专利名称：作为抗高胆固醇血症药的2－氮杂环丁烷酮的制作方法
背景技术：
本发明涉及取代的2-氮杂环丁烷酮(azetidinones)及其药学上可接受的盐和酯，且涉及其单用或与其他活性剂联用治疗高胆固醇血症并用于预防、停止或减慢动脉粥样硬化和相关病症与疾病的发展。
几十年前已清楚升高的血胆固醇是冠状动脉硬化性心脏病的主要危险因素，且有许多研究显示通过脂质降低疗法可减少CHD发生的危险。在1987年以前，脂质降低物质基本上局限于低饱和脂肪及胆固醇饮食、胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(niacin)、氯贝特(fibrates)和普罗布考。令人遗憾的是，所有这些治疗的疗效或耐受性有限或二者均有限。添加或不添加烟酸的脂质降低饮食和胆汁酸多价螯合剂的组合可达到LDL(低密度脂蛋白)胆固醇显著降低并伴随HDL(高密度脂蛋白)胆固醇升高。但是，该疗法不易于给药或耐受并因此除在专科脂质门诊外其经常不成功。氯贝特类引起LDL胆固醇温和降低伴随HDL胆固醇升高且显著降低甘油三酯，并且因为良好耐受性所以更广泛使用这些药物。普罗布考仅仅引起LDL胆固醇略微降低并降低HDL胆固醇，由于HDL胆固醇水平和CHD危险之间强烈反相关，普罗布考通常不建议使用。随着在1987年洛伐他汀这种首个HMG-CoA还原酶抑制剂可处方获得，内科医师第一次能够得到血浆胆固醇显著降低并几乎没有不良反应。
近来研究明确证明洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀即HMG-CoA还原酶抑制剂类的所有成员减慢冠状动脉及颈动脉中粥样硬化病变的发展。辛伐他汀和普伐他汀也显示出降低冠状动脉硬化性心脏病的危险，且辛伐他汀通过斯堪的那维亚人辛伐他汀生存研究(Scandinayian Simvastatin Survival Study)显示非常显著降低冠状死亡和总死亡率。这个研究也为减少脑血管疾病提供了一些证据。虽然辛伐他汀使冠状发病率和死亡率显著降低，但是在患者治疗中危险实际上仍然存在。例如，在斯堪的那维亚人辛伐他汀生存研究中，对病程超过5年研究，冠状死亡危险降低42％仍然有5％受治疗患者死于他们的疾病。明显的需要进一步降低危险。
已出现一类更新近的抗高血脂药包括胆固醇吸收的抑制剂。该类中第一种获得管理局批准的化合物为依泽替米贝，目前在美国以商品名ZETIA上市。依泽替米贝具有下列化学结构并在美国专利No′s Re.37721及5,846,966中描述 在WO2002/066464A1(Kotobuki Pharmaceutical Co.申请)，及US2002/0137689A1(Glombik等)中描述了另外的胆固醇生物合成抑制剂。WO2002/066464A1公开了促使血清脂质减少的化合物，通式为 其中，除其他定义外，A1、A3和A4还可为
且其中R2为-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2R1；R3为-OH或-OC(O)R1，及R4为-(CH2)kR5(CH2)i-其中k和i为0或者1或大于1的整数，且k+i为10或小于10的整数；且R5为单键、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)。
US2002/0137689A1公开了促使血清脂质减少的化合物，通式为 其中，除其它定义外，R1、R2、R3、R4、R5、R6还可各自独立为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被--O--、--(C＝O)--、--CH＝CH--、--C≡C--、--N((C1-C6)-烷基)-、--N((C1-C6)-烷基苯基)或--NH--取代，且(LAG)为糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸或氨基糖。
在发现用于高脂血症及动脉粥样硬化疾病的新型疗法的努力中，本发明提供了新型的胆固醇吸收抑制剂，如下所述。
发明概述本发明的一个目的提供了式I的新型的胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐和酯。
本发明的第二个目的是提供一种抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的式I化合物。
本发明的另一个目的是提供一种降低血浆胆固醇水平尤其LDL-胆固醇，及治疗高胆固醇血症的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的式I化合物。
作为进一步的目的，一旦在临床上证实，本发明不仅提供停止或减慢动脉粥样硬化疾病进展的方法而且提供预防或降低正发展的动脉粥样硬化的危险的方法，包括给予有正发展的动脉粥样硬化危险或已患动脉粥样硬化疾病的患者预防上或治疗上有效量的、适当的式I化合物。
