过多、痛风、骨关节炎、生育力降低和许多其它心理和社会问题，所以存在对对抗这种疾病的有效疗法的需求。
糖尿病和胰岛素抗性是另一种严重影响世界中大量人口安全的疾病。胰岛素抗性是胰岛素通过宽范围浓度发挥其生物作用的能力降低。在胰岛素抗性中，身体异常分泌大量的胰岛素以补偿这种缺失，但不成功，血糖浓度不可避免地升高并发展成糖尿病。在发达国家中，糖尿病是一种常见的问题且与包括肥胖、高血压、血脂过多在内的各种异常(《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)(1985)75809-817；《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)(1987)317，350-357；《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1988)66580-583；《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)(1975)68957-969)和其它肾脏并发症(参见专利申请号WO95/21608)相关。目前逐步认识到胰岛素抗性和相关的血胰岛素过多对肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病具有促进作用。已经将胰岛素抗性与肥胖、高血压和绞痛的相关性描述为具有胰岛素抗性作为致病环节的综合征-X的综合征。
血脂过多是心血管(CVD)和其它外周血管疾病的主要原因。高危CVD与在血脂过多中观察到的LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)较高相关。除血脂过多外还患有葡萄糖不耐症/胰岛素抗性的患者具有高危的CVD。过去的大量研究已经证实降低血浆甘油三酯和总胆固醇、特别是LDL和VLDL并增加HDL胆固醇有助于预防心血管疾病。
过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPAR)是核受体超家族中的成员。PPAR的γ同种型(PPARγ)与调节脂肪细胞的分化(《内分泌学》(Endocrinology)(1994)135798-800)和能量体内平衡(《细胞》(Cell)(1995)83803-812)有关，而PPAR的α同种型(PPARα)介导脂肪酸的氧化(《内分泌与代谢趋势》(Trend.Endocrin.Metab.)(1993)4291-296)，由此导致血浆中的循环游离脂肪酸减少(《最新生物学》(Current Biol.)(1995)5618-621)。已经发现PPARα激动剂用于治疗肥胖(WO97/36579)。目前已经公开了属于PPARα和PPARγ的激动剂的分子存在协同作用并建议将它们用于治疗综合征X(WO97/25042)。已经观察到在胰岛素致敏物(PPARγ激动剂)与HMGCoA还原酶抑制剂之间可以用于治疗动脉粥样硬化和黄瘤的相似协同作用(EP 0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪细胞分化中起重要作用(《细胞》(Cell)(1996)87377-389)。PPAR的配体活化充分导致包括细胞循环消退在内的分化完全终止(《细胞》(Cell)(1994)791147-1156)。PPARγ在某些细胞中被连续表达并用PPARγ激动剂激活这种核受体会刺激脂肪细胞前体终止分化并导致以多分化少恶变态为特征的形态和分子改变(《分子细胞》(Molecular Cell)(1998)，465-470；《致癌作用》(Carcinogenesis)(1998)，1949-53；《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1997)94237-241)并抑制前列腺癌组织的表达(《癌症研究》(Cancer Research)(1998)583344-3352)。将这一机理用于治疗表达PPARγ的癌症的某些类型并可以产生独特的无毒性化疗法。
勒帕茄碱抗性是一种靶细胞不能对勒帕茄碱信号起反应的疾病。它因过度摄食和能量消耗减少而可以产生肥胖并导致葡萄糖耐量异常、2型糖尿病、心血管疾病和这类其它的相互关联的并发症。Kallen等(《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1997)935793-5796))已经报导了胰岛素致敏物，可能是依据PPAR激动剂的表达和由此降低血浆勒帕茄碱浓度。然而，目前已经公开了具有胰岛素致敏特性的化合物也具有勒帕茄碱致敏活性。它们可通过改善靶细胞对勒帕茄碱的反应而降低循环血浆勒帕茄碱的浓度(WO/98/02159)。
最近，已经进入药物工业的最新趋势是针对药物同质多晶现象和给出药物的不同多晶形物活性差异的研究。所谓同质多晶现象，我们指的是包括不同的外形、晶形、结晶/液晶/非晶(无定形)形。在观察到许多抗生素、抗菌剂、安定药等显示出同质多晶现象和给出药物的多晶形物中的某些/之一显示出优良的生物利用度且由此表现出远高于其它多晶型现象之后，上述研究尤其变得极有意义。舍曲林、夫仑替唑、糠硝烯二胺、磺胺噻唑、吲哚美辛等是表现出同质多晶现象的药物的一些重要实例。药物中的同质多晶现象是目前关注的主题且由获得准许的患者宿主所证实。就引证的一些文献而言，US5700820中公开了曲格列酮的6种多晶形物；US5248699中讨论了约5种盐酸舍曲林的多晶形物，而EP 014590中描述了夫仑替唑的4种多晶形物。EP 490648和EP 022527中还研究了药物中同质多晶现象的主题。
发明概括为了下列目的研发在治疗和/或预防与脂类水平升高相关的疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、综合征-X、葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性、导致2型糖尿病的胰岛素抗性及其糖尿病并发症中具有有利作用的可降低胆固醇和降体重、用于治疗胰岛素抗性是病理生理学机理的疾病和用于治疗高血压中具有较佳功效、能力和低毒性的新型多晶形物，我们将我们的研究集中用于研发可有效治疗上述疾病的新型多晶形物。在这方面作的努力已经产生了具有通式(I)的多晶形物。
本发明的另一个目的是提供3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的多晶形物、其立体异构体、其药物上可接受的溶剂合物和含有它们或它们的混合物的药物组合物，它们可以对PPARα和/或PPARγ具有激动剂活性且除对PPARα和/或PPARγ具有激动剂活性外还任选地抑制HMG CoA还原酶。
本发明的另一个目的是提供3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物、其立体异构体、其药物上可接受的溶剂合物和含有它们或它们的混合物的药物组合物，它们具有提高的活性而没有毒性作用或带有降低的毒性作用。
本发明的另一个目的是提供3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物、其立体异构体、药物上可接受的溶剂合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供含有3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物、其立体异构体、溶剂合物或其混合物与合适的载体、溶剂、稀释剂和其它通常用于制备这类组合物的介质的药物组合物。
在我们的PCT公开号WO99/19313中，我们已经描述了通式(a)的新型β-芳基α-氧基取代的烷基羧酸类、 其药物上的盐、其药物上的溶剂合物及其药物上可接受的含有它们的组合物。通式(a)的化合物的药物上的盐包括诸如鸟嘌呤、精氨酸、胍、二乙胺、胆碱等这样的有机碱的盐。所公开的化合物特别包括3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸。目前对药物中的同质多晶现象的领域的关注促使我们继续就这类化合物、特别是3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐中同质多晶现象的可能性进行研究。我们的观察和结果构成本发明的主题。
由于我们持续针对找到有效的抗糖尿病药物进行研究，所以我们已经观察到3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐以不同的多晶形物形式存在，它们具有增强的抗糖尿病活性。因此，在研究过程中，我们已经制备和研究了至少11种3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐的多晶形物。我们已经将这些多晶形物命名为多晶形物I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和混合物。
