专利名称：生产手性琥珀酸衍生物的方法
本申请是1998年9月25日申请的、申请号为98120723.5、题目为“生产手性瑚珀酸衍生物”的分案申请。
本发明涉及一种生产式(I)中R1是(C1-C6)烷基或苄基的手性琥珀酸衍生物的方法 该方法包括把一种式(II)的化合物 其中R1的含义与以上相同，在一种强的生成烯醇盐的钾碱存在下与一种式(III)的卤代Z内酰脲反应 其中R2是卤素。
以下所说的卤素是指氯，溴和碘。(C1-C6)烷基表示含1至6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基或异丙基和叔丁基。R1优选的是(C1-C4)烷基。至于(C1-C6)烷氧基，以上关于连在氧上的烷基部分的定义也同样适用。
欧洲专利申请公开号EP 0816341 A1描述了式(I)的化合物。式(I)化合物是合成药理学活性化合物(X)的有用的中间体。
用卤代甲基乙内酰脲(III)进行式(II)化合物的烷基化是在强碱存在下在溶剂(如醚类，优选四氢呋喃)中进行的。该烷基化的温度是-100°至22°，优选-60℃。
新生成的立构中心的立体选择性在很大程度上取决于碱的阳离子的性质。锂碱(如LDA-二异丙基酰胺锂)给出顺式-选择性(比值高达90∶10)。另一方面，钠碱，如NaN(TMS)2(三甲基甲硅烷基胺钠)，则是非特定的(1∶1)的混合物。用LAD可以得到顺式-选择性已有R Becker等人在Synlett137，二月，1993中作了描述，采用的是有一酯基和一自由酸基的琥珀酸衍生物。现已意外地发现，在酸酰胺的情况下，并采用强的生成烯醇盐的钾碱(如KN(TMS)2(三甲基甲硅烷基胺钾)或C1-C6-烷氧基钾碱，如叔丁醇钾)时，可以得到生产式(I)化合物所需的抗-选择性。优选KN(TMS)2用于生产式(I)的化合物。用这种化合物可以得到比值为90∶10的抗-选择性。该非对映体混合物的分离是选用适宜的溶剂，如己烷/乙酸乙酯，通过硅胶色谱法进行。式(II)的叔-丁基酯是优选的酯。
用于和化合物(II)反应的卤代乙内酰脲(III)可通过将1，5，5-三甲基-乙内酰脲进行卤代甲基化而制得。因此，1，5，5-三甲基-乙内酰脲可以在乙酸中，温度为20°和100°之间(优选约80°)时，易与卤化氢反应。三甲基乙内酰脲可用已知的方法合成(H.Heimgartner等人，Helv.Chim.Aeta75，1251(1992))。与此有关的卤素有氯，溴或碘。优选的卤素是溴。
与经过式(II)的化合物制备式(I)的化合物有关，本发明也涉及一种制备式(I)的琥珀酸衍生物的方法，其中a)将式(IV)的化合物
与(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮反应得到(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮(V)，b)得到的产物(V)与式(VI)的化合物反应 其中R1表示(C1-C6)烷基或苄基而Hal表示卤素，生成式(VII)的化合物 c)式(VIII)的化合物 是由式(VII)的化合物分裂掉(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮而得到，d)式(II)的化合物 可由化合物(VIII)与哌啶反应而得到，e)将得到的式(II)的化合物与式(III)的卤代二内酰脲进行反应， 其中R2是卤素。
进行步骤e)可参考以上对式(II)化合物与式(III)化合物反应的说明。
(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮(可由市场购得或按照M.Sudharshan，P.G.Hultin，Synlelt，171(1997)生产)与环戊基-丙酰氯(IV)(Barret等人，J.Chemical Society 1065(1935)制得)按照步骤a)的酰化作用是按照已知的方法进行的与一种碱，如NaH，LDA，LiN(TMS)2或一种烷基锂化合物，优选丁基锂，在一种溶剂如醚(优选四氢呋喃)中，在-80°至22°之间，优选-45°下完成的。为了生成烷基化的化合物(VII)，(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮可用已分离的形式，或方便地以溶液形式使用。烷基化是用一种卤代-乙酸酯，优选溴代乙酸叔丁基酯，在一种碱如LiN(TMS)2或优选LDA的存在下，在一种上述溶剂，优选四氢呋喃中，在-80°至220°，优选-45°下进行的。生成的产物(VII)可从反应介质中以高光学纯度(de＞99.9％)用加入一种烷烃(优选己烷)而结晶出来，或用色谱法分离。
