芳香族氨基酸衍生物及其药物组合物的制作方法

专利名称：芳香族氨基酸衍生物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的芳香族氨基酸衍生物以及含有所述衍生物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
大多数传统的癌症化疗剂以直接抑制细胞DNA的生物合成而发挥抗癌作用，并有效抵抗在细胞分裂中活泼的肿瘤。
然而，由于正常细胞和癌细胞一样在细胞分裂中是体内活性的，所以现有的癌症化疗剂不能对癌细胞有足够的选择性毒性，导致严重的副作用。因此，这里存在着一个难题，即癌症化疗剂不能以足以发挥它们的抗癌作用的量来用药。
而且，与直接杀死癌细胞的化学疗法相反，现在已在尝试诱导癌细胞分化以使它们回复到正常细胞的分化-诱导疗法，利用癌细胞怕热的弱点的高温疗法，利用癌细胞未充分发育的血液循环系统和它们的特性的血管加压化学疗法，利用药物递送系统(DDS)的方法，以及使用仅仅攻击癌细胞的单克隆抗体或与抗癌剂凝聚的相同抗体的靶向疗法(missile treatment)。
最近几年中，对癌细胞特征和癌变过程机理的分析已经迅速地发展到分子和基因的水平。因此，空前接近新的癌症治疗目标的方法已经在试验，例如，使用耐药性克服剂的方法，癌症转移抑制剂或血管化抑制剂，以及使用基因运载媒介的基因疗法。
然而，还没有发现确实能阻止癌增生并几乎不产生副作用的满意的抗癌剂或者疗法。因此，急需去研制它们。
通常，癌细胞会重复快速增生。因此，不能通过胞内代谢作用产生的必需氨基酸(essential amino acid)的摄取异常地被强调。
本发明的发明人已经成功地分子克隆了一种癌特有的L型氨基酸转运体(transporter)，它是一种含有多种必需氨基酸的中性支链氨基酸和芳香族氨基酸的胞内摄取所需要的膜蛋白，并被称作L型氨基酸转运体1(LAT1)(KanaiY.et al.，Journal of Biological Chemlstry，273，23629(1998))。同时证实，作为对必需氨基酸的摄取不可缺少的膜蛋白的L型氨基酸转运体(LAT2)甚至存在于正常细胞中(日本公开特性公报2000-342270等)。
因此，人们认为能强烈作用于LAT1的物质的筛选可以特定抑制LAT1的表达，它可能成为癌细胞增生的速度决定步骤。
作为特定抑制氨基酸转运系统L(LAT)的唯一化合物，2-氨基双环-(2，2，1)-庚烷-2-羧酸(BCH)是已知的。然而，它的抑制作用非常弱并且没有报道它对癌细胞增生有抑制作用。

发明内容
考虑上述问题而完成了本发明。本发明的目的是发现一种能够强烈抑制对癌细胞特定表达的LAT1的新的低分子化合物，并发现一种也能对LAT2起作用的低分子量化合物，从而分别提供一种用于抑制癌细胞增生的新的抗癌剂和能发挥附加作用的药物。
为了开发能够通过强烈抑制LAT1而抑制癌细胞增生的新型抗癌剂，并开发也能够选择性或非选择性的作用于LAT2的试剂，本发明的发明者已经合成了多种氨基酸衍生物，并研究了它们的LAT1抑制活性、LAT2抑制活性以及LAT1/LAT2之间的选择性。然后，发现本发明的芳香族氨基酸衍生物显示出优良的LAT1抑制活性并能够抑制癌细胞增生。从而完成了本发明。
也就是说，根据本发明，提供一种式(I)所示的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐
其中，R1为氢原子或氨基保护基；R2为氢原子或者芳基、芳烷基或烷基；R3为①卤素原子，②芳酰氨基，其中氨基部分可被低碳烷基选择性取代，③被低碳烷基、苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基取代的苯基，其中苯基上的各取代基可以被卤素原子、氰基、羟基、羧基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、苯基、二(低碳)烷基氨基或硫代吗啉基进一步取代，④被羟基、低碳烷氧基或二(低碳)烷基氨基选择性取代的萘基或四氢化萘基，其中二(低碳)烷基氨基可以被卤素原子或羟基进一步取代，⑤含有N、O和/或S的，被低碳烷基、苯基、萘基或四氢喹啉基取代的不饱和单环杂环基，其中单环杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基或苯基进一步取代，⑥含有N、O和/或S的，被氧代、羧基、氨基、低碳烷基、低碳烷氧基、环烷基、二(低碳)烷基氨基、低碳烷氧羰基、二(低碳)烷基氨基甲酰基、苯基、或含有N、O和/或S的饱和或不饱和单环杂环基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，其中稠合杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、二(低碳)烷基氨基、低碳烷酰氧基、双[卤(低碳)烷基]氨基或N-(低碳)烷基-N-羟基(低碳)烷氨基进一步取代；X为卤素原子、烷基或烷氧基；Y为O或NH；
l为0或1；m为0，1或2；n为0-5的整数。
另外，根据本发明，进一步提供一种药物组合物，其含有分子式(1)的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。特别地，提供一种用作L型氨基酸转运体的抑制剂的药物组合物。
利用该抑制剂，作为癌细胞主要营养元素之一的必需氨基酸的转运体(LAT1)被抑制，导致癌细胞中必需氨基酸的损耗，从而导致癌细胞增生的抑制。而且，它可以抑制与恶性肿瘤有联系的血管化，以及与视网膜增生性病变如糖尿病型视网膜病有联系的血管化。更进一步，该抑制活性预期也能治疗伴随细胞增生的疾病，例如，各种炎症性的疾病和外伤治疗过程中过多的肉芽。此外，如果该抑制剂不仅具有LAT1抑制活性而且也具有LAT2抑制活性，它可以对由转运系统L转运的有毒物质如甲基汞的吸收和体内分布产生控制作用。特别是，如果LAT2选择性较高，除上述作用之外，可以预期对细胞中氨基酸代谢亢进引起的有害影响有抑制作用，例如，糖异生增强引起的高血糖症，生理引起或与各种疾病相关的骨骼肌肉萎缩症，和加重的骨吸收症。


图1显示本发明的一种芳香族氨基酸衍生物(实施例6)的抑制癌细胞增生的活性。
图2显示本发明的另一种芳香族氨基酸衍生物(实施例9)的抑制癌细胞增生的活性。
图3显示本发明的再另一种芳香族氨基酸衍生物(实施例15)的抑制癌细胞增生的活性。
图4显示本发明的再另一种芳香族氨基酸衍生物(实施例17)的抑制癌细胞增生的活性。
图5显示本发明的再另一种芳香族氨基酸衍生物(实施例49)的抑制癌细胞增生的活性。
图6显示本发明的一种芳香族氨基酸衍生物(实施例49)的体内抑制癌细胞增生的活性。
具体实施例方式
在本发明通式(I)的化合物中，R1的氨基保护基可以是通常可以保护氨基的基团，特别是酰基，例如，被烷氧羰基、卤素等选择性取代的低碳烷酰基、环(低碳)烷氧基(低碳)烷酰基、羧基(低碳)烷酰基、芳酰基、芳基磺酰基以及其它类似基团。
作为特别优选的氨基保护基，可提及的是叔丁氧羰基、三氟乙酰基、乙酰基等。
在本说明中，除非另有说明，术语“低碳”指的是具有1-6个碳原子的基团。
作为R2的烷基，优选低碳烷基，特别可提及的是甲基、乙基、丙基等。作为芳烷基，可提及苯基、苯乙基等。作为芳基，可提及苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、2，4，6三甲苯基、萘基、联苯基等。
作为R3的卤素原子和X，可提及氟、氯、溴和碘。
作为R3的芳酰氨基，可提及苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基、萘甲酰氨基等，其中优选苯甲酰氨基。芳酰氨基中的氨基部分可以被低碳烷基取代。
作为R3的低碳烷氧基，可提及甲氧基、乙氧基、丙氧基等。作为低碳烷氧羰基，可提及甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。作为二(低碳)烷基氨基，可提及二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。
作为R3的含有N、O和/或S的不饱和单环杂环基，可提及呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，其中优选噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基等。
作为R3的环烷基，可提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其中优选环己基等。作为二(低碳)烷基氨基甲酰基，可提及二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基等。
作为R3的含有N、O和/或S的饱和单环杂环基，可提及吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、(2-或3-)吗啉基、哌啶子基、吗啉子基等，其中优选哌啶基、(2-或3-)吗啉基、哌啶子基、吗啉子基等。
作为R3的含有N、O和/或S的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，可提及吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、中氮茚基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、puryl、吲唑基、喹唑啉基、肉啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并吗啉基、咔唑基、占吨基(xanthenyl)等，其中优选吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、嘌呤基、苯并噻唑基、色烯基、喹啉基、苯并吗啉基等。
作为R3的低碳烷酰氧基，可提及乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。作为二[卤(低碳)烷基]氨基，可提及二[氯甲基]氨基、二[氯乙基]氨基、二[氟甲基]氨基、二[氟乙基]氨基等。作为N-(低碳)烷基-N-羟基(低碳)烷氨基，可提及N-甲基-N-羟甲基氨基、N-甲基-N-羟乙基氨基、N-甲基-N-羟丙基氨基、N-乙基-N-羟甲基氨基、N-乙基-N-羟乙基氨基，N-乙基-N-羟丙基氨基等。
在上述化合物中，优选的是R3的第⑤组中的不饱和单环杂环基为含有N、N和O、或N和S的5-或者6-元杂环基的化合物；第⑥组中的饱和或不饱和单环杂环基为含有N、或者N和O的5-或6-元杂环基的化合物；第⑥组中的不饱和或部分饱和稠合杂环基为含有N、含有O、含有N和O、或含有N和S的二-、三-或四-环稠合杂环基的化合物。
特别优选的化合物是R3的第⑤组中的不饱和单环杂环基为吡啶基、噁唑基或噻唑基的化合物；第⑥组中的饱和或不饱和单环杂环基为哌啶基、嘧啶基、吡啶基或呋喃基的化合物；或者第⑥组中的不饱和或部分饱和稠合杂环基为选自下列组中的基团的那些化合物 更优选的化合物是这样一些化合物，其中R3为③被苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基取代的苯基，其中苯基上的各取代基可以被卤素原子、羟基或二(低碳)烷基氨基进一步取代；④被羟基或低碳烷氧基选择性取代的萘基；⑤含有N和O的，被苯基或萘基所取代的不饱和单环杂环基，其中单环杂环基上的各取代基可被羟基进一步取代；或⑥含有N、O和/或S的，可被氧代、氨基、低碳烷基、二(低碳)烷基氨基、低碳烷氧羰基、二(低碳)烷基氨基甲酰基、苯基、或含有N、O和/或S的饱和或不饱和单环杂环基取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，其中稠合杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、二(低碳)烷基氨基或低碳烷酰氧基进一步取代。
进一步优选的化合物是这样一些化合物，其中R3为③被苯基或吡啶基取代的苯基，其中苯基上的各取代基可以被卤素原子或二(低碳)烷基氨基进一步取代；④被羟基或低碳烷氧基选择性取代的萘基；⑥含有N、O和/或S的，被氧代、低碳烷基、低碳烷氧基羰基、苯基、或含有N、O和/或S的饱和或不饱和单环杂环基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，其中稠合杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基或低碳烷酰氧基进一步取代。
特别优选的化合物是这样一些化合物，其中R3为③被吡啶基取代的苯基，其中吡啶基被二(低碳)烷基氨基进一步取代；④萘基；被萘基取代的不饱和单环杂环基；⑥含有N、O和/或S的，被氧代、氨基、低碳烷基、羟基(低碳)烷基、低碳烷氧基羰基或苯基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基。
其中R3为⑥含有N、O和/或S的被苯基取代的不饱和或部分饱和稠合杂环基的化合物也是优选的。
在上述化合物中，优选的化合物是那些R1为氢原子和/或氨基保护基为酰基和/或X为卤素原子的化合物。
下列表1-13中所描述的化合物是作为通式(I)化合物的具体例子。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
在上述化合物中，优选实施例6，10，17，22，23，30，32-40，48，49，52-56，58，63，65，70-74，81，83，85，87，89，90，91，93，96-100，102，103，106，108和112中得到的化合物。
在上述化合物中，更优选实施例6，22，30，32-37，39，48，49，53，55，56，70，73，81，85，87，90，91，93，97，98，100，102和103中得到的化合物。
特别优选的是从实施例6，17，23，39，71，73，81，83，87，89和91得到的化合物。就LAT2选择性而言，更优选从实施例6，39，73，81，87和91中得到的化合物。
从LAT2选择性和低毒和副作用的观点来看，最优选实施例6和49中得到的化合物。
这些化合物可由可商购的原料来合成，或者由从下列制备方法或者与其相似的方法得到的化合物来合成。
这些化合物可以通过，例如，下面所示的代表性方法来制备。
在上式中，R1a为氨基保护基，例如，酰基如叔丁氧羰基或三氟乙酰基，R2a为酰基、芳烷基或芳基，R为羟基、氨基或三氟甲烷磺酰氧基，R2为氢原子或烷基，R3为卤素原子、选择性取代的烷基、芳基、杂环基、稠环烃残基或氨基，X为氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，l为0或1，m为1或2，n为0-5的整数，Y为具有选择性取代基的氧原子或氮原子，Z为反应基团如羟基、卤素原子或二羟基硼基。
分子式(Ib)的化合物可以由下列步骤得到将分子式(II)的化合物与分子式(III)的化合物反应，然后，如必要的话，从所得分子式(Ia)化合物上去掉保护基。
分子式(II)化合物与分子式(III)化合物之间的反应可通过下列方法实现，并容易地得到分子式(Ia)的化合物(i)在n为1-5，并且每一个R和Z为羟基的情况下，通过在诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中发生缩合反应，采用诸如偶氮二羧酸二乙酯的偶氮化合物或诸如三苯基膦的膦化合物作为缩合剂，在-30至25℃的反应温度下反应；(ii)在n为1-5，R为羟基或氨基，Z为诸如卤素原子的反应基团的情况下，在存在或不存在诸如二甲基甲酰胺、丙酮的溶剂，存在和不存在诸如四正丁基铵碘化物的相转移催化剂，存在或不存在诸如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠的碱的条件下，在25-100℃的反应温度下进行反应；(iii)在n为0，R为羟基，Z为二羟基硼基，R3为选择性取代的苯基或选择性取代的杂环基的情况下，在诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷的卤素溶剂中，在诸如吡啶、三乙胺或它们的混合物、4A分子筛存在的条件下，使用乙酸铜(II)，在25-60℃的反应温度下进行芳基化反应；(iv)在n为0，R为三氟甲烷磺酰氧基，Z为诸如二羟基硼基的反应基团的情况下，在诸如二甲氧基乙烷、二噁烷、水或其混合物的溶剂中，在诸如四-(三苯基膦)钯的催化剂存在的条件下，使用诸如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸三钾的碱，在50～120℃的反应温度下进行交联耦合反应，可以容易地得到分子式(Ia)的化合物。
可以通过有机合成反应领域的传统方法(例如，在分子式(Ia)中的R3为被羟基取代的芳基的情况下，如实施例57所述，使用乙酸铜(II)使该化合物进行芳基化反应(或酰基化反应)；或在分子式(Ia)中的R3为氨基的情况下，如实施例41和42所述使该化合物进行酰基化反应(或烷基化反应)；或在分子式(Ia)中的R3为羟烷基的情况下，如实施例43所述将它转化为卤素原子；或在分子式(Ia)中的R3为卤素原子的情况下，如实施例96-110所述通过芳基或杂环基的交联耦合反应)选择性地转变分子式(Ia)的化合物中的取代基，然后可去掉保护基。
由于存在非对称碳原子，本发明的芳香族氨基酸衍生物可以是D-型或L-型。
除非另有说明，本说明书中的分子式(I)和所有其他的分子式包括其立体异构体和它们的混合物(例如，外消旋混合物)，在这些化合物中，优选L-型芳香族氨基酸衍生物。
本发明中的芳香族氨基酸衍生物可以以盐的形式存在，可提及的药理学上可接受的盐有，例如，碱金属盐(钠盐、钾盐，等)，碱土金属盐(钙盐、镁盐，等)，铵盐，具有有机碱(三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、二苄基亚乙基二胺等)的盐，具有有机酸(乙酸、苯甲酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等)的盐，具有无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)的盐，以及具有氨基酸(精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐。
这些芳香族氨基酸衍生物和它们的盐可以以水合物或如乙醇盐的溶剂化物的形式存在。
本发明的氨基酸衍生物用作L-型氨基酸转运体的抑制剂，或者用作可以抑制LAT1、LAT1和LAT2、或LAT2的L-型氨基酸转运体的抑制剂。
L-型氨基酸转运体用作医药产品，预期有各种活性，例如对癌细胞增生的抑制活性，对与恶性肿瘤相关的葡糖驱血法(glucoavascularization)和与视网膜增生病变如糖尿病视网膜病变相关的血管化的抑制活性，对与细胞增生有关的疾病例如各种炎症、损伤治疗过程中的过度肉芽等的抑制活性，对通过传送系统L传送的有害物质的吸收和内部分布的控制活性，对细胞内氨基酸代谢亢进引起的有害作用例如糖异生亢进引发的高血糖症、生理引起或与各种疾病相关的骨骼肌肉萎缩症以及加重的骨吸收症等的抑制活性。
本发明的芳香族氨基酸衍生物可以通过口服、经皮途径(transdermal)或注射的方式来用药。
口服用药的片剂、颗粒剂和胶囊可以含有传统的添加剂，例如，粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、胺黄树胶(traganth)或聚乙烯吡咯烷酮)；填充剂(例如，乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉)或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂、颗粒剂和胶囊可以按照传统配方中的已知方法进行涂层。
口服用药的液体药剂的形式可以是水或油的悬浮液、乳浊液、糖浆或elixyl，或者是在用前溶解在水中或适合的溶剂中的冻干药剂。
液体药剂可以含有传统添加剂，例如，悬浮剂(例如，山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶)；疏水赋形剂(例如，杏仁油、分馏椰子油或甘油、油酯如丙二醇或乙醇)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲基或丙基酯，或山梨酸)；以及芳香剂或着色剂。
在经皮给药的制剂中，活性成份可以以霜剂、洗液或软膏的形式存在。用作药剂的霜剂或软膏可以通过本领域熟知的方法来制备。
注射剂可以通过将化合物(I)或其盐悬浮或溶解在合适的介质中来制备。在注射剂中可以含有辅剂，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
可根据各种因素，包括化合物(I)的活性，病人的年龄、体重、身体健康情况和性别，用药时间，用药途径和疾病的严重性等，来合适地控制本发明化合物(I)及其盐的剂量。
例如，对于成年人来说，每天分1-5次施用大约10-5000mg，优选大约100-3000mg通常是合适。
在下面的制备例和实施例中将详细描述本发明芳香族氨基酸衍生物(I)的制备方法，同时，L-型氨基酸转运体抑制剂的活性将在下面的测试例中详细说明。
制备例11)在冰冷却下2-氯化萘酰(5.70g，29.9mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液搅拌滴加到28％氨水(20ml)和四氢呋喃(30ml)的混合物中，在室温下搅拌混合物4小时。减压蒸去溶剂，将水加入到残余物中。通过过滤收集沉淀物，并干燥得到2-甲酰胺萘(2.68g，52％)的无色固体。
IR(Nujol)3378，3194，1685，1655cm-1；APCI-MS m/z172[M+H]+。
2)将2-甲酰胺萘(2.64g，15.4mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(2.06g，12.5mmol)的混合物在160℃的条件下搅拌1小时，在室温下用乙酸乙酯(200ml)稀释。溶液经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，然后，残留物经过硅胶柱色谱(n-己烷/乙酸乙酯＝8-4)提纯，得到[2-(2-萘基)噁唑-4-基]乙酸乙酯(459mg，13％)的黄色结晶。
m.p.61.5-64℃；IR(Nujol)1737，1591cm-1；1H-核磁共振(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.73(2H，d，J＝1.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.76(1H，t，J＝1.1Hz)，7.82-7.95(3H，m)，8.11(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，8.58(1H，br d，J＝1.1Hz)；APCI-MS m/z282[M+H]+。
3)在冰冷却搅拌下，将[2-(2-奈基)-噁唑-4-基]乙酸乙酯(434mg，1.54mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到氢化铝锂(66mg，1.74mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中，然后将混合物在同样的温度下搅拌2.5小时。在反应混合物中依次加入水(0.1ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)和硫酸钠(3g)。过滤出不溶解物质，然后减压蒸去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱(n-己烷/乙酸乙酯＝2-1)提纯，得到2-[2-(2-萘基)噁唑-4-基]乙醇(323mg，88％)的浅黄色结晶。
m.p.96-98℃；IR(Nujol)3466，1591，1543cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ2.85-2.90(2H，m)，2.93(1H，t，J＝6.0Hz)，3.99(2H，q，J＝6.0Hz)，7.50-7.57(2H，m)，7.58(1H，t，J＝1.0Hz)，7.82-7.96(3H，m)，8.10(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.52(1H，br)；APCI-MS m/z240[M+H]+。
本化合物用作实施例17的原料。实施例9、13和40中用到的噁唑衍生物也是根据该方法合成的。
制备例21)在用冰冷却且搅拌的条件下，将异烟酰氯盐酸化物(2.34g，13.2mmol)、三乙胺(1.83ml，13.2mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物滴加到3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯盐酸(2.0g，12.0mmol)、N，N′-二甲基苯胺(3.04ml，24.0mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，并在相同的温度持续搅拌混合物2小时。用二氯甲烷(200ml)稀释反应混合物，并依次用水和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱(Chromatolex(注册商标)NH)(n-己烷/乙酸乙酯＝4和三氯甲烷/乙酸乙酯＝1)提纯，得到2-羟基-3-异烟酰基氨基苯甲酸甲酯(2.37g，73％)浅黄色结晶。