发明详述本发明涉及一种迄今为止尚未报导的3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的精氨酸盐表现出同质多晶现象的观察结果。所述的多晶形物I、II、III、IV和V分别从象异丙醇、丙酮、1，4-二噁烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺这样的不同溶剂中得到。通过将任意多晶形物(多晶形物I-V)溶于水并冻干获得多晶形物VI。类似地，通过将任意多晶形物(多晶形物I-V)溶于甲醇并在40-60℃和减压条件下快速蒸发溶剂获得多晶形物VII。通过将多晶形物-I在1，4-二噁烷中回流获得多晶形物VIII。通过将多晶形物-VIII在异丙醇中回流获得多晶形物-IX。通过将多晶形物I加热至185℃并将其冷却至室温来制备多晶形物X。通过将多晶形物X加热至175℃并将其冷却至室温来制备多晶形物XI。
从多晶形物I、II、III、IV、V、VIII、IX和XI的粉末X射线衍射研究中发现性质上是结晶。多晶形物VI、VII和X因无定形性质而没有在X射线衍射产生任何峰。
多晶形物I的DSC在181℃下表现出熔化吸热。在多晶形物I和X的混合物中，存在185℃和181℃下吸热之一的标志。多晶形物II在131℃、166℃、178℃、214℃和276℃下表现出吸热在并169℃下表现出放热。多晶形物III除在168℃下表现出放热外还表现出182℃下的熔化吸热。多晶形物IV在149℃、164℃和185℃下表现出吸热并171℃下表现出放热。多晶形物V除在173℃下熔化放热外还在119℃、164℃、172℃和185℃下表现出吸热。多晶形物VI在157℃下表现出放热并在179℃和183℃下表现出吸热。多晶形物VII在132℃下表现出放热并在176℃和184℃下表现出吸热。多晶形物VIII在158℃下与多晶形物VI放热类似并在178℃下熔化吸热，而在多晶形物IX中，仅在176℃下存在一次急剧的熔化吸热。多晶形物X在163℃下表现出放热并在184℃下表现出熔化吸热。多晶形物XI在184℃下表现出熔化吸热。
证实所有这些多晶形物在溶液中核磁共振(NMR)、紫外(UV)和质谱数据相同。另一方面，象差示扫描热量法(DSC)、粉末X射线衍射(XRD)和红外光谱法(IR)这样的固态技术揭示出了这些多晶形物之间的差异。
附图简述已经在安装有Θ/2Θ几何学形式的水平测角计的Rigaku D/Max2200型衍射计上获得了X射线粉末衍射图案。使用铜Kα(λ＝1.5418A)射线并在3-45度2Θ之间扫描样品。
附
图1是多晶形物I的特征X射线粉末衍射图案。
附图2是多晶形物II的特征X射线粉末衍射图案。
附图3是多晶形物III的特征X射线粉末衍射图案。
附图4是多晶形物IV的特征X射线粉末衍射图案。
附图5是多晶形物V的特征X射线粉末衍射图案。
附图6是多晶形物VI的特征X射线粉末衍射图案。
附图7是多晶形物VII的特征X射线粉末衍射图案。
附图8是多晶形物VIII的特征X射线粉末衍射图案。
附图9是多晶形物IX的特征X射线粉末衍射图案。
附图10是多晶形物X的特征X射线粉末衍射图案。
附图11是多晶形物XI的特征X射线粉末衍射图案。
附图12是多晶形物混合物的特征X射线粉末衍射图案。
在安装有控制器的Shimadzu DSC-50上进行差示扫描热量法。采集数据并输入使用Shimadzu TA-50软件的奔腾PC机。将在铝室内称重的样品以5℃/分钟的加热速率从室温加热至220℃。将空铝室用作参比。在整个分析过程中以30ml/分钟的流速使干燥的氮气连续通过DSC室净化。
附图13是多晶形物I的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图14是多晶形物II的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图15是多晶形物III的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图16是多晶形物IV的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图17是多晶形物V的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图18是多晶形物VI的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图19是多晶形物VII的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图20是多晶形物VIII的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图21是多晶形物IX的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图22是多晶形物X的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图23是多晶形物XI的特征差示扫描热量差示热分析图。
附图24是多晶形物混合物的特征差示扫描热量差示热分析图。
使用Perkin-Elmer 1650 FT-IR分光光度计记录作为KBr分散体的固态中的FT-IR光谱。
附图25是KBr中的多晶形物I的特征红外吸收光谱。
附图26是KBr中的多晶形物II的特征红外吸收光谱。
附图27是KBr中的多晶形物III的特征红外吸收光谱。
附图28是KBr中的多晶形物IV的特征红外吸收光谱。
附图29是KBr中的多晶形物V的特征红外吸收光谱。
附图30是KBr中的多晶形物VI的特征红外吸收光谱。
附图31是KBr中的多晶形物VII的特征红外吸收光谱。
附图32是KBr中的多晶形物VIII的特征红外吸收光谱。
附图33是KBr中的多晶形物IX的特征红外吸收光谱。
附图34是KBr中的多晶形物X的特征红外吸收光谱。
附图35是KBr中的多晶形物XI的特征红外吸收光谱。
附图36是KBr中的多晶形物混合物的特征红外吸收光谱。
根据本发明的一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-I，其特征在于下列数据DSC181.21℃下吸热(在177.70℃下开始)(附图-13)；X射线粉末衍射(2θ)8.18、12.40、16.66、18.80、19.44、22.32、22.84、23.10、23.50、24.72、29.84；(附图-1)红外吸收带(cm-1)3249、3062、1709、1587、1489、1374、1272、1243、1112、1043、919、737、673、543，(附图-25)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-II，其特征在于下列数据DSC131℃、166.24℃和178.96℃下吸热(附图-14)；在169.73℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)6.78、11.5、12.08、16.44、19.34、22.30、22.72、24.40、26.66，(附图-2)；红外吸收带(cm-1)3055、1711、1589、1510、1491、1376、1274、1111、1039、810、730、543，(附图-26)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-III，其特征在于下列数据DSC182.20℃下吸热(在171℃下开始)(附图-15)；在99.66℃、164.38℃下少量吸热；在168.00℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)6.80、12.10、15.84、17.02、19.40、22.32、22.68、24.38、26.36，(附图-3)；红外吸收带(cm-1)3061、1710、1588、1510、1491、1379、1273、1110、1040、805、739和543，(附图-27)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-IV，其特征在于下列数据DSC在149.85℃、185.60℃下吸热(在147.78℃下开始)(附图-16)；在164.51℃下少量吸热；在171.80℃下少量放热；X射线粉末衍射(2θ)6.78、12.66、15.96、16.54、19.34、22.78、22.42、26.70、31.70，(附图-4)；红外吸收带(cm-1)3056、1711、1589、1493、1381、1274、1242、1101、1060、805、743和543.7，(附图-28)