本发明的另一个目的是本发明化合物在制造用于治疗、预防或降低发展这些疾病的危险的药物上的用途。
本发明的其他目的是提供制备式I化合物的方法且提供包含这些化合物的新型药用组合物。另外的目的随下文详述将是显而易见的。
发明详述本发明的这种新型胆固醇吸收抑制剂为式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯 其中Ar1及Ar2独立选自芳基和R4-取代芳基；
X、Y及Z独立选自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；R1选自氢、C1-6烷基和芳基或R与R1共同为氧代；R2选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R3选自氢、-C1-6烷基和芳基或R2与R3共同为氧代；q、r及t各自独立选自0和1；m、n及p各自独立选自0、1、2、3和4；条件是q和r中至少一个为1，且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；条件是如果p为0及r为l，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4为1-5个取代基，每次出现时各自独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O-C1-5烷基-OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C1-10烷基-COOR6、-O-C1-10烷基-CONR6R7和氟；R6、R7及R8各自独立选自氢、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R9独立选自C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R5选自(a)-R10-R11，其中R10选自-S-、-S(O)-、-SO2-和被1-3个选自-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代的-C1-6正烷基；(b)-R12-R13，其中R12选自(i)键和(ii)选自-S-、-S(O)-、-SO2-、-C1-6正烷基和-C1-6正烷基-N(R6)-的一个成员，其中烷基未被取代或被1-3个选自-OH、氧代、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代，且条件是当R12为键时则t为1；R11选自糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；R13选自
(a)硫糖残基，选自 其中R14每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、OR11和-OR13的成员，且条件是(A)R14中有且仅有一个为连接键，(B)与羰基相邻的R14不为-F，且(C)R14中不超过一个选自-OR11和-OR13；(b)氟糖残基，选自 其中R14每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11和-OR13的成员，且条件是(A)R14中有且仅有一个为连接键，(B)R14中至少有一个为-F，(C)与羰基相邻的R14不为-F，且(C)R14中不超过一个选自-OR11和-OR13；
其中R15每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13的成员，且条件是(A)R15中有且仅有一个为连接键和(B)R15中不超过一个选自-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13；R16各自独立选自-H和-F；PG为羟基保护基；且条件是R5由不超过4个糖残基与连接在一起的R13定义内成员的任意组合组成，且R17选自-H、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CN、-NR6R7和卤素。
在式I的一个实施方案中，-(O)t-R5部分连接到苯环的氮杂环丁烷酮对位上，且R5基团由-R10或-R12与一个或两个糖残基和连接在一起的R13定义内成员的组合组成。
在本发明的第二个实施方案中，为式Ia化合物
在第二个实施方案的式Ia化合物内，优选-(O)t-R5部分连接到苯环的氮杂环丁烷酮对位上，且R5基团由一个或两个糖残基和连接在一起的R13定义内成员的组合组成。
在第一个实施方案和第二个实施方案均有的一类中，t为1、R5为-R12-R13、且R12为键；这样式I中-(O)t-R5部分等同于-OR13。在本类的第一个亚类中，R13为硫糖。在第一个亚类内的实例包括但不限于 在本类的第二个亚类中，R13为 1位的R15为连接键且所有其余R15基团为-OH；或1位的R15为连接键，4位的R15为-OR11且其余R15基团为-OH。在该亚类内化合物的实例包括但不限于