卤代乙酸酯可自市场购得或按照已知的方法酯化卤代乙酸衍生物而制得。
手性助剂从式(VII)化合物的裂解按照步骤c)得到酸(VIII)和(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮。这一反应是按已知的方法在一种醚，如四氢呋喃中用过氧化氢和LiOH进行的。由此所生成的四氢呋喃过氧化物有一定的危险性。令人惊异的是，已发现当使用价廉的氢氧化钠在水和一种醇，优选异丙醇的混合物中，温度为-10°至22°，优选0°时，该反应定量地进行。得到的(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮几乎定量地由水相中结晶出来。
步骤d)的酸(VIII)和哌啶生成酰胺的反应可按照已知的偶合方法进行，如通过酰基氯、混合的硫酸酐、或优选地通过活性酯。这样做时可以使用除水剂，如碳化二亚胺，优选二环己基碳化二亚胺，在化学计量或催化量的生成活性酯的醇，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮的存在下进行。所用的溶剂可以是酮，如甲基乙基酮；或者是醚，如甲基叔丁基醚；或烃类，如甲苯；或卤化烃，如二氯甲烷；或一种酯，优选乙酸异丙酯。反应温度为0至80°，优选22°。
式(I)的化合物可在制备式(X)化合物的方法中应用 在该方法中
a)式(I)的化合物 其中R1代表(C1-C6)烷基或苄基，可按上述的过程制得b)接着，式(IX)的化合物 是通过裂解掉(I)的R1基而制得，c)式(X)的化合物 是通过把羟胺基引入式(IX)的化合物中而获得，或d)R1代表直链(C1-C6)烷基的式(I)的化合物与一种被烷基镁卤化物活化的苄基羟基胺氯化氢反应，然后氢化裂解脱去苄基，也得到了化合物(X)。
化合物(X)是已知的，并在欧洲专利684240 A1中叙述过。该化合物具有重要的药理性质，可用于治疗和预防一些疾病，如关节退化症。
式(I)化合物中的R1表示直链或枝链烷基但不包括叔丁基或与其相似的空间位阻的烷基时，该化合物中的酯基按照b)节经水解得到化合物(IX)。水解是在碱金属或碱土金属氢氧化物，如钡，钙，钠或钾的氢氧化物，优选氢氧化钾的存在下，在溶剂如醇，例如异丙醇，或水与有机溶剂，如醚，例如甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃中，在0至100°之间，优选30至50°下进行的。
式(I)化合物中的叔丁基或相似的空间位阻的烷基的裂解按照b)节可以生成化合物(IX)。裂解是在无机酸，如含水磷酸或硫酸，优选氢氯酸或氢溴酸以及在有机羧酸，优选乙酸的存在下，并在温度为0至100°，优选0-22°下进行的。裂解时可以用羧酸酯或羧酸与羧酯的混合物代替羧酸。适用的羧酸酯有甲基，乙基或异丙基乙酸酯，优选乙酸乙酯。HBr和乙酸的混合物是裂解法优选的。此外，用酸裂解也可以在合适的有机溶剂中进行。二氯甲烷或甲苯是合适的有机溶剂。
在b)节中化合物(I)中R1是苄基时，脱苄基后得到化合物(IX)，该反应是在有机溶剂中，在金属催化剂存在下进行加氢。合适的溶剂是C1-C6醇，优选甲醇和乙醇。铂或钯可用做金属催化剂。这两种金属可以方便地负载在载体物质，如氧化铝，硫酸钡或活性炭上。活性炭或硫酸钡载钯是优选的催化剂。温度和压力并不苛刻，可在宽范围内变动。优选地，加氢反应是在室温和1-10bar下进行的。
在c)节中可以采用O-三甲基甲硅烷基羟胺和已知的活化剂把羟胺基引入化合物(IX)中。已知的活化剂有碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺，或一种异氰化物，如叔丁基异氰化物，或优选的是2-吗啉代-乙基异氰化物。该反应是在化学计量或催化量的生成活化酯的醇，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮的存在下，在一种溶剂，如一种醚，举例甲基叔丁基醚，或一种烃，如甲苯，或一种卤化烃，优选二氯甲烷，或在一种酯，优选乙酸乙酯中，温度为0至80°，优选10至25°下进行的。出乎意外地，已发现在用水进行后处理时，TMS保护基容易裂解掉，目的产物(X)以高收率和纯度而制得，并不需要分离TMS-保护的中间产物。