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-V，其特征在于下列数据DSC在185.95℃下吸热(在178.09℃下开始)(附图-17)；在119.81℃、164.69℃、172.44℃下少量吸热；在173.82℃下少量放热；X射线粉末衍射(2θ)6.76、12.10、15.96、17.00、18.50、19.40、22.38、22.44、24.44、26.30，(附图-5)；红外吸收带(cm-1)3266、3055、1711、1589、1510、1492、1379、1274、1175、1111、1040、918、819、730、676、544，(附图-29)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-VI，其特征在于下列数据DSC在179.11℃和183.69℃下吸热(在157.98℃下开始)(附图-18)；在77.80℃下少量吸热；在157.98℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)因其非晶形性质而没有衍射峰，(附图-6)；红外吸收带(cm-1)3065、1629、1490、1377、1273、1244、1109、1042、805、740、539，(附图-30)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-VII，其特征在于下列数据DSC在176.63℃(在169.06℃下开始)和184.09℃下吸热(附图-19)；在132.93℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)因其非晶形性质而没有衍射峰，(附图-7)；红外吸收带(cm-1)3065、1629、1490、1377、1273、1109、1042、740、541，(附图-31)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-VIII，其特征在于下列数据DSC在178.12℃下吸热(在167.15℃下开始)(附图-20)；在157.72℃下少量吸热；在158.27℃下放热；
X射线粉末衍射(2θ)4.16、11.02、15.94、19.50、20.22、22.22、27.38，(附图-8)；红外吸收带(cm-1)3151、1629、1490、1378、1272、1244、1104、1041、742、549，(附图-32)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-IX，其特征在于下列数据DSC在176.67℃下吸热(在173.36℃下开始)，(附图-21)；X射线粉末衍射(2θ)8.20、12.42、16.66、18.80、19.44、22.30、23.08、27.38、28.48、29.84，(附图-9)；红外吸收带(cm-1)3066、1588、1489、1376、1273、1243、1110、1043、919、805、737、543，(附图-33)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-X，其特征在于下列数据DSC在184.53℃下吸热(附图-22)；在162.67℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)因其非晶形性质而没有衍射峰，(附图-10)；红外吸收带(cm-1)3413、1630、1511、1491、1377、1273、1244、1176、1108、741，(附图-34)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-XI，其特征在于下列数据DSC在184.40℃下吸热(在177.67℃下开始)，(附图-23)；X射线粉末衍射(2θ)7.38、7.56、11.90、12.32、14.80、16.40、19.58、20.48、22.34、22.90、23.54，(附图-11)；红外吸收带(cm-1)3383、2925、1629、1510、1490、1377、1273、1243、1090、1041、739、539，(附图35)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物I和X的混合物，其特征在于下列数据DSC在181.28℃、185.31℃下吸热(在173.54℃下开始)(附图-24)；X射线粉末衍射(2θ)8.16、12.40、16.64、18.78、19.42、22.34、22.80、23.08、29.84，(附图-12)；红外吸收带(cm-1)3247、3066、1708、1587、1510、1489、1375、1273、1244、1178、1111、1043、805、737、673、543，(附图-36)。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-I的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I。
在搅拌步骤(iii)中所用的温度优选可以在40-50℃。
根据本发明的另一个特征，提供了另一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-I的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；
(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌90-100小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-II的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于丙酮；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-II。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-III的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于1，4-二噁烷；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-III。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-IV的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于二甲亚砜；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IV。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-V的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶二甲基甲酰胺；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-V。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-VI的制备方法，该方法包括下列步骤(i)将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-V中的任意一种溶于水；和(ii)冻干所得溶液以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VI的非晶形白色粉末。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-VII的制备方法，该方法包括下列步骤(i)将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-V中的任意一种溶于甲醇；和(ii)在真空中蒸发所得溶液以便获得(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-VII的非晶形白色粉末。