在第一个实施方案和第二个实施方案均有的第二类中，t为0及R5为-R10-R11；这样式I中(O)t-R5部分等同于-R10-R11。在本类的亚类中，R11为糖残基或二糖基。在该亚类内优选的化合物中R10为-S-或-CF2-。在该亚类内化合物的实例包括但不限于 本文所用术语“糖残基”指得自具有3-7个碳原子的醛糖和酮糖的单糖，其可为非环状或环状且可属于D型或L型，并其范围内包括氨基糖、糖醇及糖酸的残基。本文所用术语“糖残基”不包括本文中单独定义的硫糖或氟糖。氨基糖为其中醇羟基被氨基取代的单糖。
术语糖、糖(saccharide)和碳水化合物(carbohydrate)可互换使用。大多数单糖以环状半缩醛或半缩酮存在，并可为α或β端基异构构型。3元环的环状构型称为环丙糖(oxiroses)，4元环的环状构型称为环丁糖(oxetoses)，5元环的环状构型称为呋喃糖，6元环的环状构型称为吡喃糖，7元环的环状构型称为环庚糖。优选环状糖残基，尤其5元环(呋喃糖)和6元环(吡喃糖)。
低聚糖是其中单糖单元通过糖苷键结合的化合物，包括氧糖苷键及碳糖苷键。根据单元数目称为二糖、三糖、四糖等。本文中也将二糖(disaccharide)称为二糖(disugar)，三糖(trisaccharide)称为三糖(trisugar)及四糖(tetrasaccharide)称为四糖(tetrasugar)。
本文中所用术语“硫糖”为其中醛糖或酮糖的环状构型的环氧原子被硫取代的环化(cyclized)的单糖。在式I范围内的硫糖一般实例包括 其中R15具有上文定义。硫糖的实例包括但不限于5-硫-吡喃葡萄糖、5-硫-吡喃甘露糖、5-硫-吡喃半乳糖、和5-硫-吡喃岩藻糖(fucopyranose)。优选环状5-元硫糖(呋喃糖)和6-元硫糖(吡喃糖)。
式I内包括的氟糖残基为在环上被一个或多个氟取代的6-元环状糖。
R11(即糖、二糖、三糖及四糖)的羟基和R13(即硫糖、氟糖及其中定义的另外环烷基环)的羟基的适当的保护基(在上文定义中表示为“PG”)包括但不限于已知的适于作为糖保护基的基团，例如苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、对-甲氧基苄基、苯亚甲基(benzylidine)和甲氧基甲基。已经在标准教科书例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1999中找到需要选择性添加及除去这种保护基的条件。
在R13的定义内，R14或R15的一个为适当的“连接键”。如式1中定义的R13，一个或多个选自硫糖残基、氟糖残基、如R13(c)-(1)中定义的环烷基环残基和糖残基(即单糖)的残基任意组合，可一个接一个连接在一起，在链中最多可达到4个残基。为简洁起见，R13(c)-(1)中定义的环烷基环残基统称为“拟糖”(“sugar mimetics”)。
R5可由R12以及与之连接的选自硫糖残基、氟糖残基及拟糖的单一R13组成(即当无一个R14基团为-OR11或-OR13，或无一个R15基团为-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11或NR6R13)。如果R5由R12以及与之连接的单一的R13单元组成，则R13的连接键连接到R12；或者如果R12为键，那么“t”必须是1且R13的连接键连接到-(O)-，示例如下 如果选自糖残基、硫糖残基、氟糖残基和拟糖的第二个残基连接到第一个R13单元(即如果在第一个R13残基中一个R14为-OR11或-OR13，或者一个R15为-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11或-NR6R13)，那么第二个残基的连接键使第二个残基连接到第一个R13单元，同理使另外的残基在链中多达4个。如果在链中有4个残基，则第四个残基不能被-OR11、-OR13、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和NR6R13的任何一个取代。
在选择本发明化合物中，本领域技术人员将认识到各种取代基即R1、R2等按照熟知的化学结构连接性和稳定性原理选择。如果任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中或在式I中出现超过一次，则每次出现的变量各自独立定义。同样，允许取代基和/或变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。