可以用相似的方法，采用四氢吡喃羟基胺引入羟胺基团。四氢吡喃基的裂解可以方便地在醇中(如甲醇或乙醇)在强酸(如无机酸，优选HCl或磺酸，优选甲磺酸或对甲苯磺酸)存在下，在室温下进行。
另一种可选择的在c)中引入羟胺基的方法是用苄基羟胺氢氯化物和一种活化剂，按上述用酸和哌啶生成酰胺的相似方法进行。特别优选的活化剂是碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺，或一种异氰化物，如叔丁基异氰化物，或优选的是2-吗啉代-乙基异氰化物。采用化学计量或催化量的生成活性酯的醇，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮。该异氰化物的使用和制备在欧洲专利29909B1中描述。
按上述式(I)化合物中R1为苄基时的脱苄基方法是用催化剂加氢裂解掉苄基。
此外，按d)节将R1代表直链(C1-C6)烷基，优选甲基的式(I)化合物中的酯直接转化成苄基异羟肟酸酯的方法是用烷基镁卤化物(优选异丙基镁氯化物)活化O-苄基羟胺氢氯化物。该反应在酯(I)存在下在一种溶剂(如醚，举例甲基叔丁基醚，或优选地四氢呋喃)中在-70°至50°(优选-20°至0°)下进行。
苄基的氢化裂解生成化合物(X)可按上述式(I)化合物中R1为苄基时脱苄基的同样方法进行。
在一优选实施方案中，由式(I)中R1代表叔丁基的化合物制备化合物(X)不是经d)步而是经b)步，然后化合物(IX)与三甲基甲硅烷基羟胺反应。
按以上给出的各步骤的方法合成的式(X)化合物可以比现有技术的收率更高。
新的式(VII)，(VIII)和(II)的中间体也是本发明的目的。它们主要是叔丁基(R)-[(S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷酮-3-基]-3-环戊基甲基-4-氧代-丁酸酯，(R)-2-环戊基甲基-琥珀酸4-叔丁基酯和叔丁基(R)-3-环戊基甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸酯。
实施例实施例153.1克(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮在420毫升四氢呋喃中的溶液用197毫升1.6M的丁基锂己烷溶液在-45°下处理，然后加入49.18克环戊基丙酰氯在105毫升四氢呋喃中的溶液，并将该溶液在-45°下搅拌1小时。得到的中间产物(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮用286毫升的1.1M二异丙基酰胺锂和四氟呋喃的溶液在-45°下处理，搅拌1.5小时，然后加入64.38克溴乙酸叔丁酯在60毫升的四氢呋喃中的溶液。四小时后，在-45°下加入600毫升半饱和的氯化铵溶液，四氢呋喃相用半饱和的氯化钠溶液洗涤，浓缩，加入己烷使其结晶，得到了94.5克(76％)纯(de＞99.9％)叔丁基(R)-4-[(S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷二酮-3-基]-3-环戊基甲基-4-氧代丁酸酯，熔点113-119°，红外(KBr)；1768s，1730s和1695s(C＝O)。
实施例236.7克35％过氧化氢，8.31克氢氧化钠和78毫升水的溶液在0°下加至78.5克实施例1的噁唑烷二酮和550毫升异丙醇的悬浮液中，在22°下搅拌1小时。将溶液浓缩，用氢氧化钠溶液使其呈碱性，过滤出(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮的沉淀物。溶液中仍存在的(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮则用二氯甲烷萃取。收集总量为32.68克(98％)的纯(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮，熔点86.5-88°。水相用盐酸调至pH3，用乙酸异丙酯萃取。有机萃取物经洗涤，干燥，蒸发，得到47.79克(99％)油状对映体纯(ee＞99％)的(R)-2-环戊基甲基-琥珀酸4-叔丁基酯。红外(膜)；2700m，br.(COOH)，1733s和1710s(C＝O)。
