专利名称：在无溶剂存在下制备二羟基羧酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及制备二羟基羧酸酯的方法和制备R-(+)-α-硫辛酸的总体方法。
二羟基羧酸酯是有价值的中间体和有机化学中的合成构件。特别是(6S)-6，8-二羟基辛酸酯用作合成对映体纯R-(+)-α-硫辛酸的中间体。
EP 487 986公开了通过用配位氢化物在非质子溶剂存在下还原相应的(3S)-3-羟基辛二酸二酯制备(6S)-6，8-二羟基辛酸酯的方法。
使用这种方法，获得良好但仍然需要改进的收率。此外，该方法的缺点是必须使用溶剂和相当大量的配位氢化物。
因此，本发明的一个目的是提供一种无现有技术的缺点并提供无溶剂的二羟基羧酸酯且具有改进收率的制备二羟基羧酸酯的方法我们已发现，该目的可通过制备下式I的二羟基羧酸酯的方法实现， 其中n为1，2，3，4，5，6或7，和R1为未取代或取代的C1-C20-烷基，C2-C20-链烯基，C2-C20-链炔基，C3-C8-环烷基，芳烷基，芳基，杂芳烷基或杂芳基，该方法包括下式II的羟基羧酸二酯与配位氢化物在无溶剂存在下反应， 其中R2是独立于R1的基团R1。
作为-CH2-基团数的指数n为1，2，3，4，5，6或7，优选3。因此，在该方法的优选实施方案中，根据本发明制备二羟基辛酸酯。
基团R1和R2可以相同或不同。因此基团R1和R2相互独立地为未取代或取代的C1-C20-烷基，优选C1-C12-烷基，特别优选C1-C4-烷基；未取代或取代的C2-C20-链烯基，优选C2-C12-链烯基，特别优选C1-C4-链烯基；未取代或取代的C2-C20-链炔基，优选C2-C12-链炔基，特别优选C1-C4-链炔基；未取代或取代的C3-C8-环烷基；未取代或取代的芳烷基；未取代或取代的芳基，；未取代或取代的羟烷基；或未取代或取代的杂芳基。
对于本发明所有取代的基团，若取代基为更详细规定，则可以相互独立地具有至多5个取代基，这些取代基例如选自卤素，特别是F或Cl，未取代或取代的C1-C12-烷基，特别是C1-C4-烷基如甲基，CF3，C2F5或CH2F或C1-C12-烷氧基，特别是C1-C4-烷氧基。
对于R1和R2的C1-C12-烷基相互独立地为例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基，优选支化或未支化的C1-C4-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲乙基，特别优选甲基。
对于R1和R2的C2-C12-链烯基相互独立地为例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基和相应的庚烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基和十二碳烯基。
对于R1和R2的C2-C12-链炔基相互独立地为例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基或1-甲基-2-丁炔基，和相应的庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基和十二碳炔基。
对于R1和R2的C3-C8-环烷基相互独立地为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
优选的R1和R2的未取代或取代的芳基相互独立地为未取代或取代的苯基、1-萘基或2-萘基。
优选的R1和R2的未取代或取代的芳烷基相互独立地为未取代或取代的苄基或亚乙基苯基(homobenzyl)。
R1和R2的杂芳基相互独立地为例如基团如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基或三嗪基。