式I化合物可含有一个或多个不对称中心且因此可存在外消旋化合物、外消旋混合物、单一对映异构体、对映异构体混合物、非对映混合物及单一的非对映异构体。本发明意图包括式I化合物的所有这种同分异构形式。式I化合物的所有这种同分异构形式均包括在本发明范围内。本文中描述的一些化合物含有烯属双键，并除非另有说明，其意味着包括E和Z几何异构体。另外，本发明的一些结晶形式化合物可以多晶型物存在且其均包括在本发明内。另外，本发明的一些化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本文中术语“药学上可接受的盐”指本发明中采用的通常由游离酸与适当的有机碱或无机碱反应制备的化合物的无毒盐，尤其自阳离子例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵形成的盐，及自例如以下的胺形成的盐氨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氟普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、吗啉、2，4，4-三甲基-2-戊胺(pentamine)和三(羟基甲基)氨基甲烷。
如果本发明化合物是碱性的，则可自药学上可接受的无毒酸包括无机酸和有机酸制备盐。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
药学上可接受的酯的实例包括，但不限于-C1-4烷基和被苯基-二甲基氨基-和乙酰基氨基取代的-C1-4烷基。本文中“-C1-4烷基”包括直链的或支链的含有1-4个碳原子的脂肪链，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基和叔丁基。
术语“患者”包括使用本活性剂预防或治疗疾病的哺乳动物，尤其是人。给予患者药物包括自我给药及由其他人给药。患者可以是需要治疗所患疾病或医学病症，或者需要预防性治疗以通过抑制胆固醇吸收而预防或降低疾病和医学病症发生的危险。
术语“治疗上有效量”是指使组织、系统、动物或人产生研究者、兽医、医学博士或其他临床医师需要的生物学或医学应答的药物或药用制剂的量。术语“预防上有效量”是指预防或降低组织、系统、动物或人产生研究者、兽医、医学博士或其他临床医师需要预防的生物学或医学疾病发生的危险的药物量。特别的，选择患者接受的剂量使LDL胆固醇得到所需的降低，也可随时间逐步增加患者接受的剂量使得到所需LDL水平。利用本发明化合物的给药方案的选择要符合许多因素包括患者的体型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗疾病的严重性；选定的用于治疗的化合物的效力；给药途径；及患者的肾功能和肝功能。为确定需要预防、逆转或停止疾病发展的治疗上有效剂量或预防上有效剂量的目的而考虑的这些因素在普通临床医师的权限范围之内。
本发明化合物是胆固醇吸收抑制剂，且在单独使用或与其他活性剂例如抗动脉粥样硬化剂及更具体的胆固醇生物合成抑制剂例如HMG-CoA还原酶抑制剂联用时，其有利于降低血浆胆固醇水平，尤其降低血浆LDL胆固醇水平。这样本发明提供了抑制胆固醇吸收的方法及治疗脂质紊乱包括高胆固醇血症的方法，包括给予需要这种治疗的人治疗上有效量的式I化合物。进一步的提供了预防或降低正发展的动脉粥样硬化的危险的方法，一旦其在临床上证实则也提供了停止或减慢动脉粥样硬化疾病发展的方法，包括给予处于动脉粥样硬化危险或已经患有动脉粥样硬化疾病的哺乳动物预防上或治疗上有效量的适当的式I化合物。
动脉粥样硬化包括内科医师在医学相关领域实践中认识与理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病包括血管再造术后继发的再狭窄，冠状动脉硬化性心脏病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)，脑血管疾病包括多发性脑梗死性痴呆和外周血管疾病包括勃起机能障碍均是动脉粥样硬化的临床表现并因此属于术语“动脉粥样硬化”及“动脉粥样硬化疾病”的范畴。
可给予式I化合物预防或降低冠状动脉硬化性心脏病事件、脑血管疾病事件、和/或间歇性跛行事件发生或复发的危险的可能性。冠状动脉硬化性心脏病包括CHD死亡、心肌梗塞(即心肌梗死)和冠状动脉重建术。脑血管疾病包括缺血性或出血性卒中(也称为卒中综合征)和短暂脑缺血发作。间歇性跛行是外周血管疾病的临床表现。本文中所用术语“动脉粥样硬化疾病事件”包括冠状动脉硬化性心脏病事件、脑血管疾病事件和间歇性跛行。先前患有一种或多种非致命动脉粥样硬化疾病事件的人具有复发这种事件的潜在性。
相应的，本发明也提供了一种预防或降低首发或继发动脉粥样硬化疾病事件的危险的方法，包括给予处于这种事件危险中的患者预防上有效量的式I化合物。患者在给药时间内可患有或未患动脉粥样硬化疾病，或处于正发展的动脉粥样硬化疾病的危险之中。