m.p.157-158℃；IR(Nujol)3423，1669，1555，1542cm-1；APCI-MSm/z273[M+H]+。
2)2-羟基-3-异烟酰基氨基苯甲酸(500mg，1.84mmol)，对-苯甲磺酸单水合物(349mg，1.84mmol)and二甲苯(20ml)混合物在回流的条件下加热14小时，然后进一步加入对-苯甲磺酸单水合物(349mg，1.84mmol)，在加热的条件下回流2小时。反应混和物用冰冷却，然后加入乙酸乙酯和10％碳酸钾水溶液。分离出有机相，并依次用水和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，残余物用n-己烷/二异丙醚(4/1)的混合物研磨，过滤，干燥，得到[2-(4-吡啶基)-苯并噁唑-7-基]羧酸甲酯(382mg，82％)的浅黄色结晶。
m.p.149-151℃；IR(Nujol)1725cm-1；APCI-MS m/z255[M+H]+。
3)在用冰冷却且搅拌的条件下，在10分钟内，将氢化铝锂(53mg，1.42mmol)加入到[2-(4-吡啶基)-苯并噁唑-7-基]羧酸甲酯(360mg，1.42mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中，然后混合物在相同的温度下搅拌0.5小时。然后在相同的温度下，向反应混和物中依次滴加10％四氢呋喃水溶液(2ml)和30％氢氧化钠水溶液(0.5ml)，然后在室温下搅拌混合物2小时。过滤掉所得不可溶物质，然后在减压条件下，从滤液中蒸馏出溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，然后将所得结晶用n-己烷/二异丙醚(1/1)的混合物研磨，过滤，干燥，得到[2-(4-吡啶基)-苯并噁唑-7-基]甲醇(216mg，67％)的无色结晶。
m.p.146-147℃；IR(Nujol)3221，1595，1541cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ2.35(1H，t，J＝5.9Hz)，5.08(2H，d，J＝5.9Hz)，7.38-7.51(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)，8.07-8.09(2H，m)，8.78-8.81(2H，m)；APCI-MS m/z227[M+H]+。
本化合物用作实施例33的原料。实施例6、22、23、25、28、30-38、43、62～63和65中的苯并噁唑衍生物也是根据这个方法合成的。
制备例31)在室温和搅拌的条件下，将三乙胺(7.1ml，51mmol)滴加到3-羟基苯甲醛(1.72g，14.1mmol)、4-甲氧苯基硼酸(3.16g，20.8mmol)、分子筛4A粉末(1.95g)和乙酸铜(II)(2.96g，16.3mmol)的二氯甲烷(100ml)的悬浮液中，然后搅拌混合物27.5小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物，过滤出不可溶物质，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液混合，并依次用10％盐酸和饱和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，然后用硅胶柱色谱(n-己烷/乙酸乙酯＝7)提纯得到3-[(4-甲氧基)苯氧基]苯甲醛(596mg，19％)的浅褐色油状物。
IR(Neat)2835，1699，1584，1504cm-1；GCEI-MS m/z228(M+)。
2)在用冰冷却和搅拌的条件下，将硼氢化钠(158mg，4.18mmol)加入到3-[(4-甲氧基)苯氧基]苯甲醛(573mg，2.51mmol)的乙醇(10ml)溶液中，然后在室温下搅拌混合物25分钟。从反应混合物中蒸馏出溶剂，然后用乙酸乙酯稀释残余物，并依次水和盐水洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂，然后用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝20)提纯残余物，得到3-[(4-甲氧基)苯氧基]苯甲醇(469mg，81％)的无色油状物。
IR(Neat)3356，1611，1586，1504cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.67(1H，t，J＝5.3Hz)，3.81(3H，s)，4.65(2H，br d，J＝4.6Hz)，6.84-6.91(3H，m)，6.93-7.06(4H，m)，7.28(1H，t，J＝7.9Hz)；GCEI-MS m/z230(M+)。
本化合物用作实施例18的原料。
制备例4采用常规方法将制备例3得到的3-[(4-甲氧基)苯氧基]苯甲醇进行脱甲基化反应，得到3-[(4-羟基)苯氧基]苯甲醇的浅黄色油状物。
IR(Neat)3350，1603，1585，1505cm-1；1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ3.57(1H，t，J＝5.9Hz)，4.60(2H，d，J＝5.5Hz)，6.79-6.90(5H，m)，6.92-6.96(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，8.49(1H，s)；ESI-MS m/z215[M-H]-。
本化合物用作实施例21的原料。
制备例5
在氩气气氛中，于-60℃将正丁基锂的己烷(1.5M；8.9ml，13.4mmol)溶液滴加到2-溴-6-甲氧基萘(3.0g，12.7mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液中，然后将混合物在相同的温度下搅拌70分钟。在混合物中加入三-正丁基硼(5.2ml，19.0mmol)，混合物在相同的温度下搅拌1小时，然后在5℃的条件下搅拌1.5小时。在5℃的条件下，向反应混合物中滴加20％盐酸(13ml)，然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水和盐水依次洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，然后残余物用乙酸乙酯和乙醚研磨，过滤，干燥，得到(2-甲氧基)-6-萘硼酸(1.50g，59％)的无色固体。
m.p.301-311℃；IR(Nujol)3290，1625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，7.28(1H，d，J＝2.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79-7.84(2H，m)，8.06(2H，s)，8.28(1H，s)。
本化合物用作实施例45和55的原料。
制备例6在-78℃的条件下，三溴化硼的二氯甲烷(1.0M；7ml，7mmol)溶液滴加到[2-(3-甲氧苯基)-苯并噁唑-7-基]甲醇(457mg，1.79mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，然后混合物在相同的温度下搅拌1小时。然后去掉冷却槽，混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倾倒入冰水中(50ml)，然后，分离出有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并萃取液和有机层，干燥后，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶闪光柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝3-1)提纯，得到7-溴甲基-2-(3-羟基苯基)-苯并噁唑(535mg，98％)的褐色固体。
m.p.225-228℃；IR(Nujol)3147，1602，1559cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.02(2H，s)，7.04(1H，ddd，J＝0.9，2.4，8.0Hz)，7.36-7.54(3H，m)，7.62-7.71(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，10.0(1H，s)；APCI-MS m/z304/306[M+H]+。
本化合物用作实施例48的原料。
制备例7在氩气气氛中，于-60℃的条件下将正丁基锂的己烷(1.5M；3.72ml，5.6mmol)溶液滴加到5-溴苯并[b]呋喃(1.0g，5.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，然后混合物在相同的温度下搅拌30分钟。向混合物中加入硼酸三甲酯(0.69ml，6.0mmol)，将混合物的温度4小时升高到室温。在5℃的条件下，将水(5ml)加入到反应混合物中，然后在减压的条件下，蒸馏出四氢呋喃。向残留物中加入1N盐酸(pH 1)，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，然后干燥。蒸馏出溶剂，残留物用正己烷/乙醚混合物研磨，过滤，干燥，得到5-苯并[b]呋喃硼酸(551mg)的浅褐色固体。
本产品用作实施例51的原料，而不需提纯。实施例50中硼酸衍生物也是根据这个方法合成的。
制备例81)将2-溴苯并噻唑-7-羧酸乙酯(572mg，2.00mmol)、哌啶(5ml)和乙醇(1ml)的混合物在70-75℃搅拌2.5小时。在室温下加入乙醚(15ml)，过滤出沉淀物，并用乙醚洗涤。合并滤液和洗涤液，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿)提纯，得到2-哌啶基苯并噻唑-7-羧酸乙酯(526mg，90％)的浅橙色结晶。
m.p.88-89℃；IR(Nujol)1791，1595，1541cm-1；APCI-MS m/z291[M+H]+2)将2-哌啶基苯并噻唑-7-羧酸乙酯(475mg，1.64mmol)用氢化铝锂如制备例2-3)进行还原，得到2-哌啶基苯并噻唑-7-甲醇(375mg，91％)的浅黄色结晶。
m.p.107-108℃；IR(Nujol)3261，3200，1595，1541cm-1；APCI-MSm/z249[M+H]+本化合物用作实施例61的原料。
制备例91)将四(三苯基膦)钯(144mg，0.125mmol)和碳酸氢钠(630mg，7.50mmol)的脱气水溶液(10ml)依次加入到2-溴苯并噻唑-7-羧酸乙酯(715mg，2.50mmol)和苯基硼酸(341mg，2.8mmol)的脱气二甲氧基乙烷(20ml)溶液中，然后将混合物在50℃的条件下搅拌10分钟。在室温下，将碘化亚铜(I)(24mg，0.125mmol)加入该混合物中，然后将混合物加热回流4小时。在减压条件下，蒸馏出二甲氧基乙烷，残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，然后在减压的条件下蒸馏出溶剂。残留物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝10)提纯，得到2-苯基苯并噻唑-7-羧酸乙酯(500mg，70％)的无色结晶。
m.p.86.5-87.5℃；IR(Nujol)1716cm-1；APCI-MS m/z284[M+H]+。
2)将2-苯基苯并噻唑-7-羧酸乙酯(425mg，1.50mmol))用氢化铝锂如制备例2-3)进行还原，得到2-苯基苯并噻唑-7-甲醇(340mg，94％)的无色结晶。
m.p.101-102℃；IR(Nujol)3241，1572，1507cm-1；APCI-MS m/z242[M+H]+。
本化合物用作实施例64的原料。实施例74和75用到的苯并噻唑衍生物也是根据这个方法合成的。
制备例101)在用冰冷却和搅拌的条件下，将2，6-二甲基吡啶(1.83ml，15.7mmol)和三氟甲磺酸酐(3.67g，13mmol)逐滴依次加入到5-氯-3-硝基水杨酸甲酯(2.32g，10.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，然后将混合物搅拌0.5小时。将二氯甲烷(20ml)和冰水(30ml)加入到反应混合物中，分离出水层，并用二氯甲烷萃取。将有机层和水层合并，用水洗涤，然后干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝10)提纯，得到5-氯-2-三氟甲基磺酰氧基-3-硝基水杨酸甲酯(3.33g，91％)的浅黄色油状物。
IR(Neat)3088，2961，1742，1603，1552cm-1；APCI-MS m/z381[M+NH4]+。
2)将三乙胺(0.33ml，2.37mmol)与异二氢吲哚(0.27ml，2.38mmol)依次加入到5-氯-2-三氟甲基磺酰氧基-3-硝基水杨酸甲酯(820mg，2.25mmol)的二甲基亚砜(5ml)溶液中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。用冰冷却反应混合物，然后再加入冰水(50ml)。搅拌混合物，然后过滤出沉淀物，并用水洗涤，然后干燥。所得黄色结晶用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝15)提纯，得到5-氯-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)-3-硝基水杨酸甲酯(608mg，81％)的黄色结晶。
m.p.114-115℃；IR(Nujol)1743，1705，1603，1589，1529，1503cm-1；APCI-MS m/z333[M+H]+。
3)将10％钯炭(水51.7％，190mg)加入到5-氯-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)-3-硝基水杨酸甲酯(590mg，1.77mmol)的甲醇(6ml)和四氢呋喃(9ml)溶液中，然后，将混合物在氢气保护和室温下搅拌24小时。过滤掉催化剂，滤液浓缩后的体积约5ml。通过过滤收集沉淀的结晶。在结晶中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调整为8-9，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂。得到1，2，3，4-四氢-萘[1，2-a]苯并咪唑-7-羧酸甲酯(96mg，20％)的浅黄色结晶。
m.p.152-153℃；IR(Nujol)1710，1627，1611，1589，1579，1551cm-1；APCI-MS(m/z)265[M+H]+。
4)将1，2，3，4-四氢萘[1，2-a]苯并咪唑-7-羧酸甲酯(80mg，0.30mmol)如制备例2-3)用氢化铝锂还原，得到1，2，3，4-四氢萘[1，2-a]苯并咪唑-7-甲醇(67mg，粗产率94％)的浅灰白色固体。
IR(Nujol)3170，1615，1547cm-1；APCI-MS m/z237[M+H]+。
本化合物用作实施例66的原料。实施例73中用到的苯并咪唑衍生物也是根据这个方法合成的。
制备例111)将3-联苯基硼酸(1089mg，5.50mmol)、四-(三苯基膦)钯(578mg，0.50mmol)和碳酸钾(2.07g，15.0mmol)依次加入到2-氯代烟酸乙酯(928mg，5.00mmol)的脱气1，4-二氧杂环乙烷(25ml)中，然后，将混合物回流加热18小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和盐水洗涤，然后干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝5)提纯，得到2-(3-联苯)-烟酸乙酯(1.411g，93％)无色油状物。
IR(Neat)2981，1722，1716cm-1；APCI-MS m/z304[M+H]+。
2)将2-(3-联苯)-烟酸乙酯(1.38g，4.55mmol)用氢化铝锂如制备例2-3)进行还原，得到2-(3-联苯)吡啶3-甲醇(1.115g，94％)的无色结晶。
m.p91-93℃；IR(Nujol)3265，1579，1566cm-1；APCI-MS m/z262[M+H]+本化合物用作实施例67的原料。实施例68和76中用到的吡啶衍生物也是根据这个方法合成的。
制备例121)将1，2，3，4-四氢异喹啉(0.49ml，3.9mmol)和三乙胺(0.47ml，3.34mmol)依次加入到2-氯代烟酸乙酯(557mg，3.0mmol)的四氢呋喃(17ml)溶液中，然后将混合物回流加热18小时。将混合物冷却至室温后，过滤掉沉淀物，在减压的条件下蒸馏出滤液中的溶剂。残留物用乙酸乙酯溶解，用水和盐水依次洗涤，然后干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(Chromatolex(注册商标)NH)(正己烷/乙酸乙酯＝19)提纯，得到2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)烟酸乙酯(529mg，62％)的无色油状物。
IR(Neat)2979，1711，1584，1555cm-1；APCI-MS m/z283[M+H]+。
2)将2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)烟酸乙酯(511mg，1.81mmol)用氢化铝锂如制备例2-3)进行还原，得到2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)吡啶-3-甲醇(386mg，89％)的无色结晶。
m.p.95-97℃；IR(Nujol)3184，1595，1575cm-1；APCI-MS m/z241[M+H]+。
本化合物用作实施例69的原料。
制备例131)按照制备例2的方法从3-氨基水杨酸盐酸化物和2-甲基硫代嘧啶-5-羧酸氯化物盐酸化物合成2-(2-甲基硫代嘧啶-5-基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯的浅黄色结晶。
m.p.190-191℃；IR(Nujol)1719cm-1；APCI-MS m/z302[M+H]+。
2)在用冰冷却条件下，将77％的间氯过苯甲酸(476mg，2.12mmol)加入到[2-(2-甲基硫代嘧啶-5-基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯(400mg，1.33mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌3小时。在室温下，向反应混合物中滴加50％的二甲胺水溶液，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却，再加入水(25ml)。搅拌混合物15分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水依次洗涤，然后干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝4)提纯，得到2-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯(328mg，83％)的无色结晶。
m.p.199-201℃；IR(Nujol)1719，1628，1605cm-1；APCI-MS m/z299[M+H]+。
3)将2-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯(480mg，1.61mmol)用氢化铝锂如制备例2-3)进行还原，得到2-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)苯并噁唑-7-甲醇(234mg，54％)的黄色结晶。
m.p.212-215℃；IR(Nujol)3283，1617cm-1；APCI-MS m/z271[M+H]+本化合物用作实施例70的原料。
制备例141)按照制备例13-2)的方法从2-(2-甲基硫代嘧啶-5-基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯(400mg，1.33mmol)合成2-[2-[N-2-(羟基)乙基-N-甲基]氨基嘧啶-5-基]苯并噁唑-7-羧酸甲酯(322mg，74％)。
m.p.157-159℃；IR(Nujol)3529，1713，1626，1601cm-1；APCI-MSm/z329[M+H]+。
2)采用常规方法将2-[2-[N-2-(羟基)乙基-N-甲基]氨基嘧啶-5-基]苯并噁唑-7-羧酸甲酯(300mg，0.914mmol)的羟基进行四氢吡喃化，得到2-[2-[N-2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基-N-甲基]氨基嘧啶-5-基]苯并噁唑-7-羧酸甲酯(286mg，69％)的无色结晶。
m.p.126-128℃；IR(Nujol)1717，1625，1601cm-1；APCI-MS m/z413[M+H]+3)将2-[2-[N-2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基-N-甲基]氨基嘧啶基-5-基]苯并噁唑-7-羧酸甲酯(275mg，0.667mmol)用氢化铝锂如制备例2-3)进行还原，得到2-[2-[N-2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基-N-甲基]氨基嘧啶-5-基]苯并噁唑-7-甲醇(128mg，50％)的无色结晶。
m.p.110-112℃；IR(Nujol)3287，1622，1603cm-1；APCI-MS m/z385[M+H]+。
本化合物被用作实施例72的原料。
制备例151)在搅拌且用冰冷却的条件下，10分钟内将三氟化硼乙醚络合物(1.83ml，14.86mmol)滴加到硼氢化钠(422mg，11.14mmol)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中。在反应混合物中加入(±)-2-苯基-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-羧酸(500mg，1.86mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液，在同样的温度下搅拌混合物5分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用冰冷却，再滴加水(20ml)。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水依次洗涤并干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂，得到(±)-2-苯基-1，4-苯并噁嗪-8-甲醇(397mg，89％)的浅橙色油状物。
IR(Neat)3375，1607cm-1。
2)在用冰冷却且搅拌的条件下，将碳酸钠(2.90g，27.35mmol)加入到(±)-2-苯基-1，4-苯并噁嗪-8-甲醇(600mg，2.49mmol)的二乙醚(22ml)溶液中，将三氟乙酸酐(3.86ml，27.35mmol)滴加到混合物中，在同样的温度下搅拌15分钟，再在室温下搅拌15分钟。反应混合物用冰冷却，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水依次洗涤，然后干燥。减压蒸去溶剂，残留物用二异丙基醚研磨，过滤，干燥，得到(±)-4-三氟乙酰基-8-三氟乙酰氧基甲基-2-苯基-1，4-苯并噁嗪(973mg，90％)的无色结晶。
m.p.91-92℃；IR(Nujol)1781，1705cm-1。
3)在室温下，将甘氨酸缓冲溶液(pH 10，6.33ml)滴加到(±)-4-三氟乙酰基-8-三氟乙酰氧基甲基-2-苯基-1，4-苯并噁嗪(953mg，2.20mmol)的甲醇(19ml)溶液中，然后将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入水(70ml)，在室温下搅拌30分钟后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水依次洗涤，然后干燥。在减压的条件下蒸馏出溶剂，得到(±)-4-三氟乙酰基-2-苯基-1，4-苯并噁嗪-8-甲醇(793mg，定量收率)的浅橙色油状物。
IR(Neat)3400，1704cm-1.