实施例334.48克实施例2中的酸和5.98克N-羟基-2-吡啶酮在170毫升乙酸异丙酯中的悬浮液在0°下用12.03克哌啶处理，然后加入30.53克二环己基碳化二亚胺在92毫升的乙酸异丙酯中的溶液，在22°下搅拌16小时。悬浮液用82克10％乙酸水溶液处理，混合物搅拌4小时，过滤。有机相用碳酸钠和水洗涤，过滤，浓缩，此后得到43.89克(100％)纯叔丁基(R)-3-环戊基甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸酯，熔点38-40°(由油中结晶出来)。红外(膜)1729s和1641s(C＝0)。
实施例410.7克实施例3的酯在50毫升四氢呋喃中的溶液在-60°下滴加至8.76克双三甲基甲硅烷基酰胺钾在80毫升四氢呋喃的溶液中，混合物在-60°下搅拌30分钟。然后，在-60°下，加入7.76克3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙内酰胺在40毫升四氢呋喃中的溶液，混合物在-60°下搅拌30分钟。反应混合物用半饱和氯化钠溶液并用稀盐酸洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到15.11克9∶1的1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和1-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶(纯的反-化合物78％收率)。此混合物用于下一步反应不需要进一步精制。此混合物也可以用色谱法在硅胶上用己烷/醋酸乙酯(1∶1)分离。
实施例515.11克实施例4的9∶1混合物和15毫升乙酸的溶液在0°下用15毫升33％溴化氢在乙酸中的溶液处理，在0°下搅拌4小时。此溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，有机相干燥，过滤并蒸发。残余物在26毫升甲基叔丁基醚和26毫升己烷中结晶，得到6.90克(70％)非对映体纯的(de＞98％)1-[2(R)-[1(R)-羧基-2(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶(IX)，熔点111-114°，红外(KBr)1170m及1715s(C＝0)。
实施例61.78克1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶(见欧洲专利申请号97110942，6(1997.7月2日))在3毫升四氢呋喃中的溶液用0.69克KOH在6.1毫升水中的溶液处理，在0°下剧烈搅拌5小时并在40°下搅拌10小时。混合物用稀盐酸调整至pH2，用8毫升四氢呋喃和6毫升饱和氯化钠溶液处理。四氢呋喃相用半饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物含1.86克纯高度达约95％的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶(1X)。红外(KBr)1769m和1714s(C＝0)。
实施例70.78克2-吗啉-乙基异氰化物加至2.11克1-[2(R)-[1(R)-(羧基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶(1X)(实例5或6)和0.61克N-羟基-2-吡啶酮在21毫升的二氯甲烷的悬浮液中，混合物在22°下搅拌3小时。溶液用0.58克O-三甲基甲硅烷基羟胺处理并搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，蒸发。残余物溶于20毫升甲基叔丁基醚和0.23毫升水中，在22°下搅拌1.5小时。悬浮液用10毫升己烷稀释，过滤，残余物在22°/11mbar下干燥，得到1.82克(83％)纯的1-[3-环戊基-2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-味唑烷基)乙基]丙酰基]哌啶(X)，质谱(EI)436(40％)。
实施例8