用本方法治疗的人包括处于正发展的动脉粥样硬化疾病的危险之中的及患有动脉粥样硬化疾病的人。在医学相关领域实践中普通医师已经知道了标准动脉粥样硬化疾病危险因素。这种已知的危险因素包括但不限于高血压、抽烟、糖尿病、低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和动脉粥样硬化性心血管疾病家族史。公开的用于确定处于正发展的动脉粥样硬化性疾病的人的准则见全美胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)，专家组对成人高血胆固醇的检测、评估和治疗的第二份报告(Second report of the Expert Panel onDetection，Evaluation，and Treatment of High B1ood Cholesterol in Adults)(成人治疗组II)，National Institute of Health，National Heart Lung andBlood Institute，NIH Publication No.93-3095，1993，9月；缩编版专家组对成人高血胆固醇的检测、评估和治疗，(Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)，全美胆固醇教育计划(NCEP)专家组对成人高血胆固醇的检测、评估和治疗的第二份报告的摘要(成人治疗组Il)，JAMA，1993，269，第3015-23页。鉴别出的具有一种或多种上述危险因素的人被认为包括在看作处于正发展的动脉粥样硬化疾病的危险的人群中。鉴别出的具有一种或多种上述危险因素的人，和已经患有动脉粥样硬化的人均包括在看作处于动脉粥样硬化疾病事件的危险的人群中。
每日口服式I化合物的量为约0.1mg/kg-约30mg/kg体重，优选约0.1mg/kg-约15mg/kg体重。对于一个70kg的平均体重来说，每日口服药物的剂量水平为约5mg-约1000mg。然而，剂量应随上述注意因素而变化，包括特定化合物的效力。虽然本发明活性药物可以分剂量给予，例如每日给予2-4次，但是优选单剂量的活性药物。例如，每日给药剂量可选自但不限于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg和200mg。
在本治疗方法中采用的活性药物可以口服剂型方式给予例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。优选口服制剂。
对于式I化合物，可经任何药学上可接受途径并以任何药学上可接受的剂型给予活性药物。其包括使用口服的常规快速释放、时间控制释放和缓慢释放(肠溶衣)药用剂型。药学领域中普通技术人员已知本发明使用的另外的药用组合物；例如参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA。
在本发明的方法中，活性药物典型的以与适当的药用稀释剂、辅料或载体(本文中统称为“载体”物质)的混合物的形式给药，并就预期给药形式选定适当的剂型，即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等，并按照常规药学实践给药。
例如，为以片剂或胶囊剂形式口服给药，该活性药物组分可与无毒、药学上可接受的、惰性载体结合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、改良糖、改良淀粉、甲基纤维素及其衍生物、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇及其他还原性糖和非还原性糖、硬脂酸镁、硬脂酸(steric acid)、硬脂酰醇富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等。为以液体形式口服给药，该药物组分可与无毒、药学上可接受的惰性载体结合，例如乙醇、甘油、水等。另外，如果需要或必需，适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂及调味剂也可合并进混合物中。也可加入稳定剂例如抗氧化剂，例如丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙基酯(propylgallate)、抗坏血酸钠、柠檬酸、偏亚硫酸氢钙(calcium metabisulphite)、氢醌和7-羟基香豆素，特别是BHA、没食子酸丙基酯及其组合从而使剂型稳定。如果式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀制备在一起，则在组合物中优选至少使用一种稳定剂。其他适当的组分包括明胶、增甜剂、天然的或合成的胶质例如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。