R1和R2的取代的杂芳基相互独立地为(也是上述杂芳基的衍生物)例如吲唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、2，3-二氢-1-苯并呋喃、呋喃并[2，3]吡啶，呋喃并[3，2]吡啶或异喹啉。
R1和R2的杂芳基相互独立地为C1-C6-亚烷基和上述杂芳基组成的基团，如-CH2-2-吡啶基、-CH2-3-吡啶基、-CH2-4-吡啶基、-CH2-2-噻酚基、-CH2-3-噻酚基、-CH2-2-噻唑基、-CH2-4-噻唑基、-CH2-5-噻唑基、-CH2-CH2-2-吡啶基、-CH2-CH2-3-吡啶基、-CH2-CH2-4-吡啶基、-CH2-CH2-2-噻酚基、-CH2-CH2-3-噻酚基、-CH2-CH2-2-噻唑基、-CH2-CH2-4-噻唑基或-CH2-CH2-5-噻唑基。
R1和R2的优选基团相互独立地为未取代的基团。R1和R2的特别优选的基团相互独立地为上述C1-C12-烷基，特别是C1-C4-烷基，尤其是甲基。
在特别优选的实施方案中，基团R1和R2是相同的。
本发明方法的起始化合物为通式II的羟基羧酸二酯。制备这些起始化合物的方法本身是已知的并描述于例如EP 487 986中，这里作为参考引入。作为起始化合物的通式II的优选羟基羧酸二酯由上述优选的基团R1和R2及优选的指数n构成。
作为起始化合物的通式II的特别优选的羟基羧酸二酯为二甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯，1-乙基8-甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯，8-甲基1-丙基(3S)-3-羟基辛烷二酯，8-甲基1-异丙基(3S)-3-羟基辛烷二酯，1-丁基8-甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯，1-仲丁基8-甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯，8-甲基1-叔丁基(3S)-3-羟基辛烷二酯，8-甲基1-辛基(3S)-3-羟基辛烷二酯，8-甲基1-苯基(3S)-3-羟基辛烷二酯，和1-(2-乙基己基)8-甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯。
特别优选的起始化合物是二甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯。
通式I的二羟基羧酸酯在本发明中作为产品化合物通过通式II的羟基羧酸二酯作为起始化合物与配位氢化物反应并由此通过在无溶剂存在下还原作为起始化合物的通式(II)的羟基羧酸二酯制备。
根据本发明“在无溶剂存在下”是指在本发明反应期间不存在溶剂。按本身已知的方式，溶剂是指不作为反应剂参加反应并可溶解或悬浮反应混合物的化合物。
特别地，溶剂为非质子溶剂，如脂族烃和芳烃，如己烷、环己烷、甲苯、苯和二甲苯，以及醚如二噁烷、二乙醚和四氢呋喃。
不认为通式II的羟基羧酸二酯、配位氢化物或在反应期间释放的醇是溶剂。
在反应后和精制期间，为除去副产品和分离所需产品使用溶剂是有利的。
本发明方法通常可在确保反应混合物在反应期间充分混合的所有反应器中进行。
用于本发明的特别优选的反应器为已知的捏合装置，又可称为捏合机。
本发明方法可间歇或连续进行。
在优选的实施方案中，本发明方法的工艺按间歇方式进行。
对于本发明方法的间歇实施方案，使用间歇捏合装置作为反应器，例如使用单臂捏合机、叶片式捏合机、行星式捏合机或旋转捏合机是特别优选的。
在另一优选的实施方案中，本发明方法连续进行。
连续方法优选按这样的方式进行将通式II的羟基羧酸二酯和配位氢化物连续加入反应器中，并从反应器中连续除去通式I的二羟基羧酸酯。