本化合物被用作实施例71的原料。
制备例16采用传统的方法将(5-甲氧基-2-苯基)苯并[b]呋喃-7-羧酸用氢化铝锂还原，得到(5-甲氧基-2-苯基)苯并[b]呋喃-7-甲醇。
m.p.150-151℃。
本化合物被用作实施例80的原料。
制备例17按照常规方法将3-羟甲基黄酮-8-羧酸的羟基进行乙酰化并将羧基还原，得到3-乙酰氧基甲基黄酮-8-甲醇。
m.p.204-206℃；IR(Nujol)1739，1616cm-1；ESI-MS m/z337[M-H]-。
本化合物用作实施例81的原料。
制备例18按照常规方法将3-溴甲基黄酮-8-羧酸乙酯与二甲胺反应并将所得产物还原，得到3-二甲胺基甲基黄酮-8-甲醇。
m.p.149.5-150.5℃；IR(Nujol)3448，1627cm-1；APCI-MS m/z310[M+H]+。
本化合物用作实施例82的原料。
制备例191)按照常规方法将制备例17中合成的3-乙酰氧基甲基黄酮-8-甲醇的羟基进行甲氧基甲基化并除去乙酰基。将所得醇进行氧化，得到8-甲氧基甲氧基甲基黄酮-3-羧酸。
m.p.142-143℃；IR(Nujol)1731，1621，1606cm-1；ESI-MS m/z339[M-H]-。
2)将8-甲氧基甲氧基甲基黄酮-3-羧酸与联苯磷酰基叠氮化物反应后，再与叔丁醇反应。将所得产物用盐酸水溶液-二氧六环进行水解，得到3-氨基黄酮-8-甲醇。
m.p.191，5-192.5℃；IR(Nujol)3391，3302，1606cm-1；APCI-MS m/z268[M+H]+本化合物用作实施例83的原料。
制备例20用常规方法将(5-氨基-2-苯基)苯并[b]呋喃-7-羧酸甲酯的氨基进行二甲基化，然后用氢化铝锂将酯基还原，得到(5-二甲基氨基-2-苯基)苯并[b]呋喃-7-甲醇。
m.p.115-116℃；IR(Nujol)3243，1734，1703cm-1；APCI-MS m/z268[M+H]+。
本化合物用作实施例84的原料。
制备例211)将2-乙酰氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.444g，6.06mmol)和6N盐酸(30ml)的混合物加热回流15分钟。反应混合物用冰冷却，用10％碳酸钾水溶液调节至pH8并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤后干燥。减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1)提纯，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(987mg，83％)的黄色晶体。
m.p.94-96℃；APCI-MS m/z197[M+H]+。
2)在溶于甲醇(20ml)-四氢呋喃(10ml)的2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(980mg，5.00mmol)的溶液中加入10％钯炭(含水率51.7％，250mg)并在室温下氢气气氛中搅拌混合物3小时。过滤除去催化剂并用四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗液，并减压蒸去溶剂，得到2，3-二氨基苯甲酸甲酯(814mg，98％)的黄绿色固体。
m.p.65-67℃；IR(Nujol)3451，3314，1701，1619cm-1；APCI-MS m/z167[M+H]+3)在155-160℃将溶于硝基苯(60ml)的2，3-二氨基苯甲酸甲酯(4.00g，24.07mmol)和苯甲醛(2.56g，24.07mmol)的溶液搅拌3小时。冷却到室温后，将反应混合物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝20和4)提纯，得到2-苯基苯并咪唑-4-羧酸甲酯(3.89g，64％)的浅黄色晶体。
m.p.125-127℃；IR(Nujol)3364，1709cm-1；APCI-MS m/z253[M+H]+4)向用正己烷洗涤的60％氢化钠(32mg，0.793mmol)在室温下滴加溶于DMF(1.2ml)的2-苯基苯并咪唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.793mmol)溶液。室温下搅拌混合物1.5小时，并向其中滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.15ml，0.841mmol)。室温下搅拌混合物2小时，用冰冷却，然后加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和盐水洗涤并干燥。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝7和2.5)提纯，按洗脱顺序分别得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2-苯基苯并咪唑-4或7-羧酸甲酯(113mg，37％)以及1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2-苯基苯并咪唑-4或7-羧酸甲酯(133mg，44％)的无色油状物。洗脱化合物的物化数据按洗脱顺序表示。
IR(Neat)2952，1722cm-1；APCI-MS m/z383[M+H]+。
IR(Neat)2951，1723cm-1；APCI-MS m/z383[M+H]+。
5)用氢化铝锂还原1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2-苯基苯并咪唑-4或7-羧酸甲酯(120mg，0.314mmol)(后洗脱的化合物)，得到1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2-苯基苯并咪唑-4或7-甲醇(94mg，85％)的无色晶体。
m.p.96-100℃；IR(Nikol)3181cm-1；APCI-MS m/z355[M+H]+本化合物用作实施例85的原料。
制备例22按照常规方法将制备例19-1)中得到的8-甲氧基甲氧基甲基黄酮-3-羧酸进行酰胺化，并用盐酸水溶液-甲醇除去甲氧基甲基。所得产物用亚硫酰氯处理得到8-氯甲基-3-二甲基甲酰氨基黄酮。
m.p.202-203℃；IR(Nujol)1638，1630，1616cm-1；APCI-MS m/z324[M+H]+。
本化合物用作实施例86的原料。
制备例23按照常规方法将制备例19-1)中得到的8-甲氧基甲氧基甲基黄酮-3-羧酸进行甲酯化，并用盐酸水溶液-甲醇除去甲氧基甲基。所得产物用亚硫酰氯处理得到8-氯甲基-3-甲氧基羰基黄酮。
m.p.149.5-150.5℃；IR(Nujol)1732，1637cm-1；APCI-MS m/z311[M+H]+。
本化合物用作实施例87的原料。
制备例24按照常规方法将制备例19-1)中得到的8-甲氧基甲氧基甲基黄酮-3-羧酸的甲氧基甲基除去，并将羧基变为联苯基甲基酯。所得产物用亚硫酰氯处理得到8-氯甲基-3-联苯基甲氧基羰基黄酮。
m.p.185.5-186℃；IR(Nujol)1731，1629cm-1；ESI-MS m/z485[M+Na]+本化合物用作实施例88的原料。
制备例25用亚硫酰氯处理8-羟甲基-3-甲基黄酮得到8-氯甲基-3-甲基黄酮。
m.p.112.5-113.5℃；IR(Nujol)1622，1601cm-1；APCI-MS m/z285[M+H]+。
本化合物用作实施例91的原料。
制备例261)用钯催化剂使2，6-二溴萘(2.20g，7.70mmol)进行胺化反应，得到2-[双-2-(苄氧基)乙基]氨基-6-二溴萘(2.29g，61％)的黄色油状物。
IR(Neat)1625，1585cm-1；APCI-MS m/z490/492[M+H]+2)按照制备例5的相同方法处理2-[双-2-(苄氧基)乙基]氨基-6-二溴萘(205mg，0.42mmol)，得到2-[双-2-(苄氧基)乙基]氨基萘-6-硼酸(124mg，65％)的黄色油状物。
本产物不需提纯直接用作实施例94的原料。
制备例271)在室温下向溶于甲醇(465ml)的2-氨基-5-溴吡啶(2.0g，11.56mmol)溶液中滴加37％甲醛水溶液(13.55ml，180.3mmol)。向该混合物滴加溶于甲醇(155ml)的氯化锌(3.94g，28.90mmol)和氰基硼氢化钠(3.63g，57.80mmol)的溶液，并在室温下搅拌混合物4小时。在5℃向反应混合物加入冰水(300ml)并减压蒸出甲醇。残留物用乙酸乙酯-四氢呋喃(1/1)萃取，萃取液依次用水和盐水洗涤后干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝24和5)提纯，得到5-溴-2-二甲基氨基-吡啶(1.00g，43％)的无色晶体。
m.p.39-41℃；IR(Nujol)1588cm-1；APCI-MS m/z201/203[M+H]+。
2)按照制备例5的相同方法处理5-溴-2-二甲基氨基吡啶(402mg，2.00mmol)，得到2-二甲基氨基吡啶-5-硼酸(321mg，粗产率97％)的浅棕色粉末。
本产物不需提纯直接用作实施例97和110的原料。
制备例281)在100℃将5-溴-2-氯吡啶(600mg，3.12mmol)和硫代吗啉(1.60g，15.59mmol)的混合物搅拌16小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和盐水洗涤并干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝50)提纯，得到5-溴-2-硫代吗啉基吡啶(465mg，58％)的无色油状物。
IR(Neat)1581，1481cm-1；APCI-MS m/z259/261[M+H]+。
2)在室温下，将三乙胺(30ml)、双(三丁基锡)(3.05ml，6.04mmol)和四(三苯基膦)钯(315mg，0.272mmol)依次加入到溶于脱气甲苯(30ml)和1，4-二氧六环(30ml)中的5-溴-2-硫代吗啉基吡啶(706mg，2.72mmol)溶液中，将混合物进行脱气并用氩气置换。然后，将混合物在95-100℃搅拌14小时。冷却到室温后，减压蒸去溶剂。残留物用胺硅胶柱色谱法(chromatolex(注册商标)NH)(正己烷/乙酸乙酯＝100)提纯，得到5-三-正丁基-甲锡烷基-2-硫代吗啉基吡啶(467mg，37％)的无色油状物。
IR(Neat)1575，1535，1483cm-1；APCI-MS m/z467/469/471[M+H]+。
本化合物用作实施例107的原料。
制备例291)向5-溴-2-氯吡啶(1.79g，10mmol)中加入50％的二甲胺(30ml)水溶液，并在氩气保护和室温下搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用盐水洗涤并干燥。减压蒸去溶剂，残留物在减压下于40℃干燥2小时，得到5-溴-2-二甲基氨基嘧啶(1.83g，90％)的无色晶体。
m.p.81-82℃；IR(Nujol)1586，1527cm-1；APCI-MS m/z202/204[M+H]+2)在-78℃和氩气气氛中15分钟内将正丁基锂(1.5M正己烷溶液；6.06ml，9.09mmol)滴加到溶于四氢呋喃(18ml)的5-溴-2-二甲基氨基嘧啶(1.75g，8.66mmol)溶液中。相同的温度下搅拌混合物2小时后，滴加氯化三正丁基锡(2.5ml)。混合物在相同的温度下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物依次加入10％氟化钾水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。分离有机层，并依次用水和盐水洗涤后干燥。减压蒸去溶剂，残留物用胺硅胶柱色谱法(chromatolex(注册商标)NH)(正己烷)提纯，得到5-三正丁基甲锡烷基-2-二甲基氨基嘧啶(2.65g，74％)的无色油状物。
IR(Neat)2955，2925，2870，2853，1569，1519cm-1；APCI-MS m/z410/412/414[M+H]+。
本化合物用作实施例108和109的原料。
制备例30在氩气气氛中依次将三(二亚苄基酮)二钯(37mg，0.04mmol)和三苯基膦(69mg，0.261mmol)加入到溶于脱气N-甲基吡咯烷酮(2.1ml)的N-叔丁氧基羰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(700mg，1.28mmol)溶液中，并在50℃搅拌混合物10分钟。将混合物冷却到室温后，加入碘化铜(I)(24mg，0.125mmol)。反应混合物在50℃搅拌10分钟。将混合物冷却到室温后，再滴加四甲基锡(0.39ml，2.82mmol)，并在密封管内65℃搅拌混合物18小时。向用冰冷却的反应混合物中依次加入水(10ml)和饱和氟化钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤后干燥。减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5)提纯，得到N-叔丁氧羰基-3，5-二甲基L-酪氨酸甲酯(230mg，56％)的棕色油状物。
IR(Neat)3389，1739，1695cm-1；APCI-MS m/z324[M+H]+。
本化合物用作实施例90的原料。
制备例31将N-氯代丁二酰亚胺(9.79g，73.32mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺(305ml)的4-氨基-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(9.30g，30.6mmol)的溶液中，并在氩气气氛中55℃搅拌混合物2.5小时。在冰冷却下向反应物中加入乙酸乙酯和水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节混合物至pH8，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤后干燥，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝6)提纯，得到4-氨基-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(8.49g，74％)的无色晶体。
m.p.124-125℃；IR(Nujol)3300，1742，1707cm-1；ESI-MS m/z371/373[M-H]-。
本化合物用作实施例91的原料。
以下实施例中得到的化合物示于表1-13中。在下面的实施例中，中间体的物化数据如栏1)所示，目标化合物的物化性质如栏2)所示。
实施例11)在氩气气氛中，于-15℃将偶氮二羧酸二乙酯(197μl，1.25mmol)滴加到N-叔丁氧基羰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(274mg，0.5mmol)、3-溴-1-丙醇(76mg，0.55mmol)和三苯基膦(328mg，1.25mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，并在相同温度下搅拌混合物0.5小时，在0-5℃搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌23小时。在室温和减压下蒸出反应混合物的溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝9)提纯，得到O-(3-溴丙基)-N-叔丁氧基羰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(145mg，43％)的无色结晶。
m.p.102-103℃；IR(Nujol)3345，1751，1722，1684cm-1，APCI-MS m/z685[M+NH4]+.
2)将三氟乙酸(2ml)加入到O-(3-溴丙基)-N-叔丁氧基羰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(131mg，0.196mmol)中，并在室温下搅拌混合物8小时。在室温下减压蒸出反应混合物的溶剂。残留物溶于四氢呋喃(2ml)-水(2ml)，并在冰冷却下将氢氧化锂单水合物(25mg，0.596mmol)搅拌加入其中。在同样的温度下搅拌混合物4.5小时。反应混合物中加入1N盐酸(0.2ml)和水(5ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀物，水洗并减压干燥，得到O-(3-溴丙基)-3，5-二碘-L-酪氨酸(79mg，71％)的无色晶体。
m.p.213-215℃(dec.)；IR(Nujol)3385，3272，1603cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.40(2H，quintet，J＝6.0Hz)，3.01(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，3.09(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，3.77(2H，t，J＝6.0Hz)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，4.23(1H，t，J＝6.0Hz)，7.76(2H，s)；ESI-MS m/z552[M-H]-。
元素分析C12H14BrI2NO3·0.6H2O计算值C，25.25；H，2.71；N，2.48；Br，14.15；实验值C，25.27；H，2.64；N，2.57；Br，14.41。
实施例21)在氩气气氛中，于-15℃将偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.55ml)滴加到N-三氟乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(272mg，0.5mmol)、4-(4-羟基苯氧基)苄醇(119mg，0.55mmol)和三苯基膦(328mg，1.25mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1.5小时。在室温减压下蒸出反应混合物的溶剂。通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2)提纯，得到N-三氟乙酰基-O-[4-(4-羟基苯氧基)苯甲基]-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(280mg，76％)的无色结晶。
m.p.154-156℃(dec.)；IR(Nujol)3395，3285，1725，1702，1607，1557cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ3.06(1H，dd，J＝5.3，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.8，14Hz)，3.83(3H，s)，4.70(1H，s)，4.81(1H，m)，4.94(2H，s)，6.79-6.87(3H，m)，6.93-7.00(4H，m)，7.52(2H，s)，7.56-7.61(2H，m)；ESI-MS m/z740[M-H]-。
元素分析C25H20F3I2NO6计算值C，40.51；H，2.72；N，1.89；F，7.69；实验值C，40.69；H，2.67；N，1.96；F，7.85。
2)在用冰冷却下将氢氧化锂单水合物(47mg，1.12mmol)加入到N-三氟乙酰基-O-[4-(4-羟基苯氧基)苯甲基]-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯(235mg，0.317mmol)的四氢呋喃(2ml)-水(ml)的溶液中，混合物在室温下反应7.5小时，然后在0-5℃下反应16小时。反应混合物用水稀释，用冰冷却下用1N盐酸(0.79ml)调节至pH 4-5，并在室温下搅拌1.5小时。过滤收集沉淀物，依次用水和乙醇洗涤并干燥，得到O-[4-(4-羟基苯氧基)苯甲基]-3，5-二碘-L-酪氨酸(188mg，90％)的浅黄晶体。
m.p.183-185℃(dec.)；IR(Nujol)1608cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.07(1H，dd)，3.14(1H，dd)，4.25(1H，quasi-t)，4.92(2H，s)，6.82-6.88(2H，m)，6.92-7.01(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(2H，s)；ESI-MS m/z630[M-H]-。
元素分析C22H19I2NO6·0.3C2H5OH·0.6H2O计算值C，41.39；H，3.38；N，2.14；I，38.70；实验值C，41.43；H，3.12；N，2.16；I，38.43。
实施例3按照实施例2的方法，由N-三氟乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯经对应中间体合成目标化合物。
1)m.p.95-99℃；IR(Nujol)3250，1738，1705，1563cm-1；ESI-MS m/z690[M-H]-。
2)m.p.180-182℃；IR(Nujol)3396，1625，1595cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ1.61-1.72(2H，m)，1.81-1.98(4H，m)，2.99(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.08(1H，dd，J＝5.8，14Hz)，3.59(2H，t，J＝6.6Hz)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(1H，quasi-t)，7.75(2H，s)；ESI-MS m/z580[M-H]-。
元素分析C14H18BrI2NO3·0.5H2O计算值C，28.45；H，3.24；N，2.37；Br，13.52；I，42.94；实验值C，28.59；H，3.05；N，2.36；Br，13.53；I，42.80。
实施例4按照实施例2的方法，由N-三氟乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯经对应中间体合成目标化合物。
1)m.p.137-140℃；IR(Nujol)3289，1737，1700，1559cm-1；ESI-MSm/z648[M-H]-。
2)m.p.216-218℃(dec.)；IR(Nujol)3608，3387，3280，1603cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.99(1H，dd，J＝7.1，14Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，3.88(2H，t，J＝5.5Hz)，4.20-4.27(3H，m)，7.76(2H，s)；ESI-MS m/z538[M-H]-。
元素分析C11H12BrI2NO3·H2O计算值C，23.68；H，2.53；N，2.51；Br，14.32；实验值C，23.98；H，2.48；N，2.72；Br，14.11。
实施例5按照实施例2的方法，由N-三氟乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸甲酯经对应中间体合成目标化合物。
1)m.p.91-94℃；IR(Nujol)3297，1738，1705，1561cm-1；ESI-MS m/z676[M-H]-。
2)m.p.200-210℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1596，1531，1508cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ1.93-2.63(2H，m)，2.07-2.17(2H，m)，2.99(1H，dd，J＝7.0，15Hz)，3.07(1H，dd，J＝5.8，15Hz)，3.66(2H，t，J＝6.5Hz)，3.93(2H，t，J＝5.8Hz)，4.22(1H，quasi-t)，7.75(2H，s)；ESI-MS m/z566[M-H]-。
元素分析C13H16BrI2NO3计算值C，27.49；H，2.84；N，2.47；Br，14.07；I，44.69；实验值C，27.59；H，2.93，N，2.37；Br，13.64；I，44.39。
实施例61)在氩气气氛中，于5℃将偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液0.63ml)滴加到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(252mg，0.7mmol)、[(2-苯基)-苯并噁唑-7-基]甲醇(193mg，0.857mmol)和三苯基膦(374mg，1.43mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中，并在相同温度下搅拌混合物60小时。在室温下减压蒸出反应混合物的溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4)提纯，得到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[(2-苯基)-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯(324mg，82％)的无色结晶。
m.p.168-170℃；IR(Nujol)3308，1741，1703，1555cm-1；ESI-MS m/z565[M-H]-。
2)在5℃下将0.5N氢氧化锂(4.5ml，2.25mmol)加到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[(2-苯基)-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯(246mg，0.434mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中，将混合物在5℃下反应84小时。反应混合物用水稀释，用冰冷却下用1N盐酸调节至pH 3-4，并在5℃放置。过滤收集沉淀物，水洗并干燥，得到3，5-二氯-O-[(2-苯基)-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸(198mg，94％)的无色固体。
m.p.233-238℃(dec.)；IR(Nujol)3431，1615，1553，1317，967，871，709cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.29(1H，br t，J＝6.7Hz)，5.42(2H，s)，7.45(2H，s)，7.43-7.50(1H，m)，7.57(1H，br d，J＝6.6Hz)，7.61-7.70(3H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.15-8.22(2H，m)；ESI-MS m/z455[M-H]-。
元素分析C23H18Cl2N2O4·1.5H2O计算值C，57.04；H，4.37；N，5.78；Cl，14.64；实验值C，56.97；H，4.32；N，5.68；Cl，14.56。
3)通过常规方法从3，5-二氯-O-[(2-苯基)-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸合成3，5-二氯-O-[(2-苯基)-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯盐酸化物。
m.p.225-225.5℃(dec.)；IR(Nujol)3480，1755，1619，1548cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.06-3.20(2H，m)，3.72(3H，s)，4.37(1H，t，J＝6.7Hz)，5.41(2H，s)，7.45(1H，t，J＝7.7Hz)，7.48(2H，s)，7.54-7.59(1H，m)，7.60-7.68(3H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.1，7.9HZ)，8.14-8.21(2H，m)，8.67(3H，br)；APCI-MSm/z471[M+H]+。
元素分析C24H20Cl2N2O4·HCl·0.2H2O计算值C，56.37；H，4.22；N，5.48；Cl，20.80；实验值C，56.24；H，4.05；N，5.44；Cl，20.98。
实施例7按照实施例6的方法，由3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯分别经对应中间体合成下面实施例7-39的目标化合物。
1)m.p.159-161℃；IR(Nujol)3280，2223，1743，1701，1557cm-1；ESI-MS m/z549[M-H]-。