也可以脂质体递药系统形式给予活性药物，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡脂质体。可自多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱产生脂质体。
也可通过使用单克隆抗体作为偶联化合物分子的单独载体转运活性药物。活性药物也可与作为靶向药物载体的可溶聚合物偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃复聚物、聚羟基-丙基-异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，活性药物可偶联到一类利于控制药物释放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε(polyepsilon)己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃(polydihydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或兼性嵌段共聚物。
本发明也包括用于制备药用组合物的方法，包括将式I化合物和药学上可接受载体混合。也包括通过将式I化合物和药学上可接受的载体混合制造的药用组合物。
在宽的实施方案中，一种或多种任何适当的另外的活性剂可在单剂量制剂中与式I化合物联合使用，或可在分离剂量制剂中同时或顺序给予患者活性剂。可与式I化合物合并给予一种或多种另外的活性剂。这一种或多种另外的活性剂可为调脂剂(lipid modifymgagents)，特别是胆固醇生物合成抑制剂；或具有其他药学活性的药剂；或改善脂质效力及其他药学活性均具有的药剂。可采用的另外的活性剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括内酯化或二羟基开放酸(open acid)的形式的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利号4,342,767)、辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784)、二羟基开放酸(open-acid)辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐(参见美国专利号4,346,227)；氟伐地汀，特别是其钠盐(参见美国专利号5,354,772)；阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见美国专利号5,273,995)；匹伐他汀也称为NK-104(参见PCT国际公开号WO 97/23200)和罗苏伐他汀，(CRESTOR；参见美国专利号5,260,440，和Drugs of the Future，1999，24(5)，511-513页)；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合酶抑制剂)；脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括选择性抑制ACAT-1或ACAT-2的抑制剂，也包括ACAT-1和ACAT-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆固醇吸收抑制剂例如在美国专利号5,767,115和5,846,966中描述的SCH-58235；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿斯匹林；人过氧化物体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂包括通常称为格列酮类(glitazones)的化合物例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，并包括在已知噻唑烷二酮类的结构类内的化合物，也包括噻唑烷二酮类结构类以外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯、非诺贝特包括微粉化非诺贝特、和吉非贝齐；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(也称为吡哆醇)及其药学上可接受的盐例如盐酸盐；维生素B12(也称为氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药学上可接受的盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗氧化维生素例如维生素C和E及β-胡萝卜素；β-受体阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转换酶抑制剂例如依那普利和卡托普利；钙通道阻滞剂例如硝苯地平和地尔硫(diltiazam)；内皮肽(endothelian)拮抗剂；增强ABCl基因表达的药剂；FXR配体包括抑制剂和激动剂；及LXR配体包括这种受体的所有亚型例如LXRα与LXRβ的抑制剂和激动剂；二磷酸酯化合物例如阿仑膦酸钠；和环氧化酶2抑制剂例如罗非考昔与塞来考昔。此外，本发明的式Is化合物例如化合物I，在AIDS感染的患者中可与抗逆转录病毒药物联用用于治疗抗逆转录病毒治疗有关的脂质异常情况，例如但不限于本发明化合物与HIV蛋白酶抑制剂例如茚地那韦、inelfinavir、利托那韦和沙奎那韦联用。