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-VIII的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I；(vi)将上述步骤(v)中获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I在1，4-二噁烷中回流8-16小时的期限；和(vii)过滤并在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-IX的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I；(vi)将上述步骤(v)中获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I在1，4-二噁烷中回流8-16小时的期限；(vii)过滤并在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-VIII；(viii)将上述步骤(vii)中获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII在异丙醇中回流8-16小时的期限；和(ix)过滤并在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IX。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-X的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I；和(vi)将步骤(v)中获得的多晶形物-I加热至185℃并将其冷却至室温以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X；根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-XI的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；
(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I；(vi)将步骤(v)中获得的多晶形物-I加热至185℃并将其冷却至室温以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-X；和(vii)将步骤(vi)中获得的多晶形物-X加热至175℃并将其冷却至室温以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-XI。
根据本发明的另一个特征，提供了一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物I和X的混合物的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便分离白色结晶粉末；(iv)过滤步骤(iii)中获得的白色结晶粉末；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I和X的混合物。
根据本发明的另一个特征，提供了另一种具有上述特征的通式(I)的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的新型多晶形物-I的制备方法，该方法包括下列步骤(i)将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物II-XI中的任意一种或多晶形物I和X的混合物悬浮于异丙醇中并在室温下的黑暗条件下将其搅拌35-50小时的期限；(ii)过滤并用异丙醇洗涤；和(iii)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I。
所述的有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇和异丙醇。
本发明还涉及一种药物组合物，它包括通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I-XI或多晶形物I和X的混合物和药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种药物组合物，它包括通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I-XI中任意的混合物和药物上可接受的载体。
可以按照常规剂型使用该药物组合物，诸如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬剂等，该药物组合物可以在合适的固体或液体载体或稀释剂含有调味剂、增甜剂等或用合适的无菌介质中制成注射用溶液或混悬剂。这类组合物一般含有1-25％重量、优选1-15％重量的活性组分，该组合物中的剩余部分为药物上可接受的载体、稀释剂或溶剂。
在临床上通过下列途径或方式对哺乳动物、包括人给予通式(I)的多晶形物口腔、鼻部、肺、经皮或非肠道、直肠、缓释方式、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏。优选通过口腔途径给药，它更为便利且可避免注射可能出现的疼痛和刺激。然而，在患者不能吞咽药物或口服给药后因疾病或其它异常使吸收减少的情况中，必须通过非肠道给药。通过两者之一的途径的剂量在约0.01-约100mg/kg体重受治疗者/天的范围或优选约0.01-约30mg/kg体重/天的范围、分单次给药或分剂量给药。然而，对于接受治疗的各受治疗者来说，应由负责治疗的人确定最佳剂量，一般是从较小的剂量开始给药且此后进行增加以便确定最合适的剂量。
合适的药物上可接受的载体包括固体添加剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。活性组分在这类药物组合物中的含有量应充分在如上所述的范围内提供所需剂量。因此，就口服给药而言，可以将所述的多晶形物与合适的固体或液体载体或稀释剂混合以便制成胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬剂等。如果需要，所述的药物组合物可以含有诸如调味剂、增甜剂、赋形剂等其它成分。就非肠道给药而言，可以将所述的多晶形物与无菌水或有机介质混合以便制成注射用溶液或混悬剂。例如，可以使用芝麻油或花生油的溶液、丙二醇水溶液以及水溶性药物上可接受的酸加成的盐或与该化合物的碱形成的盐的水溶液。还可以将含有溶于多羟基化蓖麻油的活性组分的水溶液用于注射用溶液。然后可以将按照这种方式制备的注射用溶液经静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，优选在人体中经肌内给药。
就鼻部给药而言，所述制剂可以含有溶于或悬浮于用于气雾剂应用的液体载体、特别是水载体的本发明多晶形物。所述载体可以包括诸如增溶剂这样的添加剂，诸如丙二醇；表面活性剂；吸收促进剂，诸如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精；或诸如对羟基苯甲酸酯类这样的防腐剂。
含有滑石和/或碳水化合物携带的粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊剂特别适合于任意口服应用。优选片剂、糖锭剂或胶囊剂用载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。可以在可使用增甜载体的情况中应用糖浆剂或酏剂。
一般片剂的生产方法以下列实施例为典型片剂生产实施例a)1)活性组分30g2)乳糖 95g3)玉米淀粉 30g4)羧甲基纤维素 44g5)硬脂酸镁 1g共200g制成1000片将组分1-3与水均匀混合并在减压条件下干燥后成粒。将组分4和5与所得颗粒均匀混合并用一种压片机压制而制成各含30mg活性组分的1000片片剂。b)1)活性组分 30g2)磷酸钙 90g3)乳糖 40g4)玉米淀粉 35g5)聚乙烯吡咯烷酮 3.5g6)硬脂酸镁 1.5g共200g制成1000片将组分1-4用5的水溶液均匀湿润并在减压条件下干燥后成粒。加入组分6并将所得颗粒用一种压片机压制而制成含有30mg组分1的1000片片剂。实施例按照我们的WO公开号WO99/19313和待审PCT申请号PCT/IB99/00683中所述合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸在下面给出的实施例中具体地描述本发明，这些实施例用于解释目的而由此不应将它们用来限定本发明的范围。实施例1-4举例说明(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I的制备方法；实施例-1在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于乙醇(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在40-50℃下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1.15g)。