2)m.p.220-223℃(dec.)；IR(Nujol)′3372，2223，1664，1634cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.12(1H，dd，J＝7.1，14Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.9，14Hz)，4.30(1H，quasi-t)，5.10(2H，s)，7.47(2H，s)，7.59-7.75(6H，m)，7.83(1H，td，J＝7.8，1.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)；ESI-MS m/z439[M-H]-。
元素分析C23H18Cl2N2O3·0.8H2O计算值C，60.62；H，4.33；N，6.15；Cl，15.56；实验值C，60.35；H，4.25；N，5.97；Cl，15.95。
实施例81)m.p.101-102℃；IR(Nujol)3290，1738，1705，1564cm-1；ESI-MSm/z488[M-H]-。
2)m.p.215-217℃(dec.)；IR(Nujol)1609cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.11(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.19(1H，dd，J＝5.9，14Hz)，4.28(1H，quasi-t)，5.11(2H，s)，7.00(1H，m)，7.44(2H，s)，7.53(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，br d)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)；ESI-MS m/z378[M-H]-。
元素分析C18H15Cl2NO2计算值C，56.86；H，3.98；N，3.68；Cl，18.65；实验值C，56.77；H，3.91；N，3.65；Cl，18.63。
实施例91)m.p.112-115℃；IR(Nujol)3263，1747，1705，1554cm-1；ESI-MSm/z529[M-H]-。
2)m.p.198-205℃；IR(Nujol)3400，1587，1555，1279，1007，879，800，779，713cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.99-3.19(4H，m)，4.25-4.32(3H，m)，7.40(2H，s)，7.50-7.57(3H，m)，7.94-8.01(2H，m)，8.05(1H，br s)；ESI-MS m/z443[M+Na]+。
元素分析C20H18Cl2N2O4·H2O计算值C，54.68；H，4.59；N，6.38；Cl，16.14；实验值C，54.80；H，4.60；N，6.49；Cl，16.24。
实施例101)m.p.124-125℃；IR(Nujol)3470，3299，1737，1706，1610，1558，1503cm-1；ESI-MS m/z556[M-H]-。
2)m.p.214-215℃(dec.)；IR(Nujol)3410，3360，1613cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.07(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.28(1H，quasi-t)，4.94(2H，s)，6.80-6.85(2H，m)，6.89-6.97(4H，m)，7.43(2H，s)，7.47-7.52(2H，m)；ESI-MS m/z446[M-H]-。
元素分析C22H19Cl2NO5·0.15H2O计算值C，58.59；H，4.31；N，3.11；Cl，15.72；实验值C，58.59；H，4.21；N，3.08；Cl，15.65。
实施例111)m.p.119-122℃；IR(Nujol)3300，3129，1747，1701，1554cm-1；ESI-MS m/z515[M-H]-。
2)m.p.212-218℃(dec.)；IR(Nujol)3395，1601，1584，1280，1017，778，711cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.06(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.17(1H，dd，J＝5.9，14Hz)，4.29(1H，t，J＝6.4Hz)，5.04(2H，s)，7.43(2H，s)，7.54-7.60(3H，m)，7.96-8.05(2H，m)，8.27(1H，s)；ESI-MS m/z405[M-H]-。
元素分析C19H16Cl2N2O4·H2O计算值C，53.66；H，4.27；N，6.59；Cl，16.67；实验值C，53.43；H，4.01；N，6.35；Cl，16.68。
实施例121)m.p.105-107℃；IR(Nujol)3270，1743，1705，1555，1505cm-1；ESI-MS m/z5 13[M-H]-。
2)m.p.231-233.5℃(dec.)；IR(Nujol)3020，1627，1593，1528，1502，1404，1322，1269，877，719cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.09(1H，dd，J＝7.1，15Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，4.27(1H，t，J＝6.8Hz)，5.09(2H，s)，6.32(2H，t，J＝2.2Hz)，7.35(2H，t，J＝2.2Hz)，7.41-7.46(3H，m)，7.50-7.61(2H，m)，7.68(1H，br s)；ESI-MS m/z403[M-H]-。
元素分析C20H18Cl2N2O3计算值C，59.27；H，4.48；N，6.91；Cl，17.50；实验值C，59.08；H，4.28；N，6.75；Cl，17.52。
实施例131)m.p.97-99.5℃；IR(Nujol)3264，1737，1703，1557cm-1；ESI-MSm/z563[M-H]-。
2)m.p.221-224℃(dec.)；IR(Nujol)3060，1625，1590，1512，1404，1265，1034，1003，875，803，777，737cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.99-3.19(4H，m)，4.23-4.33(3H，m)，7.39(2H，s)，7.48-7.59(2H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.90-7.95(1H，m)，8.13(1H，s)；ESI-MS m/z455[M-H]-。
元素分析C20H17Cl3N2O4计算值C，52.71；H，3.76；N，6.15；Cl，23.34；实验值C，52.45；H，3.58；N，6.26；Cl，23.05。
实施例141)m.p.138-140℃；IR(Nujol)3271，1743，1704cm-1；ESI-MS m/z543[M-H]-。
2)m.p.202-206℃(dec.)；IR(Nujol)3499，3396，1641，1604，1583cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.38(3H，s)，2.96-3.18(4H，m)，4.22-4.29(3H，m)，7.37(2H，s)，7.48-7.56(3H，m)，7.89.-7.94(2H，m)；ESI-MSm/z433[M-H]-。
元素分析C21H20Cl2N2O4·1.2H2O计算值C，55.20；H，4.92；N，6.16；Cl，15.52；实验值C，55.07；H，4.75；N，6.15；Cl，15.69。
实施例151)m.p.123-124℃；IR(Nujol)3271，1740，1705cm-1；ESI-MS m/z545[M-H]-。
2)m.p.205-210℃(dec.)；IR(Nujol)3396，1587cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.22-4.33(3H，m)，7.37(2H，s)，7.48-7.53(4H，m)，7.88-7.96(2H，m)；ESI-MS m/z435[M-H]-。
元素分析C20H18Cl2N2O3S·H2O计算值C，52.75；H，4.43；N，6.15；Cl，15.57；S，7.04；实验值C，52.56；H，4.39；N，6.07；Cl，15.42；S，6.88。
实施例161)m.p.112-113℃；IR(Nujol)3297，1757，1701cm-1；APCI-MS m/z514[M+H]+。
2)m.p.228-231℃(dec.)；IR(Nujol)3406，1593cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，3.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.22-4.34(3H，m)，7.37(2H，s)，7.47-7.54(3H，m)，7.83-7.92(4H，m)；ESI-MS m/z402[M-H]-。
元素分析C21H19Cl2NO3·H2O计算值C，59.73；H，5.01；N，3.32；Cl，16.79；实验值C，59.67；H，4.82；N，3.21；Cl，16.76。
实施例171)m.p.144-147℃；IR(Nujol)3295，1751，1698，1553cm-1；ESI-MSm/z579[M-H]-。
2)m.p.232-233℃(dec.)；IR(Nujol)3380，1630，1586，1405，1265，1193，1003，878，800，754，741cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.04-3.20(3H，m)，4.22-4.44(3H，m)，7.39(2H，s)，7.58-7.66(2H，m)，7.96-8.03(1H，m)，8.05-8.14(4H，m)，8.55(1H，br s)；ESI-MS m/z469[M-H]-。
元素分析C24H20Cl2N2O4·0.9H2O计算值C，59.12；H，4.51；N，5.75；Cl，14.54；实验值C，59.22；H，4.29；N，5.72；Cl，14.41。
实施例181)m.p.88-92℃；IR(Nujol)3295，1758，1701，1558，1505cm-1；ESI-MSm/z570[M-H]-。
2)m.p.230-233℃(dec.)；IR(Nujol)3060，1625，1589，1505，1403，1319，1264，1248，1210，1037，939，876，838，801，786cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.06(1H，dd，J＝7.1，14.7Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.0，14.7Hz)，3.77(3H，s)，4.27(1H，t，J＝6.6Hz)，4.98(2H，s)，6.92-7.06(5H，m)，7.10(1H，br)，7.21(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，s)；ESI-MS m/z460[M-H]-。
元素分析C23H21Cl2NO5计算值C，59.75；H，4.58；N，3.03；Cl，15.34；实验值C，59.49；H，4.41；N，2.99；Cl，15.23。
实施例191)m.p.112-114℃℃；IR(Nujol)3269，1746，1706cm-1；APCI-MS m/z533[M+H]+。
2)m.p.215-220℃(dec.)；IR(Nujol)3395，1583cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.06(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.30(1H，quasi-t)，5.55(2H，s)，7.43(2H，s)，7.50-7.55(3H，m)，7.81(1H，s)，7.92-7.97(2H，m)；ESI-MS m/z421[M-H]-。
元素分析C19H16Cl2N2O3S·H2O计算值C，51.71；H，4.11；N，6.35；Cl，16.00；S，7.23；实验值C，51.57；H，3.95；N，6.44；Cl，15.96；S，7.20。
实施例201)m.p.119-121℃；IR(Nujol)3273，1741，1702cm-1；ESI-MS m/z512[M-H]-。
2)m.p.220-226℃(dec.)；IR(Nujol)3390，1585cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.09(1H，dd，J＝6.2，14Hz)，3.62(2H，t，6.8Hz)，4.23(1H，quasi-t)，4.31(2H，t，J＝6.8Hz)，7.36(2H，s)，7.45-7.62(4H，m)，7.85(1H，br d)，7.95(1H，m)，8.14(1H，br d)；ESI-MS m/z402[M-H]-。
元素分析C21H19Cl2NO3·H2O计算值C，59.73；H，5.01；N，3.32；Cl，16.79；实验值C，59.51；H，4.88；N，3.35；Cl，16.76。
实施例21
1)m.p.109-111℃；IR(Neat)3400，3320，1740，1713，1557，1506cm-1；ESI-MS m/z556[M-H]-。
2)m.p.193℃(dec.)；IR(Nujol)3631，3294，1603，1589，1509，1405，1312，1264，1248，1205，974，842，786cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05(1H，dd，J7.2，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝5.8，14Hz)，4.0-4.5(1H，overlappedwith H2O)，4.96(2H，s)，6.78-6.85(2H，m)，6.88-6.95(3H，m)，7.08(1H，br)，7.17(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41(2H，s)；ESI-MS m/z446[M-H]-。
元素分析C22H19Cl2NO5·0.8H2O计算值C，57.11；H，4.49；N，3.03；Cl，15.32；实验值C，57.24；H，4.34；N，3.02；Cl，15.09。
实施例221)m.p.203-205℃；IR(Nujol)3256，1747，1702，1613cm-1；ESI-MSm/z581[M-H]-。
2)m.p.239-241℃(dec.)，IR(Nujol)3457，1614cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(1H，dd，J＝7.9，14Hz)，3.08(1H，dd，J＝4.6，14Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，5.32(2H，s)，6.99(2H，m)，7.35-7.52(4H，m)，7.74(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，7.96(2H，m)；ESI-MS m/z471[M-H]-。
元素分析C23H18Cl2N2O5·0.8H2O计算值C，56.64；H，4.05；N，5.76；Cl，14.54；实验值C，57.05；H，4.12；N，5.56；Cl，13.99。
实施例231)m.p.120-122℃；IR(Nujol)3291，1751，1701，1555cm-1；ESI-MSm/z579[M-H]-。
2)m.p.205-215℃(dec.)；IR(Nujol)3400，3270，1613，1553，1263，1002，794cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.00(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14Hz)，3.48(2H，t，J＝6.2Hz)，4.22(1H，t，J＝6.4Hz)，4.44(2H，t，J＝6.3Hz)，7.33(2H，s)，7.34-7.45(2H，m)，7.60-7.72(4H，m)，8.19-8.25(2H，m)；ESI-MS m/z469[M-H]-。
元素分析C24H20Cl2N2O4·0.6H2O计算值C，59.79；H，4.43；N，5.81；Cl，14.71；实验值C，59.56；H，4.15；N，5.75；Cl，14.72。
实施例241)m.p.127-130℃；IR(Nujol)3283，1739，1703，1557cm-1；ESI-MSm/z538[M-H]-。
2)m.p.240-242℃(dec.)；IR(Nujol)3400，3260，1622，1274，1191，1002，794，757，747cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.08(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.30(1H，t，J＝6.3Hz)，5.44(2H，s)，7.41-7.49(4H，m)，753-7.60(1H，m)，7.64-7.69(1H，m)，7.72(1H，br d，J＝8.2Hz)，8.18(2H，br d，J＝7.7Hz)；ESI-MS m/z428[M-H]-。
元素分析C22H17Cl2NO4·0.5H2O计算值C，60.15；H，4.13；N，3.19；Cl，16.14；实验值C，60.33；H，4.02；N，3.15；Cl，16.12。
实施例251)m.p.138-142℃；IR(Nujol)3280，1743，1702cm-1；ESI-MS m/z595[M-H]-。
2)m.p.237-240℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1616cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.02(1H，dd，J＝7.6，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.2，14Hz)，3.89(3H，s)，5.39(2H，s)，7.19(2H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.52(1H，dd，J＝1.2，7.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.2，7.7Hz)，8.10(2H，m)；ESI-MS m/z487[M+H]+。
元素分析C24H20Cl2N2O5·H2O计算值C，57.04；H，4.39；N，5.54；Cl，14.08；实验值C，56.97；H，4.15；N，5.54；Cl，14.06。
实施例261)m.p.116-117℃；IR(Nujol)3295，1750，1735，1701cm-1；ESI-MSm/z538[M-H]-。
2)m.p.221-223℃(dec.)；IR(Nujol)3050-2600，1605cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝7.7，14Hz)，3.09(1H，dd，J＝4.8，14Hz)，3.47(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，5.04(2H，s)，7.20-7.65(12H，m)；ESI-MS m/z428[M-H]-。
元素分析C23H21Cl2NO3·0.2H2O计算值C，63.66；H，4.97；N，3.23；Cl，16.34；实验值C，63.77；H，4.77；N，3.22；Cl，16.21。
实施例271)m.p.97-98℃；IR(Nujol)3271，1751，1704，1557cm-1；ESI-MS m/z524[M-H]-。
2)m.p.210-212℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1627cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(1H，dd，J＝7.7，14Hz)，3.06(1H，dd，J＝4.8，14Hz)，3.43(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，4.90(2H，s)，7.0-8.0(13H，m)；ESI-MS m/z414[M-H]-。
元素分析C22H19Cl2NO4·0.7H2O计算值C，61.61；H，4.79；N，3.27；Cl，16.53；实验值C，61.62；H，4.59；N，3.28；Cl，16.47。
实施例28
1)m.p.158-161℃；IR(Nujol)3267，1739，1701，1554cm-1；ESI-MSm/z595[M-H]-。
2)m.p.220-223℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1601，1552，1305，1259，1237，1195，1033，965，957，872，798，787，729cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，3.90(3H，s)，4.29(1H，t，J＝6.5Hz)，5.40(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝2.2，7.9Hz)，7.45(2H，s)，7.48(1H，d，J＝7.7Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，br d，J＝7.9Hz)；ESI-MSm/z485元素分析C24H20Cl2N2O5·0.5H2O计算值C，58.08；H，4.26；N，5.64；Cl，14.29；实验值C，57.89；H，4.19；N，5.60；Cl，14.35。
实施例291)m.p.71-79℃；IR(Nujol)3285，1741，1705，1557cm-1；ESI-MS m/z538[M-H]-。
2)m.p.205-208℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1622，1595cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(1H，dd，J＝7.7，14Hz)，3.08(1H，dd，J＝4.8，14Hz)，3.46(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，4.20(2H，s)，4.95(2H，s)，7.14-7.38(8H，m)，7.40(2H，s)，7.56-7.59(1H，m)；ESI-MS m/z428[M-H]-。
元素分析C23H21Cl2NO3·0.5H2O计算值C，62.88；H，5.05；N，3.19；Cl，16.14；实验值C，62.89；H，5.06；N，3.11；Cl，15.90。
实施例301)m.p.218-219℃；IR(Nujol)3270，1740，1700cm-1；ESI-MS m/z599[M-H]-。
2)m.p.209-211℃；IR(Nujol)3640，3400，1620cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.3，15Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.1，15Hz)，4.30(1H，dd，J＝6.1，7.3Hz)，5.41(2H，s)，7.44(2H，s)，7.47(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，7.70-7.75(2H，m)，7.86(1H，dd，1.1，7.8Hz)，8.14-8.20(2H，m)；ESI-MS m/z489[M-H]-。
元素分析C23H17Cl3N2O4·H2O计算值C，54.19；H，3.76；N，5.50；Cl，20.86；实验值C，54.13；H，3.77；N，5.34；Cl，20.91。
实施例311)m.p.150-152℃；IR(Nujol)3270，1740，1700cm-1；ESI-MS m/z599.[M-H]-。
2)m.p.207-209℃(dec.)，IR(Nujol)3400，1580cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.9，14Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.9，7.0Hz)，5.42(2H，s)，7.44(2H，s)，7.48(1H，dd，J＝7.7，7.9Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.1，7.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.3，8.1Hz)，7.73(1H，ddd，J＝1.7，2.0，8.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，8.10-8.13(1H，m)，8.13(1H，ddd，J＝1.5，1.7，7.3Hz)；ESI-MS m/z489[M-H]-。
元素分析C23H17Cl3N2O4·1.6H2O计算值C，53.07；H，3.91；N，5.38；Cl，20.43；实验值C，52.79；H，3.56；N，4.88；Cl，20.59。
实施例321)m.p.199-200℃；IR(Nujol)3260，1740，1700，1615，1600cm-1；ESI-MS m/z583[M-H]-。
2)m.p.233-236℃(dec.)；IR(Nujol)3360，1620，1600cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05(1H，dd，J＝7.1，15Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.9，15Hz)，4.27(1H，dd，J＝5.9，7.1Hz)，5.42(2H，s)，7.44(2H，s)，7.43-7.53(3H，m)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，8.19-8.26(2H，m)；ESI-MS m/z473[M-H]-。
实施例331)m.p.183-185℃；IR(Nujol)3280，1749，1704cm-1；ESI-MS m/z566[M-H]-。
2)m.p.214-218℃(dec.)；IR(Nujol)3374，1614cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.15(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝6.2，14Hz)，4.27(1H，t like)，5.45(2H，s)，7.45(2H，s)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.1，8.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝1.1，8.0Hz)，8.37(2H，m)，9.01(2H，m)；ESI-MS m/z458[M+H]+。
元素分析C22H17Cl2N3O4·H2O计算值C，55.48；H，4.02；N，8.86；Cl，14.89；实验值C，55.34；H，3.80；N，8.66；Cl，14.78。
实施例341)m.p.174-176℃；IR(Nujol)3262，1737，1703cm-1；ESI-MS m/z555[M-H]-。
2)m.p.227-230℃(dec.)；IR(Nujol)1644，1612cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.27(1H，t like)，5.38(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝0.7，3.5Hz)，7.43(2H，s)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.2，7.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.2，7.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.2，7.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝0.7，1.8Hz)；ESI-MS m/z445[M-H]-。
元素分析C21H16Cl2N2O5，计算值C，56.37；H，3.61；N，6.26；Cl，15.85；实验值C，56.08；H，3.48；N，6.13；Cl，16.14。
实施例351)m.p.168-170℃；IR(Nujol)3269，1747，1704，1607cm-1；ESI-MSm/z609[M-H]-.