将0.74克N-乙基吗啉，0.60克N-羟基苯并三唑水合物和0.75克N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺按顺序在0°下加至1.38克实例5或6的1-[2(R)-[1(R)-(羧基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶(1X)在13毫升的二氯甲烷的溶液中，混合物在0°下搅拌30分钟。该反应混合物用0.45克N-乙基吗啉和0.63克O-苄基羟胺氯化氢处理，然后在0°下搅拌30分钟，在22°下搅拌17小时。溶液用13毫升二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，干燥并浓缩。残余物在乙酸乙酯/己烷中结晶，结晶物干燥后得到1.26克(73％)纯1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶，熔点138-140°。
另一种方法是将3.86克2-吗啉基-乙基异氰化物加至10.54克实例5的化合物(IX)和3.06克N-羟基-2-吡啶酮在110毫升的二氯甲烷的悬浮液中，温度为22°，混合物搅拌2小时。溶液用3.39克O-苄基羟胺处理并搅拌5小时。反应混合物稀盐酸，NaHCO3溶液和水洗涤，干燥并浓缩。残余物在二氯甲烷/己烷中再结晶后给出11.94克(85％)纯苄基异羟肟酸酯，熔点140-142°。
实施例9将1.10克1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶和568毫克O-苄基羟胺氯化氢的7毫升四氢呋喃溶液在-20°下用3.5毫升2M异-C3H7MgCl在四氢呋喃中的溶液处理，1小时后，在-20°下，再次用1.7毫升格氏试剂处理。在-20°再经2.5小时后，混合物用氯化铵溶液处理，用二氯甲烷萃取。萃取物干燥并浓缩。残余物在甲基叔丁基醚/己烷中结晶，干燥后同样地得到了1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶，熔点135-137°。
实施例10为了脱苄基，将实施例8或9的5.5克1-[2(R)-[1(R)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-环戊基丙酰基]哌啶在40毫升乙醇中和1.7克Pd/C(5％)组成的悬浮液在22°/1bar下加氢4小时。把悬浮液过滤，滤液浓缩彻底，残余物在水中结晶，得到3.9克(85％)纯1-[3-环戊基-2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-丙酰基]哌啶(X)，质谱[EI]436(40％)。
权利要求
1.一种制备式(X)化合物的方法 其中a)将式(I)的化合物， 其中R1代表(C1-C6)烷基或苄基，b)接着裂解掉R1基制得式(IX)的化合物， 和c)接着在式(IX)化合物中引入羟胺基而得到式(X)的化合物 或d)式(I)的化合物，其中R1代表直链(C1-C6)烷基，与一种被烷基镁卤化物活化的苄基羟胺盐酸盐反应，然后氢化裂解脱去苄基，同样制成化合物(X)。
2.根据权利要求1的方法，其中，当R1是叔丁基时，b)步骤中的裂解是用羧酸中的无机酸来进行的。
3.根据权利要求2的方法，其中，羧酸中的无机酸是HBr/乙酸。
4.根据权利要求1的方法，其中，当R1是不同于叔丁基的(C1-C6)烷基或类似的空间位阻的烷基时，b)步骤中的裂解是用碱金属或碱土金属氢氧化物进行的。
5.根据权利要求1的方法，其中，当R1是苄基时，b)步骤中的裂解是用氢化裂解法进行的。
6.根据权利要求1-5中的任一项的方法，其中在c)步骤中羟胺基的引入在化合物(IX)的情况下是如下进行的a)用三甲基甲硅烷基羟胺或四氢吡喃基羟胺分别裂解掉三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基，或b)用苄基羟胺盐酸盐，并氢化裂解脱去苄基。
7.式(VII)的化合物 其中R1代表(C1-C6)烷基或苄基。
8.权利要求7的化合物，其为叔丁基(R)-4[(S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷酮-3-基]-3-环戊基甲基-4-氧代-丁酸酯。
9.式(VIII)的化合物 其中R1代表(C1-C6)烷基或苄基。
10.权利要求9的化合物，其为(R)-2-环戊基甲基-琥珀酸-4-叔丁基酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(X)中R
文档编号C07D263/08GK1515561SQ0112473
公开日2004年7月28日 申请日期1998年9月25日 优先权日1997年10月3日
发明者汉斯·希尔珀特, 汉斯 希尔珀特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司