实施例-2在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于异丙醇(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在40-50℃下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1.27g)。实施例-3在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于乙腈(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在40-50℃下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1.24g)。实施例-4在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于甲醇(15ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在40-50℃下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1.05g)。实施例-5在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于异丙醇(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在室温下将该反应混合物搅拌90-100小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1.05g)。实施例6(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-II的制备方法；在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于丙酮(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在室温下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-II(1.29g)。实施例7(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-III的制备方法；在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于1，4-二噁烷(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在室温下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-III(1.25g)。实施例8(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IV的制备方法；在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于DMSO(20ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在室温下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IV(1.3g)。实施例9(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-V的制备方法；在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于DMF(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(l.2ml)的L-精氨酸。在室温下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-V(1.17g)。实施例10(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VI的制备方法；将通过实施例-2中所述方法获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1g)溶于水(10ml)并冻干至得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VI、为一种非晶形白色粉末(0.95g)。实施例11(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VII的制备方法；将通过实施例-2中所述方法获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1g)溶于甲醇(25ml)并在真空中蒸发至得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VII、为一种非晶形白色粉末(0.9g)。实施例12(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII的制备方法；将通过上述实施例-2中所述方法获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(1g)在1，4-二噁烷(10ml)中回流、过滤并在真空中干燥至得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII。实施例13(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IX的制备方法；将通过实施例12中所述方法获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII(1g)在异丙醇(10ml)中回流、过滤并在真空中干燥至得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IX。实施例14(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X的制备方法；将通过实施例-1-5中所述任意一种方法获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I加热至185℃并将其冷却至室温而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X。实施例15(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-XI的制备方法；将通过实施例14中所述方法获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X加热至175℃并将其冷却至室温而得到具有上述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-XI。实施例16(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I和X的混合物的制备方法；在恒定搅拌下向(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1g)溶于异丙醇(25ml)所得到的溶液中缓慢加入溶于水(1.2ml)的L-精氨酸。在室温下将该反应混合物搅拌24小时。将形成的白色结晶沉淀分离并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I和X的混合物(1.05g)。实施例17(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I的制备方法；将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I和X的混合物(1.0g)悬浮于异丙醇(10ml)中并经反应烧瓶用碳纸覆盖且在室温下搅拌35-50小时的期限。将该反应混合物过滤、用少量异丙醇洗涤并在40-45℃的下的真空中干燥4小时而得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I(0.97g)。本发明的优点·(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物更具活性/生物利用性且由此非常适合于治疗或预防目的。
·在降低血浆血糖和血浆甘油三酯方面，易于导致更高的活性/生物利用度的含有它们的制剂。
权利要求