2)m.p.210-213℃(dec.)；IR(Nujol)3363，1607cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.47(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.4，14Hz)，3.88(3H，s)，5.33(2H，s)，7.15-7.20(2H，m)，7.33(1H，br s)，7.43(2H，s)，7.58(1H，br s)，8.05-8.10(2H，m)；ESI-MS m/z501[M+H]+。
元素分析C25H22Cl2N2O5·1.5H2O计算值C，56.83；H，4.77；N，5.30；Cl，13.42；实验值C，56.77；H，4.62；N，5.25；Cl，13.45。
实施例361)m.p.179.5-180.5℃；IR(Nujol)3107，1740，1699，1616，1557cm-1；ESI-MS m/z579[M-H]-。
2)m.p.221-231℃(dec.)；IR(Nujol)3381，1583，1557，1522cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.43(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝7.2，15Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，4.28(1H，t like)，5.40(2H，s)，7.42-7.48(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.06(2H，d，J＝8.2Hz)；ESI-MS m/z469[M-H]-。
实施例371)m.p.132-133℃；IR(Nujol)3285，1746，1699，1615，1553，1511cm-1；ESI-MS m/z608[M-H]-。
2)m.p.219-222℃(dec.)；IR(Nujol)3463，1609，1509cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.98-3.07(7H，m)，3.14(1H，dd，J＝5.8，15Hz)，4.28(1H，t like)，5.37(2H，s)，6.86-6.91(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42-7.47(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.94-8.01(2H，m)；ESI-MSm/z498[M-H]-。
元素分析C25H23Cl2N3O4·1.5H2O计算值C，56.93；H，4.97；N，7.97；Cl，13.44；实验值C，56.93；H，4.95；N，7.83；Cl，13.49。
实施例381)m.p.159-163℃；IR(Nujol)3258，1738，1700cm-1；ESI-MS m/z565[M-H]-。
2)m.p.219-223℃(dec.)；IR(Nujol)1615cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.06(1H，dd，J＝6.8，15Hz)，3.16(1H，dd，J＝5.8，15Hz)，4.29(1H，t like)，5.47(2H，s)，7.44(2H，s)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.61-7.68(4H，m)，7.82(1H，br d)，8.18-8.22(2H，m)；ESI-MS m/z455[M-H]-。
元素分析C23H18Cl2N2O4·0.8H2O计算值C，58.56；H，4.19；N，5.94；Cl，15.03；实验值C，58.53；H，3.97；N，6.11；Cl，14.91。
实施例39m.p.202～204℃(dec.)；IR(Nujol)3400，3290，1635cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.08(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝7.2，15Hz)，3.06(1H，dd，J＝6.2，15Hz)，4.23(1H，t like)，5.35(2H，s)，7.24(2H，s)，7.51-7.62(4H，m)，7.68-7.73(2H，m)，7.96(1H，br d)，8.15(1H，br d)；ESI-MSm/z496[M-H]-。
元素分析C26H21Cl2NO5·1.5H2O计算值C，59.44；H，4.60；N，2.67；Cl，13.50；实验值C，59.52；H，4.13；N，2.65；Cl，13.50。
实施例401)按照实施例6-1)的相同方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯合成O-[2-[2-(3-苄氧基苯基)-噁唑-4-基]乙基]-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯。
m.p.111-113℃；IR(Nujol)3270，1745，1706，1555cm-1；ESI-MS m/z635[M-H]-。
2)将O-[2-[2-(3-苄氧基苯基)-噁唑-4-基]乙基]-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(316mg，0.496mmol)、盐酸(3ml)和乙酸(1.5ml)的混合物回流加热6小时。将反应混合物冷却到室温并在减压下蒸出溶剂。往残留物中加入水(30ml)，并用10％的氢氧化钠水溶液调节混合物至pH4-5。过滤收集沉淀物，水洗，在乙醇(20ml)中悬浮并研磨。过滤收集产品，用乙醇洗涤并在减压下干燥，得到3，5-二氯-O-[2-[2-(3-羟苯基)-噁唑-4-基]乙基]-L-酪氨酸(115mg，52％)的浅棕色固体。
m.p.230-233℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1601，1266，1013，876，733cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.99-3.10(3H，m)，3.13(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.1-4.3(3H，overlapped with H2O)，6.89-6.95(1H，m)，7.30-7.44(5H，m)，8.01(1H，s)；ESI-MS m/z435[M-H]-。
元素分析C20H18Cl2N2O5·0.6H2O计算值C，53.61；H，4.32；N，6.25；Cl，15.82；实验值C，53.67；H，4.35；N，6.26；Cl，15.57。
实施例411)按照实施例6-1)的方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯合成O-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯。
m.p.90-91.5℃；IR(Nujol)3355，3303，1738，1701，1681，1553，1537cm-1；APCI-MS m/z534[M+NH4]+。
2)向O-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(89mg，1.72mmol)中加入8％盐酸/二氧六环(10ml)，并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下蒸出反应混合物的溶剂。往残留物中加入甲醇和二异丙基醚的混合物，研磨不溶物，并过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤该沉淀物后减压干燥，得到O-(3-氨基丙基)-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯盐酸化物(782mg，100％)的无色粉末。
IR(Nujol)3308，1744，1704，1556cm-1；ESI-MS m/z417[M+H]+。
3)在用冰冷却下，边搅拌边将溶于乙酸乙酯(2ml)的苯酰氯(94mg，0.669mmol)溶液滴加到在乙酸乙酯(3ml)-水(2ml)中的O-(3-氨基丙基)-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯盐酸化物(209mg，0.461mmol)和碳酸氢钠(150mg，1.79mmol)的双层溶液中，并在相同温度下搅拌混合物1小时。加入乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物并分离有机层，用盐水洗涤并干燥。减压下蒸出溶剂。残留物用硅胶闪光柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2-1)提纯，得到O-(3-苯甲酰基氨基丙基)-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(253mg，100％)的无色油状物。
IR(Neat)3300，3069，2955，1748，1723，1643，1539cm-1；ESI-MS m/z519[M-H]-。
4)按照实施例6-2)的相同方法，通过水解除去O-(3-苯甲酰基氨基丙基)-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯的保护基，得到O-[(3-苯甲酰基氨基)丙基]-3，5-二氯-L-酪氨酸。
m.p.219-224℃(dec.)；IR(Nujol)3657，3300，3232，1631，1578，1555，1403，1379，1265，1209，1048，926，875，802，705cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.00-2.14(2H，m)，3.03(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.8，14.5Hz)，3.50(2H，t，d＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝6.2Hz)，4.27(1H，t，J＝6.5Hz)，7.39(2H，s)，7.43-7.57(3H，m)，7.80-7.86(2H，m)；ESI-MS m/z409[M-H]-。
元素分析C19H20Cl2N2O4·0.5H2O计算值C，54.30；H，5.04；N，6.67；Cl，16.87；实验值C，54.05；H，4.76；N，6.55；Cl，16.74。
实施例42按照实施例41-1)至4)的类似方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯合成下面的目标化合物。
1)浅黄色油状物IR(Neat)3263，2976，1751，1727，1694，1667，1556cm-1；ESI-MS m/z529.
2)无色泡沫IR(Neat+CHCl3)3310，3199，2957，1747，1717，1557cm-1；ESI-MS m/z431[M+H]+。
3)无色油状物IR(Neat)3230，3065，2953，1749，1723，1617cm-1；ESI-MS m/z533[M-H]-。
4)m.p.189-193℃(dec.)；IR(Nujol)1265，1072，1041，795，722cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ1.90-2.20(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，2.94(3H，br s)，3.49(1H，br)，3.68(1H，br)，4.05(2H，br)，4.27(1H，br)，7.30-7.49(7H，m)；ESI-MS m/z423[M-H]-。
元素分析C20H22Cl2N2O4·0.1H2O计算值C，56.24；H，5.24；N，6.56；Cl，16.60；实验值C，56.10；H，5.20；N，6.45；Cl，16.49。
实施例431)按照实施例6-1)的方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯合成3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[4-[双-[2-(四氢吡喃-2-基氧基]乙基]氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯。
浅黄色油状物IR(Neat)3264，2943，1749，1722，1611，1505cm-1；ESI-MS m/z836[M-H]-。
2)室温下将3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[4-[双-[2-(四氢吡喃-2-基氧基]乙基]氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯(501mg，0.60mmol)、对甲苯磺酸单水合物(11mg，0.06mmol)和甲醇(60ml)的混合物搅拌18小时。用碳酸氢钠溶液中和反应混合物，并在减压下蒸出甲醇。残留物用氯仿萃取，萃取液用盐水洗涤、干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30-20)提纯，得到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[4-[双-[2-羟基乙基]氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯(269mg，67％)的浅黄粉末。
m.p.189-191℃；IR(Nujol)3270，1750，1700，1610，1600cm-1；ESI-MSm/z670[M+H]+，692[M+Na]+。
3)向溶于二氯甲烷(10ml)的3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[4-[双-[2-羟基乙基]氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯(179mg，0.27mmol)溶液中依次加入三乙胺(81mg，0.80mmol)和甲基磺酰氯(80mg，0.69mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。进一步向混合物加入三乙胺(27mg，0.27mmol)和甲基磺酰氯(12mg，0.11mmol)，并在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。向残留的无色粉末中加入甲醇(6ml)和氯化锂(340mg，8.0mmol)，将混合物加热回流24小时。冷却至室温后，将反应混合物用氯仿和水稀释，然后分离有机层，用盐水洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝80)提纯，得到3，5-二氯-O-[2-[4-[双-(2-氯乙基)氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(138mg，73％)的无色粉末。
IR(Nujol)3280，1745，1720，1615，1605cm-1；ESI-MS m/z704[M-H]-。
4)按照实施例6-2)的方法，通过水解除去3，5-二氯-O-[2-[4-[双-(2-氯乙基)氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯的保护基，得到3，5-二氯-O-[2-[4-[双-(2-氯乙基)氨基]苯基]-苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸的浅黄色粉末。
IR(Nujol)1620，1605cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.3，15Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，3.77-3.91(4H，m)，4.28(1H，dd，J＝6.0，7.3Hz)，5.37(2H，s)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.44(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝1.1，7.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.1，7.7Hz)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz)；ESI-MS m/z594[M-H]-。
元素分析C27H25Cl4N3O4·2H2O计算值C，51.20；H，4.61；N，6.63；Cl，22.39；实验值C，51.40；H，4.46；N，6.52；Cl，22.55。
实施例441)向3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(500mg，1.39mmol)、1-萘硼酸(765mg，4.44mmol)、4A分子筛粉末(720mg)和醋酸铜(II)(390mg，2.08mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)悬浮液中依次加入吡啶(0.584ml，7.22mmol)和三乙胺(0.968ml，6.94mmol)，将混合物在室温和空气气氛(无氩)下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，滤出不溶物(celite(商标))，并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，依次用10％盐酸和盐水洗涤并干燥，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙醚＝2)提纯，得到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-(1-萘基)-L-酪氨酸甲酯(151mg，22％％)的无色晶体。
IR(Nujol)3313，1715cm-1；ESI-MS m/z484[M-H]-。
2)按照实施例6-2)的方法，通过水解除去3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-(1-萘基)-L-酪氨酸甲酯的保护基，得到3，5-二氯-O-(1-萘基)-L-酪氨酸。
m.p.218-221℃(dec.)；IR(Nujol)1630，1598cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.14(1H，dd，J＝7.9，14Hz)，3.30(1H，dd，J＝5.7，14Hz)，4.37(1H，m)，6.46(1H，d，d＝7.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56-7.70(5H，m)，7.96-8.04(1H，m)，8.32-8.38(1H，m)；ESI-MS m/z374[M-H]-。
实施例451)按照实施例44-1)的方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯合成3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[(6-甲氧基)-2-萘基]-L-酪氨酸甲酯。
m.p.188-189℃；IR(Nujol)3301，1757，1702cm-1；ESI-MS m/z514[M-H]-。
2)将3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[(6-甲氧基)-2-萘基]-L-酪氨酸甲酯(160mg，0.31mmol)、47％氢溴酸(3ml)和乙酸(2ml)的混合物加热回流5小时。用水(10ml)稀释反应混合物，并在冰冷却下用4N氢氧化钠溶液调节至pH4-5，然后在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀物，水洗并在减压下干燥，得到3，5-二氯-O-[(6-羟基)-2-萘基]-L-酪氨酸(92mg，76％)的浅橙色粉末。
m.p.241-245℃(dec.)；IR(Nujol)1613cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.13(1H，dd，J＝7.9，14Hz)，3.28(1H，dd，J＝5.7，14Hz)，6.92(1H，d，J＝2.6Hz)，7.08(1H，dd，d＝2.4，8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，7.57(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝9.0Hz)；ESI-MS m/z390[M-H]-。
元素分析C19H15Cl2NO4·0.7H2O计算值C，56.37；H，4.08；N，3.46；Cl，17.51；实验值C，56.17；H，3.87；N，3.38；Cl，17.48。
实施例461)从按照实施例6-1)的类似方法合成的3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-(3-羟苯基)乙基]-L-酪氨酸甲酯，按照实施例44-1)的方法制得3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基]-L-酪氨酸甲酯的浅橙色油状物。
IR(Neat)3319，2954，1747，1719，1584，1555，1504cm-1；APCI-MSm/z586[M+H]+。
2)在室温下，将三甲基甲硅烷基氯(0.25mg，1.97mmol)滴加到溶于乙腈(3ml)中的3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基]-L-酪氨酸甲酯(190mg，0.324mmol)和碘化钠(292mg，1.95mmol)的溶液中。在氩气气氛中室温搅拌混合物22小时。然后回流加热9小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，并向其加入10％硫代硫酸钠水溶液(20ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤并干燥，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3)提纯，得到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[3-(4-羟基苯氧基)苯基]乙基]-L-酪氨酸甲酯(120mg，65％)的无色油状物。
IR(Neat)3319，1745，1713，1556，1506cm-1；ESI-MS m/z570[M-H]-。
3)按照实施例6-2)的方法，通过水解除去3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[2-[3-(4-羟基苯氧基)苯基]乙基]-L-酪氨酸甲酯的保护基，得到3，5-二氯-O-[2-[3-(4-羟基苯氧基)苯基]乙基]-L-酪氨酸。
m.p.190℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1600，1585，1505，1265，1239，1207，1142，989，800cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.98-3.12(3H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.9，14Hz)，4.10-4.22(1H，overlapped with H2O)，4.25(2H，t，J＝6.5Hz)，6.73-6.82(3H，m)，6.84-6.92(3H，m)，7.02(1H，br d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(2H，s)；ESI-MS m/z460[M-H]-。
元素分析C23H21Cl2NO5·0.7H2O计算值C，58.17；H，4.75；N，2.95；Cl，14.93；实验值C，58.09；H，4.47；N，2.90；Cl，14.77。
实施例471)在用冰冷却和搅拌下，向溶于丙酮(3ml)中的3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(221mg，0.614mmol)中依次加入碳酸钾(180ml，1.30mmol)和7-氯甲基-2-苯基苯并[b]呋喃(171mg，0.705mmol)，将混合物在相同温度、氩气气氛中搅拌5小时。向混合物中加入二甲基甲酰胺(2ml)和碘化正四丁基铵(23mg，0.062mmol)，并在室温下搅拌21小时。将反应混合物加入到冰-水(50ml)中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶闪光柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5)提纯，得到3，5-二氯-N-三氟乙酰基-O-[(2-苯基苯并[b]呋喃-7-基)甲基]-L-酪氨酸甲酯(182mg，52％)的无色晶体。
m.p.141-145℃；IR(Nujol)3270，1736，1707，1557cm-1；ESI-MS m/z564[M-H]-。
2)按照实施例6-2)的方法，通过水解除去3，5-二氯-N-三氟乙酰基--O-[(2-苯基苯并[b]呋喃-7-基)甲基]-L-酪氨酸甲酯的保护基，得到3，5-二氯-O-[(2-苯基苯并[b]呋喃-7-基)甲基]-L-酪氨酸。
m.p.220-223℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1624，1269，972，910，811，799，772，742cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.3，14.5Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.1，14.5Hz)，4.24-4.32(1H，m)，5.40(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40-7.57(7H，m)，7.69-7.74(1H，m)，7.90(2H，br d，J＝7.1Hz)；ESI-MS m/z454[M-H]-。
元素分析C24H19Cl2NO4·1.3H2O计算值C，60.09；H，4.54；N，2.92；Cl，14.78；实验值C，60.07；H，4.26；N，2.88；Cl，14.55。
实施例48按照实施例47的方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯经对应中间体合成目标化合物。
1)m.p.252-255℃；IR(Nujol)3265，3115，1739，1703，1605，1556cm-1；ESI-MS m/z581[M-H]-。
2)无定型粉末；IR(Nujol)3370，1603，1584，1554，1313，1259，1235，964，788，732cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05(1H，dd，J＝7.1，15Hz)，3.15(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，4.28(1H，t，J＝6.5Hz)，5.41(2H，s)，7.07(1H，dd，J＝1.9，8.0Hz)，7.44(2H，s)，7.42-7.50(2H，m)，7.53-7.66(3H，m)，7.84(1H，br d，J＝7.7Hz)；ESI-MS m/z471[M-H]-。
元素分析C23H18Cl2N2O5·0.7H2O计算值C，56.85；H，4.02；N，5.76；Cl，14.59；实验值C，56.94；H，4.19；N，5.65；Cl，14.44。
实施例491)向N-三氟乙酰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯(159mg，0.521mmol)、2-萘硼酸(186mg，1.08mmol)、4A分子筛粉末(204mg)和醋酸铜(II)(153mg，0.842mmol)的二氯甲烷(7ml)的悬浮液中加入吡啶(0.22ml，2.72mmol)，将混合物在室温和空气气氛(无氩)下搅拌16小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，滤出不溶物(celite(商标))，并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，依次用10％盐酸溶液和盐水洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10)提纯，得到N-三氟乙酰基-3-(2-萘氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯(200mg，89％)的浅黄色晶体。
m.p.78-80℃；IR(Nujol)3308，1753，1703，1630，1583，1557cm-1；ESI-MS m/z430[M-H]-。
2)在5℃下向溶于四氢呋喃(2ml)中的N-三氟乙酰基-3-(2-萘氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯(94mg，0.219mmol)中加入0.5N氢氧化锂(1.6ml，0.8mmol)，将混合物在5℃下反应69小时。将反应混合物用1N盐酸调节至pH3-4，过滤收集沉淀物。所得固体依次用水和乙醇洗涤并干燥，得到3-(2-萘氧基)-L-苯基丙氨酸(57mg，78％)的无色固体。
m.p.210-214℃(dec.)；IR(Nujol)3400，3200，1637，1582，1267，1171，862cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05-3.20(2H，m)，4.23(1H，t，J＝6.7Hz)，6.99-7.12(3H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，7.38-7.55(4H，m)，7.81(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)；ESI-MS m/z306[M-H]-。
元素分析C19H17NO3·1.35H2O计算值C，68.81；H，5.99；N，4.22；实验值C，68.58；H，5.70；N，4.18.