对于本发明方法的连续实施方案，优选使用连续捏合装置作为反应器。优选的连续捏合装置为挤出机、辊捏合机如单辊和多辊系统，和辊磨，以及螺杆捏合机如具有和不具有轴向螺杆运动的单螺杆捏合机，以及多螺杆捏合机。特别优选的连续捏合装置是挤出机和螺杆捏合机。
优选的配位氢化物是硼氢化物，特别是硼氢化铵、硼氢化锂、硼氢化钾和硼氢化钠，以及烷基-和烷氧基取代的硼氢化物，如三乙基硼氢化锂和三甲氧基硼氢化钠。在本发明方法中特别优选的配位氢化物是硼氢化钠。
配位氢化物与通式II的羟基羧酸二酯的摩尔比并不重要，通常为0.5∶1至3∶1，优选0.5∶1至1∶1，特别优选0.6∶1至0.8∶1。
进行本发明方法的温度并不重要，通常为0-150℃，优选10-60℃。本发明方法一般在大气压下进行，但也可在减压或轻微加压下，优选在0.1-10巴下进行。反应时间并不重要，一般为0.1-5小时，特别是0.5-1小时。
按本身已知的方式，例如通过借助水解、萃取和干燥来精制反应混合物，分离通式I的二羟基羧酸二酯。
本发明方法具有的优点是，通式I的二羟基羧酸酯可在不使用溶剂下，以高收率、快速反应时间并使用少量配位氢化物而制备。
本发明进一步涉及用本发明方法作为中间步骤制备R-(+)-α-硫辛酸的总体方法。
因此本发明涉及制备如下通式IV的R-(+)-α-硫辛酸的方法， 该方法包括通过通式II的相应羟基羧酸二酯与配位氢化物在无溶剂存在下反应制备通式I中n为3的二羟基羧酸酯，和按如下本身已知的方式，a)用磺酰氯和叔氮碱将通式I的这些二羟基羧酸酯的有机溶液转化为式I的双磺酸酯，b)将这些双磺酸酯与硫和碱金属二硫化物在极性溶剂中反应得到R-α-硫辛酸酯，和c)将该酯转化为通式IV的R-α-硫辛酸。
下面的实施例说明本发明实施例1将45.3g(0.2mol)对映体纯的二甲基(3S)-3-羟基辛烷二酯在哈克(Haake)捏合机中在30-40℃下与5.2g硼氢化钠(0.14mol，0.7当量)混合。将该反应混合物捏合直至反应完成(TLC监测，40分钟)。然后将中间体硼酸甲基酯溶解于甲醇中并在酸性条件下水解。用乙酸乙酯萃取所需的(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯。有机相干燥后，将其冷却至0℃，并滤出结晶出来的产品。获得白色晶体形式的34.5g(6S)-6，8-二羟基辛酸甲酯(90％收率)。
权利要求
1.一种制备下式I的二羟基羧酸酯的方法 其中n为1，2，3，4，5，6或7，和R1为未取代或取代的C1-C20-烷基，C2-C20-链烯基，C2-C20-链炔基，C3-C8-环烷基，芳烷基，芳基，杂芳烷基或杂芳基，该方法包括使下式II的羟基羧酸二酯与配位氢化物在无溶剂存在下反应， 其中R2为独立于R1的基团R1。
2.如权利要求1的方法，其中所述反应在捏合装置中进行。
3.如权利要求1或2的方法，其中所述反应连续进行。
4.如权利要求3的方法，其中将式II的羟基羧酸二酯和配位氢化物连续加入反应器中，并从反应器中连续除去式I的二羟基羧酸酯。
5.如权利要求1-4任何一项的方法，其中使用的配位氢化物为硼氢化钠。
6.一种制备下式IV的R-(+)-α-硫辛酸的方法， 包括通过下式II的羟基羧酸二酯 其中R2为独立于R1的基团R1，与配位氢化物在无溶剂存在下反应制备下式I的二羟基羧酸酯， 其中n为3，和R1为未取代或取代的C1-C20-烷基，C2-C20-链烯基，C2-C20-链炔基，C3-C8-环烷基，芳烷基，芳基，杂芳烷基或杂芳基，和a)用磺酰氯和叔氮碱将式I的这些二羟基羧酸酯的有机溶液转化为式I的双磺酸酯，b)将这些双磺酸酯与硫和碱金属二硫化物在极性溶剂中反应得到R-α-硫辛酸酯，和c)将该酯转化为式IV的R-α-硫辛酸。
全文摘要
描述了一种制备二羟基羧酸酯的方法和制备R－(+)－α－硫辛酸的总体方法。
文档编号C07C67/32GK1422841SQ0215554
公开日2003年6月11日 申请日期2002年12月5日 优先权日2001年12月7日
发明者M·J·克拉特, M·尼贝尔, M·埃拉尔特 申请人:巴斯福股份公司