1.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I， 其特征在于下述数据DSC181.21℃下吸热(在177.70℃下开始)；X射线粉末衍射(2θ)8.18、12.40、16.66、18.80、19.44、22.32、22.84、23.10、23.50、24.72、29.84；红外吸收带(cm-1)3249、3062、1709、1587、1489、1374、1272、1243、1112、1043、919、737、673、543。
2.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-II， 其特征在于下述数据DSC131℃、166.24℃和178.96℃下吸热；在169.73℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)6.78、11.5、12.08、16.44、19.34、22.30、22.72、24.40、26.66；红外吸收带(cm-1)3055、1711、1589、1510、1491、1376、1274、1111、1039、810、730、543。
3.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-III， 其特征在于下述数据DSC在168.00℃下放热；182.20℃下吸热(在171℃下开始)；在99.66℃、164.38℃下少量吸热；X射线粉末衍射(2θ)6.80、12.10、15.84、17.02、19.40、22.32、22.68、24.38、26.36；红外吸收带(cm-1)3061、1710、1588、1510、1491、1379、1273、1110、1040、805、739和543。
4.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IV， 其特征在于下述数据DSC在171.80℃下少量放热；在149.85℃、185.60℃下吸热(在147.78℃下开始)；在164.51℃下少量吸热；X射线粉末衍射(2θ)6.78、12.66、15.96、16.54、19.34、22.78、24.42、26.70、31.70；红外吸收带(cm-1)3056、1711、1589、1493、1381、1274、1242、1101、1060、805、743和543.7。
5.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-V， 其特征在于下述数据DSC在173.82℃下少量放热；在185.95℃下吸热(在178.09℃下开始)；在119.81℃、164.69℃、172.44℃下少量吸热；X射线粉末衍射(2θ)6.76、12.10、15.96、17.00、18.50、19.40、22.38、22.44、24.44、26.30；红外吸收带(cm-1)3266、3055、1711、1589、1510、1492、1379、1274、1175、1111、1040、918、819、730、676、544。
6.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VI， 其特征在于下述数据DSC在157.98℃下放热；在179.11℃和183.69℃下吸热(在157.98℃下开始)；在77.80℃下少量吸热；X射线粉末衍射(2θ)因其非晶形性质而没有衍射峰；红外吸收带(cm-1)3065、1629、1490、1377、1273、1244、1109、1042、805、740、539。
7.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VII， 其特征在于下述数据DSC在132.93℃下放热；在176.63℃(在169.06℃下开始)和184.09℃下吸热；X射线粉末衍射(2θ)因其非晶形性质而没有衍射峰；红外吸收带(cm-1)3065、1629、1490、1377、1273、1109、1042、740、541。
8.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII， 其特征在于下述数据DSC在158.27℃下放热；在178.12℃下吸热(在167.15℃下开始)；在152.72℃下少量吸热；X射线粉末衍射(2θ)4.16、11.02、15.94、19.50、20.22、22.22、27.38；红外吸收带(cm-1)3151、1629、1490、1378、1272、1244、1104、1041、742、549。
9.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IX， 其特征在于下述数据DSC在176.67℃下吸热(在173.36℃下开始)，(附图-21)；X射线粉末衍射(2θ)8.20、12.42、16.66、18.80、19.44、22.30、23.08、27.38、28.48、29.84，(附图-9)；红外吸收带(cm-1)3066、1588、1489、1376、1273、1243、1110、1043、919、805、737、543，(附图-33)。
10.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X， 其特征在于下述数据DSC在184.53℃下吸热；在162.67℃下放热；X射线粉末衍射(2θ)因其非晶形性质而没有衍射峰；红外吸收带(cm-1)3413、1630、1511、1491、1377、1273、1244、1176、1108、741。
11.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-XI， 其特征在于下述数据DSC在184.40℃下吸热(在177.67℃下开始)；X射线粉末衍射(2θ)7.38、7.56、11.90、12.32、14.80、16.40、19.58、20.48、22.34、22.90、23.54；红外吸收带(cm-1)3383、2925、1629、1510、1490、1377、1273、1243、1090、1041、739、539。
12.一种具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I和X的混合物， 其特征在于下列数据DSC在181.28℃、185.31℃下吸热(在173.54℃下开始)；X射线粉末衍射(2θ)8.16、12.40、16.64、18.78、19.42、22.34、22.80、23.08、28.94；红外吸收带(cm-1)3247、3066、1708、1587、1510、1489、1375、1273、1244、1178、1111、1043、805、737、673、543。
13.一种药物组合物，它包括选自具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI中任意一种多晶形物或多晶形物I和X的混合物 和药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂合物。
14.一种具有权利要求1所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I。
15.一种具有权利要求1所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌90-100小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I。
16.一种具有权利要求2所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-II的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于丙酮；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-II。
17.一种具有权利要求3所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-III的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于1，4-二噁烷；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-III。
18.一种具有权利要求4所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IV的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于二甲亚砜；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IV。