3)通过常规方法从3-(2-萘氧基)-L-苯基丙氨酸合成3-(2-萘氧基)-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸化物。
m.p.209～211℃(dec.)；IR(Nujol)1741，1611，1582cm-1；1H-NMR(DMSO-d6).δ3.13(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.1，14Hz)，3.64(3H，s)，4.30(1H，t like)，6.98-7.09(3H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.36-7.53(4H，m)，7.81(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，br d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(2H，br)；APCI-MS m/z322[M+H]+。
元素分析C20H19NO3·HCl计算值C，67.13；H，5.63；N，3.92；Cl，9.91；实验值C，66.98；H，5.70；N，4.17；Cl，9.66。
实施例501)黄色油状物IR(CHCl3)3300，1745，1720cm-1；ESI-MS m/z431[M-H]-。
2)m.p.162-164℃(dec.)；IR(Nujol)3550，3480，1730cra-1；1H-NMR(D2O)δ3.26(1H，dd，J＝7.1，14Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.26(1H，dd，J＝6.0，7.1Hz)，7.17(1H，d，J＝1.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝7.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.7，8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，8.26(1H，d，J＝9.3Hz)，8.90(1H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，dd，J＝1.5，5.5Hz)；APCI-MSm/z309[M+H]+。
元素分析C18H16N2O3·2HCl·1.4H2O计算值C，53.19；H，5.16；N，6.89；Cl，17.44；实验值C，53.66；H，5.07；N，6.66；Cl，17.11。
实施例511)棕色油状物IR(Neat)3320，1740，1715cm-1；ESI-MS m/z420[M-H]-。
2)m.p.233-235℃(dec.)；IR(Nujol)3670，3350，1620，1580cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(1H，dd，J＝8.6，15Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.6，15Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.6，8.6Hz)，6.76-6.81(1H，m)，6.92(1H，dd，J＝0.9，2.2Hz)，6.95-6.98(1H，m)，7.02(1H，d，J＝7.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.1，7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)；APCI-MS m/z298[M+H]+。
元素分析C17H15NO4·LiCl·2H2O计算值C，54.34；H，5.10；N，3.73；Cl，9.44；Li，1.85实验值C，54.36；H，4.92；N，3.57；Cl，9.39；Li，1.91。
实施例521)无色油状物IR(Neat)3409，3103，2983，1714，1605，1579，1552cm-1；ESI-MSm/z419[M-H]-。
2)m.p.205-210℃(dec.)；IR(Nujol)3619，3405，1620，1579cm-1；H-NMR(DMSO-d6)δ2.80(1H，dd，J＝8.4，14Hz)，3.12(1H，dd，J＝4.3，14Hz)，3.35(1H，dd，J＝4.3，8.4Hz)，6.38(1H，m)，6.68-6.71(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.90(1H，m)，6.95(1H，brd)，7.18-7.23(2H，m)，7.37(1H，t，J＝2.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，11.2(1H，s)；ESI-MSm/z295[M-H]-。
元素分析C17H16N2O3·H2O计算值C，64.96；H，5.77；N，8.91；实验值C，65.08；H，5.51；N，8.74。
实施例531)无色油状物IR(Neat)3323，3064，3034，2983，2937，1716，1599，1584，1570，1505cm-1；ESI-MSm/z456[M-H]-。
2)m.p.203-206℃(dec.)；IR(Nujol)3627，3385，2619，1613，1583，1572，1549cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(1H，dd，J＝8.2，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.6，14Hz)，3.39(1H，dd，J＝4.6，8.2Hz)，6.88-6.92(1H，m)，6.98-7.09(3H，m)，7.28-7.48(7H，m)，7.62-7.67(2H，m)；ESI-MSm/z332[M-H]-。
元素分析C21H19NO3·0.6H2O计算值C，73.28；H，5.92；N，4.07；实验值C，73.13；H，5.96；N，4.04。
实施例541)无色油状物IR(Neat)3321，1715cm-1；ESI-MSm/z430[M-H]-。
2)m.p.180-186℃(dec.)；IR(Nujol)3329，1628cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(1H，dd，J＝8.2，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝4.3，14Hz)，3.39(1H，dd，J＝4.3，8.2Hz)，6.79-6.85(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝0.9，7.7Hz)，7.05-7.10(2H，m)，7.25-7.32(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51-7.61(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96-8.00(1H，m)，8.08-8.13(1H，m)；ESI-MSm/z306[M-H]-。
元素分析C19H17NO3·0.9H2O计算值C，70.53；H，5.86；N，4.33；实验值C，70.51；H，5.69；N，4.28。
实施例551)按照实施例49的方法，从N-叔丁氧基羰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸甲酯合成N-叔丁氧基羰基-3-[2-(6-甲氧基)萘氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
浅黄色泡沫；IR(Neat+CHCl3)3375，1745，1714，1604，1584，1508cm-1；APCI-MSm/z469[M+NH4]+。
2)向溶于乙酸乙酯(5ml)的N-叔丁氧基羰基-3-[2-(6-甲氧基)萘基-氧]-L-苯基丙氨酸甲酯(415mg，0.919mmol)中加入25％盐酸/乙酸乙酯(1.5ml)，室温下搅拌混合物22小时。将反应混合物用乙醚(6ml)稀释，并过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，然后减压下蒸去溶剂，得到3-[2-(6-甲氧基)萘氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸化物(328mg，92％)的无色晶体。
m.p.194-196℃；IR(Nujol)1743cm-1；APCI-MSm/z352[M+H]+。
3)按照实施例49-2)的类似方法将3-[2-(6-甲氧基)萘氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸化物水解，得到3-[2-(6-甲氧基)萘氧基]-L-苯基丙氨酸。
m.p.202-206℃(dec.)；IR(Nujol)3105，1632，1607，1579，1509cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05-3.18(2H，m)，3.87(3H，s)，4.21(1H，t，J＝6.4Hz)，6.96-7.07(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.34-7.42(3H，m)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)；ESI-MSm/z336[M-H]-。
元素分析C20H19NO4·0.7H2O计算值C，68.64；H，5.87；N，4.00；实验值C，68.78；H，5.58；N，3.96。
实施例561)向3-[2-(6-甲氧基)萘氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸化物(79mg，0.204mmol)的乙腈(3ml)悬浮液中加入三甲基甲硅烷基碘化物(0.29ml，2.04mmol)，将混合物于65-70℃氩气气氛中反应17小时。向混合物中加入三甲基甲硅烷基碘化物(0.29ml)并在同样的温度下再搅拌7小时。向用冰冷却的反应混合物中加入饱和亚硫酸钠溶液(20ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝20)提纯，得到3-[2-(6-羟基)-萘氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯(22mg，32％)的浅黄固体。
APCI-MSm/z338[M+H]+。
2)按照实施例49-2)的类似方法将3-[2-(6-羟基)-萘氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯水解，得到3-[2-(6-羟基)-萘氧基]-L-苯基丙氨酸。
m.p.210-220℃(dec.)；IR(Nujol)3400，2720，1602，1581，1509cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(1H，dd，J＝8.3，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.4，14Hz)，3.39(1H，dd，J＝4.4，8.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，6.99-7.35(7H，m)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，br)；ESI-MSm/z322[M-H]-。
实施例571)按照实施例49-1)的类似方法，从N-三氟乙酰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯合成N-三氟乙酰基-3-[4-甲氧基苯氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯。
浅棕色油状物IR(Neat)3322，2985，1714，1586，1550，1504cm-1；ESI-MSm/z410[M-H]-。
2)按照实施例56-1)的类似方法，从N-三氟乙酰基-3-(4-甲氧基苯氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯合成N-三氟乙酰基-3-(4-羟基苯氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯。
m.p.109-111℃；IR(Nujol)3427，3309，1722，1701，1615，1583，1551，1507cm-1；ESI-MSm/z396[M-H]-。
3)按照实施例49-1)的类似方法，使用常规方法，经N-三氟乙酰基-3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯通过去保护从N-三氟乙酰基-3-(4-羟基苯氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯制得3-[4-(4-羟基苯氧基)苯氧基]-L-苯基丙氨酸。
N-三氟乙酰基-3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯m.p.67-71℃；IR(Nujol)3324，1745，1707，1559，1507，1501cm-1；APCI-MSm/z504[M+H]+。
3-[4-(4-羟基苯氧基)苯氧基]-L-苯基丙氨酸m.p.234-237℃(dec.)；IR(Nujol)3262，3120，1606，1579，1502，1233，1213，829cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.10(2H，d，J＝7.0Hz)，4.19(1H，t，J＝6.3Hz)，6.77-6.84(2H，m)，6.85-6.98(6H，m)，6.99-7.05(3H，m)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)；ESI-MSm/z364[M-H]-。
元素分析C21H19NO5·0.32H2O计算值C，67.96；H，5.33；N，3.77；实验值C，67.69；H，5.03；N，3.72。
实施例581)向溶于甲基乙基酮(20ml)中的N-三氟乙酰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯(500mg，1.64mmol)的溶液中依次加入2-(溴甲基)萘(453mg，1.97mmol)、碳酸钾(340mg，2.46mmol)和碘化钾(14mg，0.084mmol)，将混合物于60℃、氩气气氛中搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，滤出不溶物并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，用水和盐水洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝12)提纯，得到N-三氟乙酰基-3-[(2-萘基)甲氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯(576mg，79％)的无色晶体。
m.p.103-111℃；IR(Nujol)1743，1707cm-1；ESI-MSm/z444[M-H]-。
2)按照实施例49-2)的类似方法，将N-三氟乙酰基-3-[(2-萘基)甲氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯水解，得到3-[(2-萘基)甲氧基]-L-苯基丙氨酸。
m.p.201-204℃(dec.)；IR(Nujol)1616，1595cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.10(2H，d-like)，4.21(1H，t-like)，5.27(2H，s)，6.86(1H，d，J＝7.7Hz)，6.97-7.04(2H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.50-7.62(3H，m)，7.90-8.01(4H，m)；ESI-MSm/z320[M-H]-。
元素分析C20H19NO3计算值C，74.75；H，5.96；N，4.36；实验值C，75.02；H，5.91；N，4.40。
实施例591)按照实施例58-1)的类似方法，从N-叔丁氧基羰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸甲酯合成N-叔丁氧基羰基-3-[(2-萘甲酰基)甲氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
m.p.111-112℃；IR(Nujol)3369，1750，1707，1677cm-1；APCI-MSm/z464[M+H]+，481[M+NH4]+。
2)向溶于甲醇(13ml)中的N-叔丁氧基羰基-3-[(2-萘甲酰基)甲氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯(400mg，0.863mmol)的溶液中加入氢氧化钯炭(含水率50％，180mg)，将混合物在氢气流中室温搅拌20小时。滤出催化剂并在减压下蒸去滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝7)提纯，得到N-叔丁氧基羰基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢化萘基)]乙氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯(132mg，34％)和N-叔丁氧基羰基-3-[2-(2-萘基)乙氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯(134mg，34％)(依次洗脱)。
N-叔丁氧基羰基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢化萘基)]乙氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯无色油状物IR(Neat)3400，2928，1745，1717，1601，1584cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.72-1.90(4H，m)，2.74-3.12(8H，m)，3.70(3H，s)，4.11(2H，t，J＝7.0Hz)，4.50-4.60(1H，m)，4.96(1H，brd)，6.64-6.73(2H，m)，6.74-6.82(1H，m)，6.97-7.01(2H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.14-7.23(1H，m)；APCI-MSm/z471[M+NH4]+。
N-叔丁氧基羰基-3-[2-(2-萘基)乙氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯无色油状物IR(Neat)3373，2975，2951，2871，1745，1715，1601，1584cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.94-3.12(2H，m)，3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，3.68(3H，s)，4.24(2H，t，J＝7.0Hz)，4.50-4.60(1H，m)，4.96(1H，brd)，6.66-6.72(2H，m)，6.77-6.82(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(3H，m)，7.72(1H，brs)，7.76-7.84(3H，m)；APCI-MSm/z467[M+NH4]+。
3)用冰冷却下向溶于二氯甲烷(3ml)中的N-叔丁氧基羰基-3-[2-(2-萘基)乙氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯(125mg，0.278mmol)的溶液中加入三氟乙酸(3ml)，将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。减压下蒸去反应混合物中的溶剂。残留物用正己烷研磨并过滤收集。得到的固体溶解于四氢呋喃(1.2ml)-水(0.6ml)中。用冰冷却下向溶液中搅拌加入氢氧化锂单水合物(41ml，0.973mmol)，将混合物在同样的温度下反应12小时。将反应混合物用水(2ml)稀释并用1N HCl调节至pH3-4。加入水(25ml)后，在室温下搅拌混合物1小时。过滤收集沉淀物，水洗并减压干燥，得到3-[2-(2-萘基)乙氧基]-L-苯基丙氨酸(55mg，59％)的无色晶体。
m.p.210-214℃(dec.)；IR(Nujol)1669，1603cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.01-3.14(2H，m)，3.22(2H，t，J＝6.7Hz)，4.20(1H，quasi-t)，4.29(2H，t，J＝6.7Hz)，6.79-6.91(3H，m)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44-7.54(3H，m)，7.82-7.91(4H，m)；ESI-MSm/z334[M-H]-。
元素分析C21H21NO3·0.2H2O计算值C，74.40；H，6.36；N，4.13；实验值C，74.52；H，6.27；N，4.13。
实施例60按照实施例59-3)的类似方法，除去N-叔丁氧基羰基-3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢化萘基)]乙氧基]-L-苯基丙氨酸甲酯的保护基，得到3-[2-[2-(5，6，7，8-四氢化萘基)]乙氧基]-L-苯基丙氨酸。
m.p.198-202℃(dec.)；IR(Nujol)1668，1601cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ1.66-2.02(4H，m)，2.62-2.87(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.12(2H，m)，4.04-4.24(3H，m)，6.78-6.91(3H，m)，6.95-7.09(3H，m)，7.20-7.29(1H，m)；ESI-MSm/z338[M-H]-。
元素分析C21H25NO3·0.2H2O计算值C，73.53；H，7.46；N，4.08；实验值C，73.54；H，7.34；N，4.09。
按照实施例6的方法，从3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯经由各中间体合成下列实施例61-76和实施例80-85的目标化合物。
实施例611)m.p.198-200℃；IR(Nujol)3277，1737，1702，1595，1545cm-1；APCI-MSm/z590[M+H]+2)m.p.221-222℃(dec.)；IR(Nujol)1593，1545cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ1.68(6H，brs)，3.08(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.9，14Hz)，3.66(4H，brs)，4.31(1H，t-like)，5.16(2H，s)，7.27(1H，brd)，7.42(1H，t-like)，7.47(2H，s)，7.51(1H，brd)；ESI-MSm/z478[M-H]-。
元素分析C22H23Cl2N3O3S·0.65H2O计算值C，53.69；H，4.98；N，8.54；Cl，14.41；S，6.51；实验值C，53.67；H，4.89；N，8.41；Cl，14.44；s，6.46。
实施例621)无色油状物IR(Neat)3319，1750，1720cm-1；ESI-MSm/z571[M-H]-。
2)m.p.204-211℃(dec.)；IR(Nujol)3382，1605，1581，1566，1522cm-1；ESI-MSm/z461[M-H]-。
元素分析C23H24Cl2N2O4·1.1H2O计算值C，57.17；H，5.47；N，5.80；Cl，14.67；实验值C，57.26；H，5.37；N，5.54；Cl，14.64。
实施例631)m.p.128.5-130℃；IR(Nujol)3268，1739，1705cm-1；ESI-MSm/z579[M-H]-。
2)m.p.198-200.5℃(dec.)；IR(Nujol)3406，1626，1599，1569，1536cm-1；ESI-MSm/z471[M+H]+。
元素分析C24H20Cl2N2O4·1.4H2O计算值C，58.05；H，4.63；N，5.64；Cl，14.28；实验值C，58.17；H，4.54；N，5.31；Cl，14.27。
实施例641)m.p.186-188℃；IR(Nujol)3259，1737，1699，1557cm-1；ESI-MSm/z581[M-H]-。
2)m.p.223-226℃(dec.)；IR(Nujol)3395，1585cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.09(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.19(1H，dd，J＝6.1，14Hz)，4.32(1H，t-like)，5.30(2H，s)，7.48(2H，s)，7.57-7.66(5H，m)，8.11-8.16(3H，m)；ESI-MSm/z471[M-H]-。
元素分析C23H18Cl2N2O3S·H2O计算值C，56.22；H，4.10；N，5.70；Cl，14.43；S，6.52；实验值C，56.10；H，4.08；N，5.32；Cl，14.45；S，6.47。
实施例651)m.p.150-154℃；IR(Nujol)3277，1746，1701，1616，1604，1553，1512cm-1；ESI-MSm/z609[M-H]-。
2)m.p.233-236℃(dec.)；IR(Nujol)3426，1605，1555，1519cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.06(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.1，14Hz)，3.28(6H，s)，4.29(1H，t-like)，5.39(2H，s)，7.26(1H，d，J＝9.5Hz)，7.45(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.55(1H，brd)，7.82(1H，brd)，8.38(1H，dd，J＝2.2，9.5Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)；ESI-MSm/z501[M+H]+。
元素分析C24H22Cl2N4O4·2H2O计算值C，53.64；H，4.88；N，10.43；Cl，13.19；实验值C，53.35；H，4.72；N，9.83；Cl，13.14。
实施例661)m.p.128-130℃；IR(Nujol)3280，1739，1702，1562，1555cm-1；ESI-MSm/z592[M+H]+2)m.p.204-214℃(dec.)；IR(Nujol)3377，1609，1555，1533cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.07(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝6.3，14Hz)，3.50(2H，t，J＝7.1Hz)，4.27(1H，t-like)，5.07(2H，t，J＝7.1Hz)，5.62(2H，s)，7.43(2H，s)，7.51-7.79(5H，m)，7.93(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，8.20(1H，brd)；ESI-MSm/z480[M-H]-。
元素分析C25H21Cl2N3O3·2H2O计算值C，57.92；H，4.86；N，8.11；Cl，13.68；实验值C，57.98；H，4.62；N，7.89；Cl，13.83。
实施例671)无色无定型固体IR(Neat+CHCl3)3319，1748，1721cm-1；ESI-MSm/z603[M+H]+。
2)m.p.194-198℃(dec.)；IR(Nujol)3395，1583，1557，1506cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.96(1H，dd，J＝7.1，14Hz)，3.07(1H，dd，J＝6.1，14Hz)，5.16(2H，s)，7.34(2H，s)，7.40-7.56(3H，m)，7.66-7.78(4H，m)，7.92-8.00(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝5.7，8.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.95(1H，dd，J＝1.6， 5.7Hz)；ESI-MSm/z491[M-H]-。
元素分析C27H22Cl2N2O3·H2O计算值C，63.41；H，4.73；N，5.48；Cl，13.86；实验值C，63.37；H，4.70；N，5.20；Cl，13.87。
实施例681)无色无定型固体IR(Neat+CHCl3)1747，1720cm-1；ESI-MSm/z577[M+H]+。
2)m.p.205-210℃(dec.)；IR(Nujol)3396，1624，1584，1557，1505cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ2.84(1H，dd，J＝8.0，14Hz)，3.08(1H，dd，J＝4.2，14Hz)，3.47(1H，dd，J＝4.2，8.0Hz)，5.09(2H，s)，7.32(2H，s)，7.54-7.63(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.94-8.05(3H，m)，8.11(1H，brs)，8.22(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，8.73(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)；ESI-MSm/z465[M-H]-。
元素分析C25H20Cl2N2O3·0.8H2O计算值C，62.33；H，4.52；N，5.81；Cl，14.72；实验值C，62.39；H，4.43；N，5.62；Cl，14.58。
实施例691)m.p.111-115℃；IR(Nujol)3270，1750，1701cm-1；ESI-MSm/z582[M+H]+。
2)m.p.174-179℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1588，1555，1511cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.02-3.20(4H，m)，3.82(2H，t，J＝5.7Hz)，4.26(1H，t-like)，4.77(2H，s)，5.21(2H，s)，7.18-7.31(5H，m)，7.42(2H，s)，8.24(1H，dd，J＝1.7，6.0Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz)；ESI-MSm/z472[M+H]+。
元素分析C24H23Cl2N3O3·1.2H2O计算值C，58.35；H，5.18；N，8.51；Cl，14.35；实验值C，58.15；H，4.79；N，8.28；Cl，14.27。
实施例701)m.p.195-196℃；IR(Nujol)3275，1743，1703cm-1；ESI-MSm/z612[M+H]+。
2)m.p.218-221℃(dec.)；IR(Nujol)3412，3195，1681，1614，1543，1520cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.3，14Hz)，3.24(6H，s)，4.28(1H，t-like)，5.37(2H，s)，7.30-7.45(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.1，7.8Hz)，8.96(2H，s)；ESI-MSm/z502[M+H]+。
元素分析C23H21Cl2N5O4·1.4H2O计算值C，52.36；H，4.55；N，13.27；Cl，13.44；实验值C，52.13；H，4.51；N，13.06；Cl，13.25。
实施例711)m.p.138-141℃；IR(Nujol)3280，1754，1704cm-1；ESI-MSm/z677[M-H]-。
2)m.p.199-204℃(dec.)；IR(Nujol)3380，1607，1554cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.95-3.16(2H，m)，3.26(1H，dd，d＝9.0，12Hz)，3.60(1H，dd，J＝2.5，12Hz)，4.26(1H，t-like)，5.00-5.06(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝2.6，6.8Hz)，7.34(2H，s)，7.36-7.47(5H，m)；ESI-MSm/z471[M-H]-。
元素分析C24H22Cl2N2O4·0.6H2O计算值C，59.54；H，4.83；N，5.79；Cl，14.64；实验值C，59.45；H，4.64；N，5.69；Cl，14.51。
实施例721)在缩合反应后，用对甲苯磺酸在甲醇中去除四氢吡喃基。
半固体物质APCI-MSm/z642[M+H]+2)m.p.212-215℃(dec.)；IR(Nujol)3345(br)，1617，1599，1572，1534，1522cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.7，15Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.9，15Hz)，3.65(2H，t-like)，3.79(2H，t-like)，5.37(2H，s)，7.40-7.46(3H，m)，7.52(1H，brd)，7.77(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，8.98(2H，s)；ESI-MSm/z530[M-H]-。
元素分析C24H23Cl2N5O5·H2O·0.1HCl计算值C，52.03；H，4.57；N，12.64；Cl，13.44；实验值C，51.82；H，4.52；N，12.94；Cl，13.45。
实施例731)m.p.187-189℃；IR(Nujol)3165，1750，1731，1715，1621，1577，1556，1543cm-1；APCI-MSm/z578[M+H]+。
2)m.p.200-208℃(dec.)；IR(Nujol)3365，1616，1549cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.07(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.4，14Hz)，4.28(1H，t-like)，5.61(2H，s)，5.90(2H，s)，7.44(2H，s)，7.56-7.63(2H，m)，7.76-7.88(2H，m)，7.96-8.01(2H，m)，8.22(1H，brd)；ESI-MSm/z466[M-H]-。
元素分析C24H19Cl2N3O3·1.5H2O计算值C，58.19；H，4.48；N，8.48；Cl，14.31；实验值C，58.38；H，4.53；N，8.13；Cl，14.04。
实施例741)m.p.181-184℃；IR(Nujol)3269，1747，1703，1597，1559cm-1；ESI-MSm/z643[M-H]-。
2)m.p.210-215℃(dec.)；IR(Nujol)3381，1591，1558cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.04(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.19(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.03(3H，s)，4.17(3H，s)，5.29(2H，s)，7.47(2H，s)，7.50-7.64(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，9.29(1H，s)；ESI-MSm/z533[M-H]-。
实施例751)m.p.168-170℃；IR(Nujol)3271，1748，1705，1611，1590，1557，1521cm-1；ESI-MSm/z600[M-H]-。
2)m.p.200-202℃(dec.)；IR(Nujol)3386，1605，1557，1519cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.58(3H，s)，2.80(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.30(1H，t-like)，5.30(2H，s)，7.47(2H，s)，7.59(1H，brd)，7.64(1H，t-like)，8.12(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)；ESI-MSm/z490[M-H]-。
元素分析C22H19Cl2N3O4S·0.9H2O计算值C，51.96；H，4.12；N，8.26；Cl，13.94；S，6.30；实验值C，52.12；H，4.07；N，8.01；Cl，13.79；S，6.19。
实施例761)无色粉末IR(Nujol)3300，3180，1747，1716，1571，1555cm-1；ESI-MSm/z601[M-H]-。
2)m.p.186-190℃(dec.)；IR(Nujol)3396，3267，1599，1585，1571，1555，1518cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.5，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝5.8，14Hz)，4.27(1H，t-like)，5.16(2H，s)，7.40(2H，s)，7.42-7.57(3H，m)，7.77-7.83(4H，m)，7.89-7，93(2H，d，J＝8.4Hz)，n7.98(1H，dd，J＝5.4，8.0Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，8.92(1H，dd，J＝1.5，5.4Hz)；ESI-MSm/z491[M-H]-。
元素分析C27H22Cl2N2O3·0.55H2O计算值C，64.43；H，4.63；N，5.57；Cl，14.09；实验值C，64.45；H，4.42；N，5.49；Cl，13.38。
实施例77按照常规方法将实施例39的目标化合物酯化，得到实施例77的目标化合物。
m.p.194-195.5℃(dec.)；IR(Nujol)1738，1625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，2.07(3H，s)，3.04(2H，d，J＝7.0Hz)，4.08-4.22(2H，m)，4.29(1H，t，J＝7.0Hz)，5.34(2H，s)，7.29(2H，s)，7.52(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53-7.61(3H，m)，7.72(2H，dd-like)，7.96(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.54(3H，brs)；APCI-MSm/z526[free M+H]+。
元素分析C28H25Cl2NO5·HCl·0.5H2O计算值C，58.81；H，4.76；N，2.45；Cl，18.60；实验值C，58.80；H，4.53；N，2.20；Cl，18.71。
实施例78按照常规方法将实施例67的目标化合物酯化，得到实施例78的目标化合物。
m.p.57-71℃(dec.)；IR(Nujol)3383，1742cm-1；APCI-MSm/z521[M+H]+。
元素分析C29H26Cl2N2O3·1.7HCl·1.7H2O计算值C，56.72；H，5.10；N，4.56；Cl，21.36；实验值C，56.58；H，4.85；N，4.56；Cl，21.21。
实施例79按照常规方法将实施例61的目标化合物酯化，得到实施例79的目标化合物。
m.p.-158℃；IR(Nujol)3381，1744，1625，1537cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.66(6H，brs)，3.10-3.23(2H，m)，3.66(4H，brs)，4.30-4.40(1H，m)，5.12(2H，s)，7.72(1H，d，J＝6.6Hz)，7.37(1H，t-like)，7.50(2H，s)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，8.60-8.80(3H，br)；APCI-MSm/z508[freeM+H]+.
实施例801)m.p.190-192℃；IR(Nujol)3257，1749，1704，1608，1563cm-1；ESI-MSm/z594[M-H]-。
2)m.p.215-217℃(dec.)；IR(Nujol)3250，1623，1610，1556cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.03(1H，dd，J＝7.3，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.8，14Hz)，3.83(3H，s)，5.35(2H，s)，7.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.22(1H，d，J＝2.6Hz)，7.40(1H，s)，7.42-7.44(1H，m)，7.44(2H，s)，7.48-7.55(2H，m)，7.84-7.90(2H，m)；ESI-MSm/z484[M-H]-。
元素分析C25H21Cl2NO5·0.3H2O计算值C，61.06；H，4.43；N，2.85；Cl，14.42；实验值C，61.10；H，4.21；N，2.64；Cl，14.27。
实施例811)m.p.181-182℃；IR(Nujol)1749，1733，1703，1639，1602cm-1；ESI-MSm/z664[M-H]-。
2)m.p.218-221℃(dec.)；IR(Nujol)1625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.96(1H，dd，J＝7.5，15Hz)，3.05(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，4.22(1H，brt，J＝6.5Hz)，4.35(2H，s)，5.39(2H，s)，7.23(2H，s)，7.52-7.66(4H，m)，7.90(1H，dd-like，J＝1.5，8.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)；ESI-MSm/z512[M-H]-。
元素分析C26H21Cl2NO6·H2O计算值C，58.66；H，4.35；N，2.63；Cl，13.32；实验值C，58.62；H，4.38；N，2.40；Cl，13.04。
实施例821)m.p.169-170℃；IR(Nujol)1738，1704，1636，1605cm-1；ESI-MSm/z649[M-H]-。
2)m.p.191-195℃(dec.)；IR(Nujol)1640，1633cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.66(6H，s)，2.98(1H，dd，J＝7.0，15Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.5，15Hz)，4.22(1H，t，J＝6.5Hz)，4.24(2H，s)，5.32(2H，s)，7.26(2H，s)，7.59-7.74(6H，m)，8.11(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)；APCI-MSm/z541[M+H]+。
元素分析C28H26Cl2N2O5·H2O计算值C，60.11；H，5.04；N，5.01；Cl，12.67；实验值C，60.27；H，5.01；N，4.71；Cl，12.21。
实施例831)m.p.192-193℃；IR(Nujol)3395，3317，3273，1746，1707，1621，1608cm-1；ESI-MSm/z607[M-H]-。
2)m.p.226-230℃(dec.)；IR(Nujol)1612，1606cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.96(1H，dd，J＝7.0，15Hz)，3.06(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，4.22(1H，brt，J＝7.0Hz)，5.43(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.5Hz)，7.55-7.60(3H，m)，7.86-7.90(2H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)；ESI-MSm/z497[M-H]-。
元素分析C25H20Cl2N2O5·0.75H2O计算值C，58.55；H，4.23；N，5.46；Cl，13.83；实验值C，58.66；H，4.28；N，5.35；Cl，13.53。
实施例841)m.p.179-180℃；IR(Nujol)3277，1749，1708cm-1；ESI-MSm/z607[M-H]-。
2)m.p.226-230℃(dec.)；IR(Nujol)1612cm-I；ESI-MSm/z497[M-H]-。
元素分析C26H24Cl2N2O4·0.9H2O计算值C，60.57；H，5.02；N，5.43；Cl，13.75；实验值C，60.62；H，4.99；N，5.47；Cl，13.73。
实施例851)无色无定形固体；IR(Neat+CHCl3)3319，1721cm-1；ESI-MSm/z694[M-H]-。
2)按照常规方法用盐酸除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基后，将该中间体按实施例6-2)的类似方法进行水解。
m.p.183-187℃(dec.)；IR(Nujol)3350，1601，1556cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ2.95(1H，dd，J＝7.9，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.0，14Hz)，3.72(1H，dd，J＝5.0，7.9Hz)，5.49(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.42(2H，s)，7.47-7.62(5H，m)，8.18(2H，brd)；ESI-MSm/z456[M+H]+。
元素分析C23H19Cl2N3O3·1.7H2O计算值C，56.73；H，4.64；N，8.63；Cl，14.56；实验值C，57.28；H，4.56；N，8.12；Cl，14.35。
实施例861)按照实施例47-1)的方法，从N-叔丁氧基羰基-3，5-二氯-L-酪氨酸乙酯合成N-叔丁氧基羰基-3，5-二氯-O-[(3-二甲基氨基甲酰基黄酮-8-基)甲基]-L-酪氨酸乙酯。
无色粉末；IR(Nujol)1740，1712，1645，1636，1605cm-1；APCI-MSm/z683[M+H]+。
2)按照常规方法除去N-叔丁氧基羰基-3，5-二氯-O-[(3-二甲基氨基甲酰基黄酮-8-基)甲基]-L-酪氨酸乙酯的保护基，得到实施例86的目标化合物。
m.p.213-216℃(dec.)；IR(Nujol)3400，1739，1624cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，2.91(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝7.0，15Hz)，3.07(1H，dd，J＝6.0，15Hz)，4.17(1H，t，J＝7.0Hz)，5.43(2H，s)，7.29(2H，s)，7.50-7.63(4H，m)，7.73(2H，dd-like，J＝1.5，7.5Hz)，8.03(1H，dd，1.5，7.5Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，8.30(3H，br)；ESI-MSm/z553[M-H]-。
元素分析C28H24Cl2N2O6·1.05HCl·2H2O计算值C，53.26；H，4.50；N，4.18；Cl，17.28；实验值C，53.40；H，4.65；N，4.45；Cl，17.17。
按照实施例86的方法，从N-叔丁氧基羰基-3，5-二氯-L-酪氨酸乙酯(实施例87和88)或3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(实施例89)分别经由对应的中间体合成实施例87-89的目标化合物。
实施例871)m.p.165-166℃；IR(Nujol)1740，1731，1682，1649，1630，1603cm-1；APCI-MSm/z670[M+H]+。
2)m.p.222.5-224℃(dec.)；IR(Nujol)3441，1739，1625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(1H，dd，J＝6.5，14Hz)，3.07(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，3.73(3H，s)，4.18(1H，t，J＝6.5Hz)，5.42(2H，s)，7.28(2H，s)，7.54-7.65(4H，m)，7.67-7.72(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，8.36(1H，br)；ESI-MSm/z540[M-H]-。
元素分析C27H21Cl2NO7·HCl·H2O计算值C，54.33；H，4.05；N，2.35；Cl，17.82；实验值C，54.33；H，3.78；N，2.52；Cl，18.07。
实施例881)无色粉末；IR(Nujol)1736，1715，1645，1625，1603cm-1；APCI-MSm/z822[M+H]+。
2)m.p.214-217℃(dec.)；IR(Nujol)1727，1623，1600cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，3.06(1H，dd，J＝6.0，14Hz)，4.17(1H，brt)，5.42(2H，s)，7.27(2H，s)，7.53-7.63(4H，m)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-8.50(3H，br)，12.0-14.0(1H，hr)；ESI-MSm/z526[M-H]-。
实施例891)m.p.228.5-229.5℃；IR(Nujol)1756，1706，1646，1603cm-1；ESI-MSm/z592[M-H]-。
2)m.p.225-228℃(dec.)；IR(Nujol)1634cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.98(1H，dd，J＝7.0，15Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.5，15Hz)，4.24(1H，t，J＝6.5Hz)，5.52(2H，s)，7.04(1H，s)，7.32(2H，s)，7.53-7.63(4H，m)，7.96-8.03(3H，m)，8.12(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)。
实施例901)在18℃向溶于DMSO(2ml)中的N-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基-L-酪氨酸甲酯(160mg，0.495mmol)的溶液中加入60％氢化钠(20mg，0.495mmol)，在相同的温度下搅拌混合物30分钟。向混合物中滴加溶于二甲亚砜(3ml)中的7-氯甲基-2-苯基苯并噁唑(241mg，0.990mmol)的溶液，在室温下搅拌混合物90分钟。将反应混合物倒入冰水和乙酸乙酯的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水依次洗涤并干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4)提纯，得到N-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基-O-[(2-苯基)苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯(185mg，70％)的无色晶体。
m.p.116-117℃；IR(Nujol)3355，1759，1691cm-1；APCI-MSm/z531[M+H]+。
2)按照常规方法除去N-叔丁氧基羰基-3，5-二甲基-O-[(2-苯基)苯并噁唑-7-基]甲基-L-酪氨酸甲酯的保护基，得到实施例90的目标化合物。
m.p.203-210℃(dec.)；IR(Nujol)3450(br)，1595，1552cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ2.33(6H，s)，2.99(1H，dd，J＝6.6，14Hz)，3.04(1H，dd，J＝6.2，14Hz)，4.17(1H，t-like)，5.15(2H，s)，6.98(2H，s)，7.48(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.58(1H，brd)，7.63-7.69(3H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.1，7.7Hz)，8.18-8.22(2H，m)；ESI-MSm/z417[M+H]+。
元素分析C23H24N2O4·0.8H2O计算值C，69.69；H，5.99；N，6.50；实验值C，69.63；H，5.73；N，6.31。
实施例911)在110℃将4-氨基-3，5-二氯-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(6.0g，16.0mmol)和8-氯甲基-3-甲基黄酮(5.35g，18.8mmol)的混合物搅拌19小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水依次洗涤，然后干燥。减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3)提纯，得到3，5-二氯-4-[(3-甲基黄酮-8-基)甲基]氨基-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(2.9g，29％)的无色晶体。
m.p.140-141℃；IR(Nujol)3261，1716，1623cm-1；ESI-MSm/z619[M-H]-。
2)按照实施例6-2)的类似方法，将3，5-二氯-4-[(3-甲基黄酮-8-基)甲基]氨基-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯进行水解，得到实施例91的目标化合物。
m.p.207-210℃(dec.)；IR(Nujol)1621，1598cm-1；ESI-MSm/z.495[M-H]-。
元素分析C26H22Cl2N2O4·0.6H2O计算值C，61.45；H，4.60；N，5.51；Cl，13.95；实验值C，61.44；H，4.55；N，5.41；Cl，13.83。
实施例92按照常规方法将实施例91的目标化合物酯化，得到实施例92的目标化合物。
m.p.186-190℃(dec.)；IR(Nujol)1741，1632cm-1；APCI-MSm/z525[M+H]+。
元素分析C28H26Cl2N2O4·HCl·0.8H2O计算值C，58.36；H，5.00；N，4.86；Cl，18.46；实验值C，58.42；H，4.98；N，4.80；Cl，18.64。
实施例93按照实施例49的方法，从N-三氟乙酰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯合成实施例93的目标化合物。其中间体和目标化合物的物化数据如下所示。
1)m.p.109.5-110.5℃；IR(Nujol)3321，1746，1707，1560cm-1；ESI-MSm/z456[M-H]-。
2)m.p.214-217℃(dec.)；IR(Nujol)1567，1555cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.15(2H，brd)，4.22(1H，t，J＝6.4Hz)，6.98-7.15(5H，m)，7.33-7.51(4H，m)，7.64-7.72(4H，m)；ESI-MSm/z332[M-H]-。
元素分析C21H19NO3·0.25H2O计算值C，74.65；H，5.82；N，4.15；实验值C，74.63；H，5.70；N，3.98。
实施例941)按照实施例49的类似方法，从N-三氟乙酰-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯和5-二[2-(苄氧基)乙基]氨基-2-萘硼酸合成3-[5-二[2-(苄氧基)乙基]氨基-萘基-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯。
黄色油状物；IR(Neat)3330，1725，1715，1600cm-1；APCI-MSm/z715[M+H]+。
2)向3-[5-二[2-(苄氧基)乙基]氨基-萘-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(739mg，1.03mmol)中加入乙醇(10ml)、甲酸(1.94ml，52mmol)和20％氢氧化钯(145mg)，将混合物回流加热3天。将混合物冷却到室温后，滤出催化剂并减压蒸出滤液中的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/氯仿＝1和2)提纯，得到3-[5-二[2-(羟基)乙基]氨基-萘-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(395mg，71％％)的暗黄色泡沫。
暗黄色泡状物；IR(CHCl3)3310，1720cm-1；ESI-MSm/z535[M+H]+。
3)按照实施例49-2)的类似方法将3-[5-二[2-(羟基)乙基]氨基-萘-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯水解，得到实施例94的目标化合物。
m.p.181-185℃(dec.)；IR(Nujol)3350，3200，1630，1600，1575cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(1H，dd，J＝7.5，15Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.4，15Hz)，3.47-3.63(9H，m)，6.80-6.85(1H，m)，6.92-7.05(3H，m)，7.07-7.20(2H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.58-7.67(2H，m)；ESI-MSm/z411[M+H]+。
元素分析C23H26N2O5·0.3HCl·0.04TFA·1.5H2O计算值C，61.20；H，6.53；N，6.18；Cl，2.35；F，0.50；实验值C，61.44；H，6.26；N，5.87；Cl，2.19；F，0.49。
实施例951)向溶于二氯甲烷(9ml)中的3-[5-二[2-(羟基)乙基]氨基-萘-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(268mg，0.50mmol)的溶液中加入溶于二氯甲烷(1ml)中的甲磺酰氯(172mg，1.50mmol)的溶液，室温下搅拌混合物3小时。向混合物加水并用二氯甲烷萃取混合物。将萃取液用水洗涤，然后干燥。减压蒸出溶剂。向残留物加入甲醇(10ml)和氯化锂(638mg，15mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，回流加热5小时。将混合物冷却到室温后，向其中加入硅胶(3g)并减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5)提纯得到3-[5-二[2-(氯代)乙基]氨基-萘-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(207mg，72％)的浅黄色油状物。
IR(Neat)3400，3330，1740，1730，1715，1640，1600cm-1；ESI-MSm/z569[M-H]-。
2)按照实施例49-2)的类似方法将3-[5-二[2-(氯代)乙基]氨基-萘-2-基]-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯水解，得到实施例95的目标化合物。
m.p.177-180℃；IR(Nujol)3400，1635，1600，1580cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(1H，dd，J＝8.2，14Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.6，14Hz)，3.44(1H，dd，J＝4.6，8.2Hz)，3.75-3.87(8H，m)，6.81-6.86(1H，m)，6.96-6.99(1H，m)，7.01-7.09(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.25-7.33(2H，m)，7.69(1H，d，J＝9.1Hz)，7.73(1H，d，J＝9.1Hz)；ESI-MSm/z447[M+H]+。
元素分析C23H24Cl2N2O3·H2O计算值C，59.36；H，5.63；N，6.02；Cl，15.24；实验值C，59.16；H，5.42；N，5.88；Cl，15.55。
实施例961)按照实施例49-1的方法，从N-三氟乙酰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯(1.47g，4.82mmol)得到3-(3-溴苯氧基)-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(1.59g，82％)的无色油状物。
IR(Neat)3322，1715，1579cm-1；ESI-MSm/z458/460[M-H]-。
在室温下向溶于脱气1，4-二氧六环(6ml)中的3-(3-溴苯氧基)-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯(360mg，0.782mmol)的溶液中依次加入溶于脱气1，4-二氧六环(1ml)中的4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(288mg，0.782mmol)和四(三苯膦)钯(46mg，0.04mmol)，将混合物加热搅拌8小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯，并依次用饱和氟化钠溶液、水和盐水洗涤混合物，然后干燥。减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1)提纯，得到N-三氟乙酰基-3-[3-(4-吡啶基)苯氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯(235mg，66％)的无色树脂状物质。
IR(Neat+CHCl3)1741，1720cm-1；ESI-MSm/z457[M-H]-。
2)按照实施例49-2)的类似方法将N-三氟乙酰基-3-[3-(4-吡啶基)苯氧基]-L-苯基丙氨酸乙酯水解，得到实施例96的目标化合物。
m.p.182-185℃(dec.)；IR(Nujol)3406，1617，1596，1577，1547cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(1H，dd，J＝8.1，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.4，14Hz)，3.39(1H，dd，J＝4.4，8.1Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.02-7.13(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.43-7.58(3H，m)，7.69-7.72(2H，m)，8.60-8.63(2H，m)；APCI-MSm/z335[M+H]+。
元素分析C20H18N2O3·0.7H2O计算值C，69.23；H，5.64；N，8.07；实验值C，69.29；H，5.79；N，7.87。
按照实施例96的方法，从3-(3-溴苯氧基)-N-三氟乙酰基-L-苯基丙氨酸乙酯经由各对应中间体合成下列实施例97、实施例99-103和实施例105-108的目标化合物。在实施例97、101和106中，使用相应的硼酸代替锡化合物，用乙酸钠作为碱，并用含水二甲氧基乙烷作为溶剂。
实施例971)无色树脂状物质；IR(Neat+CHCl3)3321，2983，1717，1605cm-1；ESI-MSm/z500[M-H]-。
2)m.p.214-218℃(dec.)；IR(Nujol)3627，1611，1575，1524cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.14(2H，d，J＝6.6Hz)，3.27(6H，s)，4.21(1H，t，J＝6.6Hz)，6.97-7.11(4H，m)，7.32-7.55(5H，m)，8.22(1H，brd)，8.34(1H，dd，J＝2.4，9.7Hz)；ESI-MSm/z378[M+H]+。
元素分析C22H23N3O3·H2O计算值C，66.82；H，6.37；N，10.63；实验值C，66.77；H，6.39；N，10.51。
实施例98按照常规方法合成实施例97的目标化合物的盐酸化物。
m.p.223-228℃(dec.)；IR(Nujol)3373，1734cm-1；ESI-MSm/z376[freeM-H]-。
实施例991)无色油状物；IR(Neat)3310，1738，1722cm-1；ESI-MSm/z457[M-H]-。
2)m.p.187-192℃(dec.)；IR(Nujol)3276，1611，1585，1567，1540cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ2.89(1H，dd，J＝8.4，14Hz)，3.17(1H，dd，J＝4.2，14Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，6.84-6.93(1H，m)，7.04-7.07(1H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.11(1H，t-like)，7.80-7.97(3H，m)，8.63-8.65(1H，m)；ESI-MSm/z335[M+H]+。
元素分析C20H18N2O3·0.1H2O计算值C，71.46；H，5.46；N，8.33；实验值C，71.39；H，5.43；N，8.08。
实施例1001)无色油状物；IR(Neat)3319，1739，1722，1715cm-1；ESI-MSm/z457[M-H]-。
2)m.p.200-204℃(dec.)；IR(Nujol)3417，1661，1580cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.07-3.19(2H，m)，4.23(1H，t-like)，6.99-7.19(4H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.55-7.66(3H，m)，8.08(1H，dd，J＝5.7，8.4Hz)，8.80-8.89(2H，m)，9.22(1H，d，J＝2.2Hz)；ESI-MSm/z335[M+H]+。
元素分析C20H18N2O3·0.95H2O计算值C，68.34；H，5.71；N，7.97；实验值C，68.64；H，5.51；N，7.62。
实施例1011)无色油状物；IR(Neat)3321，1721cm-1；ESI-MSm/z514[M-H]-。
2)m.p.227-230℃(dec.)；IR(Nujol)3416，1681，1635，1605，1581，1564，1517cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(1H，dd，J＝8.3，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝4.6，14Hz)，3.43(1H，dd，J＝4.6，8.3Hz)，6.88-6.94(1H，m)，6.93-7.10(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.36-7.38(1H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.76-7.80(2H，m)，7.97-8.02(2H，m)；ESI-MSm/z376[M-H]-。
元素分析C22H19NO5·0.7H2O计算值C，67.75；H，5.27；N，3.59；实验值C，67.77；H，5.36；N，3.57。
实施例1021)无色油状物；IR(Neat)3324，1717cm-1；ESI-MSm/z490[M-H]-。