19.一种具有权利要求5所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-V的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶二甲基甲酰胺；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-V。
20.一种具有权利要求6所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-VI的制备方法，该方法包括下列步骤(i)将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-V中的任意一种溶于水；和(ii)冻干所得溶液以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VI的非晶形白色粉末。
21.一种具有权利要求7所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VII的制备方法，该方法包括下列步骤(i)将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-V中的任意一种溶于甲醇；和(ii)在真空中蒸发所得溶液以便获得(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-VII的非晶形白色粉末。
22.一种具有权利要求8所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I；(vi)将步骤(v)中获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I在1，4-二噁烷中回流8-16小时的期限；和(vii)过滤并在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-VIII。
23.一种具有权利要求9所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-IX的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I；(vi)将上述步骤(v)中获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I在1，4-二噁烷中回流8-16小时的期限；(vii)过滤并在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-VIII；(viii)将上述步骤(vii)中获得的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-III在异丙醇中回流8-16小时的期限；和(viii)在40-45℃的温度下的真空中过滤并干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-IX。
24.一种具有权利要求10所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I；和(vi)将步骤(v)中获得的多晶形物-I在185℃下加热并将其冷却至室温以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X；
25.一种具有权利要求11所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-XI的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在40-80℃的温度下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便获得白色结晶沉淀；(iv)过滤上述步骤(iii)中获得的白色结晶沉淀；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-I；(vi)将步骤(v)中获得的多晶形物-I加热至185℃并将其冷却至室温以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-X；和(vii)将步骤(vi)中获得的多晶形物-X加热至175℃并将其冷却至室温以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物-XI。
26.一种具有权利要求11所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I和X的混合物的制备方法，该方法包括下列步骤(i)使用公知方法合成(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸并将其溶于有机溶剂；(ii)在恒定搅拌条件下向步骤(i)中获得的溶液中缓慢加入溶于水的L-精氨酸；(iii)在室温下将该反应混合物搅拌18-30小时的期限以便分离白色结晶粉末；(iv)过滤步骤(iii)中获得的白色结晶粉末；和(v)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I和X的混合物。
27.一种具有权利要求1所述特征的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物-I的制备方法，该方法包括下列步骤(i)将(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物II-XI中的任意一种或多晶形物I和X的混合物悬浮于异丙醇中并在室温下的黑暗条件下将其搅拌35-50小时的期限；(ii)过滤并用异丙醇洗涤；和(iii)在40-45℃的温度下的真空中干燥4-16小时的期限以便得到(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I。
28.一种药物组合物，它包括通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I-XI中任意的混合物和药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂合物。
29.一种如权利要求14和22-26中所述的方法，其中所述的有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、1，4-二噁烷和异丙醇。
30.一种如权利要求13中所述的药物组合物，它是片剂、胶凝剂、粉剂、糖浆剂、溶液或混悬剂形式。
31.一种预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病的方法，该方法包括根据患者需要对其给予选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐的多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物的步骤。
32.一种根据权利要求31的方法，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
33.一种根据权利要求31的用于治疗和/或预防与综合症X相关的疾病的方法，该方法包括给予通式(I)的PPARα和/或PPARγ的激动剂的步骤。
34.一种降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的方法，该方法包括给予选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13和30中所述的药物组合物的步骤。
35.一种预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病的方法，该方法包括下列步骤根据患者需要对其给予选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物与/伴随给予HMG CoA还原酶抑制剂或fibrate或烟酸或消胆胺或降胆宁或丙丁酚，可以将它们共同给药或在这样的期限内给药以使它们彼此起协同作用。
36.一种根据权利要求35的方法，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
37.一种根据权利要求35的用于治疗和/或预防与综合症X相关的疾病的方法，该方法包括下列步骤给予选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物与HMG CoA还原酶抑制剂或fibrate或烟酸或消胆胺或降胆宁或丙丁酚，可以将它们共同给药或在这样的期限内给药以使它们彼此起协同作用。