2)m.p.193-198℃(dec.)；IR(Nujol)1593，1581，1565，1521cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(1H，dd，J＝8.4，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.5，14Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.88-6.92(1H，m)，7.00-7.09(3H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.72(1H，t-like)；ESI-MSm/z366[M-H]-。
元素分析C21H18ClNO3·0.1H2O实验值C，68.24；H，4.96；N，3.79；Cl，9.59；实验值C，68.42；H，4.78；N，3.72；Cl，9.15。
实施例1031)无色油状物；IR(Neat)3323，1716cm-1；ESI-MSm/z490[M-H]-。
2)m.p.204-208℃(dec.)；IR(Nujol)3280，1585cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.10(1H，dd，J＝6.8，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝6.2，14Hz)，4.23(1H，t-like)，6.98-7.10(4H，m)，7.31(1H，t-like)，7.37-7.54(5H，m)，7.66-7.71(2H，m)；ESI-MSm/z366[M-H]-。
元素分析C21H18ClNO3·0.1H2O计算值C，68.24；H，4.96；N，3.79；Cl，9.59；实验值C，68.53；H，4.78；N，3.92；Cl，9.39。
实施例104按照常规方法将实施例103的目标化合物酯化。
m.p.160-162℃；IR(Nujol)1746cm-1；APCI-MSm/z396[M+H]+。
元素分析C23H22ClNO3·HClC，63.90；H，5.36；N，3.24；Cl，16.40；实验值C，63.80；H，5.32；N，3.29；Cl，16.24。
实施例1051)m.p.73-75℃；IR(Nujol)1751，1706cm-1；ESI-MSm/z499[M-H]-2)m.p.226-229℃(dec.)；IR(Nujol)1626，1612，1575，1531cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.06-3.20(8H，m)，4.12-4.26(1H with HOD)，6.96-7.10(4H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.37-7.51(5H，m)，7.70-7.77(2H，m)；ESI-MSm/z375[M-H]-。
元素分析C23H24N2O3·0.9H2O计算值C，70.35；H，6.62；N，7.13；实验值C，70.39；H，6.40；N，7.10。
实施例1061)无色树脂状物质；IR(Neat+CHCl3)3320，1740，1719cm-1；ESI-MSm/z507[M-H]-。
2)m.p.185-190℃(dec.)；IR(Nujol)1601，1577cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(1H，dd，J＝8.1，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.8，14Hz)，3.41(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，6.92-6.97(1H，m)，7.06-7.12(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.52-7.67(4H，m)，7.74-7.80(1H，m)，8.01-8.11(2H，m)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz)，9.24(1H，d，J＝2.4Hz)；ESI-MSm/z383[M-H]-。
元素分析C24H20N2O3·0.6H2O计算值C，72.93；H，5.41；N，7.10；实验值C，72.87；H，5.11；N，6.88。
实施例1071)无色树脂状物质；IR(Neat+CHCl3)3321，1719，1602cm-1；ESI-MSm/z558[M-H]-。
2)m.p.196-202℃(dec.)；IR(Nujol)1601，1575，1505cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58-2.63(4H，m)，2.84(1H，dd，J＝8.4，14Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.4，14Hz)，3.38(1H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，3.90-3.97(4H，m)6.86-6.94(3H，m)，7.00-7.08(2H，m)，7.25-7.44(4H，m)，7.84(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，8.43(1H，d，J＝2.6Hz)；ESI-MSm/z434[M-H]-。
元素分析C24H25N3O3S·0.7H2O计算值C，64.32；H，5.94；N，9.38；S，7.15；实验值C，64.61；H，5.73；N，9.35；S，6.84。
实施例1081)m.p.126.5-127.5℃；IR(Nujol)3289，1741，1701，1604，1579，1541cm-1；ESI-MSm/z501[M-H]-。
2)m.p.191-194℃(dec.)；IR(Nujol)3380，1605，1577，1533cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.05-3.19(2H，m)，3.18(6H，s)，4.22(1H，t，J＝6.4Hz)，6.94-7.10(4H，m)，7.30-7.49(4H，m)，8.70(2H，s)；ESI-MSm/z377[M-H]-。
元素分析C21H22NO3·0.9H2O计算值C，63.91；H，6.08；N，14.20；实验值C，64.03；H，5.83；N，14.13。
实施例1091)按照实施例49-1)的方法，从N-叔丁氧基羰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸甲酯(328mg，4.82mmol)得到3-(4-溴苯氧基)-N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(547mg，94％)的无色油状物质。
IR(Neat)3376，2977，1745，1714，1608，1577cm-1；APCI-MSm/z467[M+NH4]+，450[M+H]+。
室温下向溶于脱气1，4-二氧六环(5ml)中的3-(4-溴苯氧基)-N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(262mg，0.582mmol)和5-(三丁基甲锡烷基)-2-(二甲基氨基)嘧啶(264mg，0.640mmol)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(67mg，0.058mmol)，并将混合物加热搅拌6小时。冷却到室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。将混合物用饱和氟化钠溶液、水和盐水依次洗涤并干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用胺硅胶(Chromatolex(商品名)NH)柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5)提纯，得到N-叔丁氧基羰基-3-[4-(2-(二甲基氨基嘧啶-5-基)-苯氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯(121mg，42％)的无色树脂状物质。
IR(Neat+CHCl3)3340，3375，1746，1713，1601cm-1；APCI-MSm/z493[M+H]+。
2)按照常规方法将N-叔丁氧基羰基-3-[4-(2-(二甲基氨基嘧啶-5-基)-苯氧基)-L-苯基丙氨酸乙酯去保护，得到实施例109的目标化合物。
m.p.196-200℃(dec.)；IR(Nujol)1600，1545，1527，1504cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.13(2H，brd，J＝6.4Hz)，4.21(1H，t，J＝6.4Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.06-7.16(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.66-7.73(2H，m)，8.77(2H，s)；ESI-MSm/z377[M-H]-。
元素分析C21H22N4O3·0.8H2O计算值C，64.21；H，6.05；N，14.26；实验值C，64.01；H，5.62；N，14.03。
实施例110按照实施例109的方法，从3-(4-溴苯氧基)-N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯经由相应中间体合成实施例110的目标化合物。中间体和目标化合物的物化数据如下面所示。
1)无色油状物；IR(Neat+CHCl3)3440，3375，1745，1714，1606，1586，1550，1500cm-1；APCI-MSm/z492[M+H]+。
2)m.p.199-201℃(dec.)；IR(Nujol)1612，1553，1502cm-1；1H-NMR(DMSO-d6+TFA+D2O)δ3.14(2H，brd)，4.23(1H，t，J＝6.5Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.08-7.18(3H，m)，7.36(1H，d，J＝9.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.69-7.75(2H，m)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8，35(1H，dd，J＝2.4，9.5Hz)；ESI-MSm/z376[M-H]-。
元素分析C22H23N3O3·0.2H2O计算值C，69.35；H，6.19；N，11.03；实验值C，69.43；H，6.20；N，10.86。
实施例1111)在氩气气氛中，在5分钟内向冰冷却的溶于吡啶(9ml)中的N-三氟乙酰基-3-羟基-L-苯基丙氨酸乙酯(915mg，3.00mmol)的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.51ml)。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰-水(500ml)并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用10％盐酸、水和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝7)提纯，得到N-三氟乙酰基-3-三氟甲磺酰氧基-L-苯基丙氨酸乙酯(1.25g，95％)的浅黄色晶体。
m.p.38-39℃；IR(Nujol)3313，1739，1707，1557cm-1；ESI-MSm/z436[M-H]-。
向溶于脱气二甲氧基乙烷(2ml)中的N-三氟乙酰基-3-三氟甲磺酰氧基-L-苯基丙氨酸乙酯(300mg，0.686mmol)的溶液中加入2-萘硼酸(142mg，0.824mmol)、四(三苯基膦)钯(80mg，0.069mmol)和磷酸钾(120mg，0.563mmol)。将混合物在氩气气氛中于85℃搅拌3小时。冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和盐水洗涤，然后干燥。减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝9)提纯，得到N-三氟乙酰基-3-(2-萘基)-L-苯基丙氨酸乙酯(173mg，61％)的无色晶体。
m.p.89-91℃；IR(Nujol)3294，1737，1701cm-1；ESI-MSm/z414[M-H]-。
2)按照实施例49-2)的类似方法，将N-三氟乙酰基-3-(2-萘基)-L-苯基丙氨酸乙酯进行水解，得到实施例111的目标化合物。
m.p.220-224℃(dec.)；IR(Nujol)3397，1509cm-1；ESI-MSm/z290[M-H]-。
元素分析C19H17NO2·0.5H2O计算值C，75.98；H，6.04；N，4.66；实验值C，76.01；H，5.99；N，4.66。
实施例112按照实施例111的方法，从N-三氟乙酰基-3-三氟甲磺酰氧基-L-苯基丙氨酸乙酯经由相应中间体合成实施例112的目标化合物。中间体和目标化合物的物化数据如下面所示。
1)无色油状物；IR(Neat)3325，1738，1699，1597，1573，1555cm-1；ESI-MSm/z440[M-H]-。
2)m.p.199-201℃(dec.)；IR(Nujol)3375，1596，1543cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(1H，dd，J＝8.4，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.2，14Hz)，3.49(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，7.29(1H，brd)，7.36-7.78(11H，m)，7.91(1H，m)；ESI-MSm/z316[M-H]-。
元素分析C21H19NO2·1.2H2O计算值C，74.40；H，6.36；N，4.13；实验值C，74.43；H，6.19；N，4.17。
测试例11)向称重的各实验化合物中，加入DMSO以制备一种100mM的溶液或悬浮液作为DMSO原料。在测试时，原料用下面所述缓冲液稀释1000倍。实验化合物的最终浓度为100μm，DMSO的最终浓度为0.1％。
2)按照下列方式测试实验化合物的LAT1抑制活性。使用人类膀胱癌细胞株T24细胞，其中LAT1是唯一的强表达，测定各实验化合物对“14C”-L-亮氨酸摄取的抑制活性作为LAT1抑制活性。
对数生长期中的T24细胞以0.8×105细胞/孔被转移到24-孔孔板，并在37℃下培养2天。当孔板在37℃水浴中培育5分钟后，用加热到37℃的不含Na+的Hank平衡盐溶液(HBSS25mM HEPES，125mM氯化胆碱，5.6mM葡萄糖，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4，1.2mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，pH7.4)将固定的细胞洗涤三次，向其加入500μl HBSS(37℃)。然后，进一步培育7分钟。
培育结束后，上层清液用含有1μM14C-Leu和100μM实验化合物(37℃)的HBSS替代，然后摄取1分钟。然后，用4℃的HBSS对细胞冲洗三遍。向被冲洗的细胞加入500μl的0.1N NaOH以溶解细胞20分钟。将细胞溶液转移到小瓶中，向其加入3ml闪烁剂，并用液体闪烁计数器来测量放射性。
抑制性％由下面公式计算。
抑制性％＝100-(加入实验化合物的孔的放射性)/(没有加入实验化合物的孔的放射性)×100表14显示通过该公式得到的IC50数值表14

测试例2(样品的制备)向称重的各实验化合物(实施例6-2)、9、15、17和49-2))中加入DMSO以制备100mM溶液或悬浮液作为DMSO原料。在试验中，该原料用DMSO稀释以制备一种浓度为各实验化合物最终浓度的1000倍的溶液。以其总量的十分之一的量加入在培养基中稀释100倍的各溶液。
(T24细胞增生抑制性的评定)以1×103细胞/ml制备对数生长期的T24细胞，其900ml被转移到24孔孔板并在37℃放置6小时。固定细胞后，将在培养基中稀释的具有比最终浓度高十倍的实验化合物加入各孔100ml，并在37℃培养5天。未加入实验化合物的孔中被加入含有0.1％ DMSO的培养基。5天后，通过胰蛋白酶/EDTA处理将孔中的细胞去皮，用1500rpm离心分离5分钟收集并悬浮在少量的培养基中，用血细胞计数室进行计数。
按照下面公式计算抑制％抑制％＝100-(加入实验化合物的孔的细胞计数)/(未加入实验化合物的孔的细胞计数)×100图1-5显示了其结果。
测试例3在ICR系小鼠的腹股沟区皮下植入1×106肉瘤180细胞。植入24小时后，开始用实验化合物(实施例6-3)和实施例49-3))给药，连续7天静脉内给药。
各实验化合物溶于含有10％ DMSO和10％ Tween 80的生理盐水以使实验化合物的量为100mg/kg，其以0.1ml/10g体重的量在静脉内给药。植入10天后，测量肿瘤重量并由以下公式计算增生抑制率，以与那些未经处理的对照例相比较。
增生抑制率(T/C)＝[1-(加入实验化合物的组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量)]×100结果，实施例6-3)和实施例49-3)的实验化合物，各100mg/kg，显示出增生抑制率分别为52.2％和41.3％。
测试例4对裸鼠皮下接种1×106个T24细胞使之生成皮下肿瘤。接种5天后，开始实验化合物(实施例49-2))的给药，连续10天。
将实验化合物溶解于生理盐水(含有2％DMSO)得到浓度为2.577mM，每天两次(早晚)将0.1ml该溶液注入到肿瘤中。作为对照，以类似的方法进行生理盐水(含有2％DMSO)给药。在上午和晚上给药前，测量肿瘤的直径。
图6显示了其结果。
测试例5LAT1/LAT2选择性的分析1)首先，通过限制性酶治疗，人类LAT1(以下简称为hLAT1)、人类LAT2(以下简称为hLAT2)和人类4F2hc(以下简称为h4F2hc)被线性化(linearized)。在乙醇沉淀后，将它们溶于DEPC处理溶液中以制备cDNA霉菌。然后，按照下列方式进行体外转录反应。
反应组分(总共为50μl)cDNA霉菌1.5μgRnasin RNase抑制剂(Promega)100UrNTP(Amersham.Pharmacia)各10mM(rGTP为1mM)DTT 30mMm7G(5′)ppp(5′)G(Amersham.Pharmacia)0.5URNA聚合酶(stratagene)50U转录缓冲液分别使用T3、SP6和T7作为hLAT1、hLAT2、和h4F2hc的RNA聚合酶。
混合上述试剂后，它们在37℃反应10分钟，加入1μl的5mM rGTP，并于37℃再反应10分钟。进一步，加入1μl的5mM rGTP并在37℃再进行反应10分钟。然后，加入Rnase-free DNase(Stratagene)并搅拌，然后在37℃孵化20分钟。随后将反应溶液用苯酚/氯仿萃取，然后用氯仿萃取。然后，加入一半数量的7.5M NH4OAc和2.5倍量的冷乙醇进行乙醇沉淀。在15000rpm离心分离30分钟后，所得沉淀物用80％冷乙醇洗涤并溶于100μlDEPC处理溶液中。此后，再进行一次乙醇沉淀。15000rpm离心分离30分钟后得到的沉淀物用80％冷乙醇洗涤，并在离心浓缩机干燥20分钟。然后，溶于DEPC处理溶液至0.5mg/mL以制备cRNA溶液。这样就通过体外转录反应制备了cRNA。
2)将爪蟾浸入一种麻药溶液(0.2％MS-222，0.3％KHCO3)使之麻醉，然后在冰上切开其腹部在腹膜下取出卵母细胞块。用镊子扯碎卵母细胞块，将其加入到含有2mg/ml胶原酶的OR2培养基(5mM HEPES，82.5mM NaCl，2mM KCl，1mM MgCl2，pH7.5)中在室温下孵化大约30分钟，用OR2培养基洗涤并将其转入Barth培养基(10mM HEPES，88mM NaCl，1mM KCl，0.33mM Ca(NO3)2，0.41mM CaCl2，0.82mM MgSO4，2.4mM NaHCO3，pH7.4)。
然后，在立体显微镜下将覆盖在卵母细胞的卵泡细胞层剥皮分离出卵母细胞，分别向其加入50nL的cRNA溶液。作为cRNA，将hLAT1 cRNA和h4F2hc cRNA的等摩尔混合物注入卵母细胞进行hLAT1表达，并将hLAT2cRNA和h4F2hc cRNA的等摩尔混合物注入卵母细胞进行hLAT2表达。
对比细胞(control cell)用蒸馏水注射。
3)注射后的卵母细胞在含有庆大霉素的Barth培养基中培养2天，从中选择健康的卵母细胞并以8-10个细胞/孔转移到24-孔孔板中。
首先，在室温下用胆碱100(5mM HEPES，100mM胆碱Cl，2mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，pH7.4)洗涤两次后，加入含有10μM14C-Leu和不同浓度样本的胆碱100摄取30分钟。然后，用4℃的胆碱100洗涤六次后，逐一将卵母细胞转移到小瓶中并向其中加入250μL的10％ SDS，在室温下摇动小瓶1小时使之溶解。1小时后，向溶液中加入3ml闪烁剂并用液体闪烁计数器测量放射性。通过以下公式使用8-10个细胞的平均值来计算抑制率。
抑制率(％)＝100-(加入实验化合物的孔的放射性)/(未加入实验化合物的孔的放射性)×100基于这种抑制率，计算IC50值并用下面公式得到选择性。
选择性(倍数)＝(摄取到hLAT2表达细胞的亮氨酸的抑制的IC50)/(摄取到hLAT1表达细胞的亮氨酸的抑制的IC50)表15显示了其结果。
表15

测试例6毒理学试验用实施例6-3)和实施例49-3)的化合物对SLc组ddY雄性小鼠组(四周龄)，每组包括5只个体，进行静脉和口服给药。
对于静脉给药，将上述化合物各溶于含有10％ DMSO和10％ Tween 80的生理盐水中，并以10mg/kg的量给药。对照组仅仅用溶剂给药。
对于口服给药，将上述化合物各悬浮于蒸馏水，并以1000mg/kg的量给药。对照组仅仅用溶剂给药。
在观察期中，通过静脉和口服给药的两种化合物均没有显示出特殊的症状变化。
而且，对于实施例77-79和实施例98的化合物，进行对小鼠静脉给药的急性毒性试验以得到LD50。实施例77的化合物显示为69.3mg/kg，其它化合物显示为100mg/kg或以上。作为对照，用同样方法进行BCH测试得到的LD50为30mg/kg或以上。
权利要求
1.式(I)表示的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐 其中，R1为氢原子或氨基保护基；R2为氢原子或者烷基、芳烷基或芳基；R3为①卤素原子，②芳酰氨基，其中氨基部分可被低碳烷基选择性取代，③被低碳烷基、苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基取代的苯基，其中苯基上的各取代基可以被卤素原子、氰基、羟基、羧基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、苯基、二(低碳)烷基氨基或硫代吗啉基进一步取代，④被羟基、低碳烷氧基或二(低碳)烷基氨基选择性取代的萘基或四氢化萘基，其中二(低碳)烷基氨基可以被卤素原子或羟基进一步取代，⑤含有N、O和/或S的，被低碳烷基、苯基、萘基或四氢喹啉基取代的不饱和单环杂环基，其中单环杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基或苯基进一步取代，⑥含有N、O和/或S的，被氧代、羧基、氨基、低碳烷基、低碳烷氧基、环烷基、二(低碳)烷基氨基、低碳烷氧羰基、二(低碳)烷基氨基甲酰基、苯基、或含有N、O和/或S的饱和或不饱和单环杂环基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，其中稠合杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、二(低碳)烷基氨基、低碳烷酰氧基、双[卤(低碳)烷基]氨基或N-(低碳)烷基-N-羟基(低碳)烷氨基进一步取代；X为卤素原子、或烷基或烷氧基；Y为O或NH；l为0或1；m为0，1或2；n为0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中作为R3的第⑤组中的不饱和单环杂环基为含有N、或含有N和O、或含有N和S的5-或6-元杂环基。
3.根据权利要求2所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中作为R3的第⑤组中的不饱和单环杂环基为吡啶基、噁唑基或噻唑基。
4.根据权利要求1所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中作为R3的第⑥组中的饱和或不饱和单环杂环基为含有N、或含有N和O的5-或6-元杂环基。
5.根据权利要求4所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中作为R3的第⑥组中的饱和或不饱和单环杂环基为哌啶基、嘧啶基、异噁唑基或呋喃基。
6.根据权利要求1所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中作为R3的第⑥组中的不饱和或部分饱和的稠合杂环基为含有N、或含有O、或含有N和O、或含有N和S的二-，三-或四-环稠合杂环基。
7.根据权利要求6所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中作为R3的第⑥组中的不饱和或部分饱和的稠合杂环基选自由下列基团所组成的组中
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中R1是氢原子。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中氨基保护基是酰基。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中R3为③被苯基、苯氧基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基取代的苯基，其中苯基上的各取代基可以被卤素原子、羟基或二(低碳)烷基氨基进一步取代；④被羟基或低碳烷氧基选择性取代的萘基；⑤含有N和O的，被苯基或萘基所取代的不饱和单环杂环基；⑥含有N、O和/或S的，被氧代、氨基、低碳烷基、二(低碳)烷基氨基、低碳烷氧羰基、二(低碳)烷基氨基甲酰基、苯基、或含有N、O和/或S的饱和或不饱和单环杂环基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，其中稠合杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、苯基、二(低碳)烷基氨基或低碳烷酰氧基进一步取代。
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中R3为③被苯基或吡啶基取代的苯基，其中苯基上的各取代基可以被卤素原子或二(低碳)烷基氨基进一步取代；④被羟基或低碳烷氧基选择性取代的萘基；⑥含有N、O和/或S的，被氧代、低碳烷基、低碳烷氧基羰基、苯基、或含有N、O和/或S的饱和或不饱和单环杂环基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基，其中稠合杂环基上的各取代基可以被卤素原子、羟基、低碳烷基、低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基或低碳烷酰氧基进一步取代。
12.根据权利要求1-7中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中R3为③被吡啶基取代的苯基，其中吡啶基被二(低碳)烷基氨基进一步取代；④萘基；含有N和O的被萘基取代的不饱和单环杂环基；⑥含有N、O和/或S的，被氧代、氨基、低碳烷基、羟基(低碳)烷基、低碳烷氧基羰基或苯基选择性取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基。
13.根据权利要求1-7中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中R3为⑥含有N、O和/或S的，被苯基取代的不饱和或部分饱和的稠合杂环基。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中X为卤素原子。
15.含有根据权利要求1-14中任意一项所述的式(I)的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的一种药物组合物。
16.含有根据权利要求1-14中任意一项所述的式(I)的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的一种用于抑制L-型氨基酸转运体的组合物。
全文摘要
式(I)表示的芳香族氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R
文档编号C07D207/32GK1630632SQ03803549
公开日2005年6月22日 申请日期2003年2月3日 优先权日2002年2月7日
发明者远藤仁, 金井好克, 迁原健二, 斋藤邦夫 申请人:远藤仁