38.一种降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的方法，该方法包括下列步骤根据患者需要对其给予选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物与/伴随给予HMG CoA还原酶抑制剂或纤维酸(fibrate)或烟酸或消胆胺或降胆宁或丙丁酚，可以将它们共同给药或在这样的期限内给药以使它们彼此起协同作用。
39.一种根据权利要求35的用于治疗和/或预防与综合症X相关的疾病的方法，该方法包括下列步骤根据患者需要在这样的期限内对其给予选自如权利要求1-12中所述的通式I的PPARα和/或PPARγ的激动剂或如权利要求13和30的药物组合物以及HMG CoA还原酶抑制剂、纤维酸(fibrate)、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚或其组合以便起协同作用。
40.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI或多晶形物I和X的混合物的多晶形物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物在预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病中的用途。
41.根据权利要求40的多晶形物的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
42.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI或多晶形物I和X的混合物的多晶形物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物在降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸中的用途。
43.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI或多晶形物I和X的混合物的多晶形物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物与/伴随使用的可以根据患者需要对其共同给药或在这样的期限内给药以使它们彼此起协同作用的HMG CoA还原酶抑制剂、fibrate、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚在预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病中的用途。
44.根据权利要求43的多晶形物的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
45.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI或多晶形物I和X的混合物的多晶形物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物与/伴随使用的HMG CoA还原酶抑制剂、fibrate、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚在降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸中的用途。
46.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI或多晶形物I和X的混合物的多晶形物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物在制备用于预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病的药物中的用途。
47.根据权利要求37的多晶形物的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
48.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物在制备用于降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的药物中的用途。
49.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物与/伴随使用的HMG CoA还原酶抑制剂、fibrate、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚一起在制备用于预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病的药物中的用途。
50.根据权利要求49的多晶形物的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
51.选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物与/伴随使用的HMG CoA还原酶抑制剂、fibrate、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚一起在制备用于降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的药物中的用途。
52.一种用于预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病的药物，它包括给药有效量的选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物。
53.一种根据权利要求52的药物，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
54.一种用于降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的药物，它包括有效量的选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物。
55.一种用于预防或治疗血脂过多、血胆固醇过多、血糖过多、骨质疏松、肥胖、葡萄糖不耐症、勒帕茄碱抗性、胰岛素抗性或胰岛素抗性构成病理生理学机理的基础的疾病的药物，它包括选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物以及HMG CoA还原酶抑制剂、fibrate、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚。
56.一种根据权利要求55的药物，其中所述的疾病是II型糖尿病；葡萄糖耐量异常；血脂异常；与诸如高血压、肥胖、动脉粥样硬化、血脂过多、冠状动脉疾病和其它心血管疾病的综合症X相关的疾病；某些肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬变、视网膜病、肾病；与内皮细胞活化相关的疾病；银屑病；多囊性卵巢综合征(PCOS)；用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知功能并治疗糖尿病并发症、骨质疏松、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤和癌症。
57.一种用于降低血浆中的血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和游离脂肪酸的药物，它包括选自如权利要求1-12中所述的具有通式I的(2S)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的L-精氨酸盐多晶形物I-XI的多晶形物或多晶形物I和X的混合物或如权利要求13、28和30中所述的药物组合物以及HMG CoA还原酶抑制剂、fibrate、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的3－[4－[2－(吩噁嗪－10－基)乙氧基]苯基]－2－乙氧基丙酸的精氨酸盐的新型多晶形物/假多晶形物。本发明还涉及一种包括该新型多晶形物或其混合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本发明的多晶形物作为抗糖尿病药和促血清脂质减少的活性剂的活性高于新型3－[4－[2－(吩噁嗪－10－基)乙氧基]苯基]－2－乙氧基丙酸。
文档编号C07D265/38GK1351597SQ00807705
公开日2002年5月29日 申请日期2000年4月17日 优先权日1999年4月16日
发明者O·R·戈达姆, R·K·波特拉帕里, R·西里西拉, V·克里斯纳默斯, S·R·达哈玛拉贾, R·S·玛米拉帕里 申请人:雷迪研究基金会