治疗上或预防上有效量的适当的式I化合物可用于制备药物，有利于抑制胆固醇吸收，通过抑制胆固醇吸收也有利于治疗和/或降低疾病的危险和受影响的状况，例如治疗脂质紊乱，预防或降低正发展的动脉粥样硬化的危险，一旦其在临床上证实则中止或减慢动脉粥样硬化疾病发展，并且预防或降低首发或继发的动脉粥样硬化疾病事件的危险。例如，该药物可由约5mg-约1000mg的式I化合物组成。也可用一种或多种另外的活性剂例如上文中描述的活性剂制备包含式I的药物。
可使用适当的原料，根据下列方案和实施例的程序制备并通过下列特定实施例进一步举例说明本发明的结构式I化合物。此外，通过使用本文中描述的程序，本领域普通技术人员可容易的制备本文中要求保护的本发明另外的化合物。然而，在实施例中说明的化合物不应解释为仅形成本发明中考虑的唯一的一种。实施例进一步详细说明了本发明化合物的制备。本领域技术人员将容易的理解下列制备程序的条件和方法的已知变化可用来制备这些化合物。除非另有说明，所有温度为摄氏温度。
术语“适当体积”指向反应混合物中加入的浓度有利于合成反应进行的溶剂的量。有利于合成的浓度依赖于反应的性质，且有机合成领域技术人员对其应是熟知的。术语“多种色谱技术”指在合成有机化学中典型使用的技术。这些技术包括但不限于高效液相色谱(包括正常-反相与手性-相)、超临界流体色谱、制备薄层色谱、硅胶或反相硅胶快速色谱、离子交换色谱和径向色谱。术语“直到确信完成”指操作者确定的应该终止反应的点。操作者可使用本领域技术人员已知的许多方法设置这个时间点为原料消失点或产物形成点，或可接受的原料转换为产物的点。这些方法包括但不限于Tlc或HPLC联用质谱(LC/MS)。
本文中所用的一些缩写包括Ac 酰基(CH3C(O)-)9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷Bn 苄基calc. 已计算的Celite CeliteTM硅藻土DCM 二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶equiv. 当量Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯H 小时HPLC高效液相色谱Lg 离去基团MOM 甲氧基甲基Me 甲基Min 分钟m.p.熔点MS 质谱
PMB 对-甲氧基苄基Ph苯基Pr丙基ipr 异丙基p-TSA 对甲苯磺酸r.t. 室温t 叔TBAF 氟化四丁基铵TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS 叔丁基苯基甲硅烷基Tf三氟甲磺酸酯(Triflate)或三氟甲磺酸酯TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃Tlc 薄层色谱E(OAc)为 E(OBn)为 反应方案A-C说明了结构式I的本发明化合物合成中采用的通常方法。除非另有说明所有取代基具有如上文定义。
反应方案A说明了优选的用于糖基化产生通式I(4)的方法。此处，具有2-氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂的主链的类型1的硫醇或酚作为糖基受体。该糖基供体为类型2的化合物，其可得自适当保护的单糖或多糖。在寡糖合成中广泛使用的糖基供体包括三氯亚氨代乙酸酯类、硫醚类和卤化物。在三氯亚氨代乙酸酯方法中，通常通过“活化剂”例如三氟化硼二乙基醚配合物或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的催化剂用途促进糖基化反应。如果路易斯酸具有和底物或其保护基反应的潜力，则可选择性使用弱的金属(milder metal)盐例如溴化钴、三氟甲磺酸铜(II)或三氟甲磺酸银(Whitfield，D.M.；Douglas，S.P.Glycoconjugate Journal，1996，13，5)。对于基于硫醚的糖基供体，可采用汞盐或其他亲硫金属盐作为活化剂。已经很好证明了通过使用糖基供体形成糖苷键的方法和关于糖基供体/受体的定义，且这种方法可在Schmidt，R.R.Angew.Chern.Int.Ed.1986，25，212；和Toshima，K.；Tatsuta，K.Chem.Rev.1993，93，1503中找到。因此使糖基受体1与糖基供体2反应从而制得类型3的化合物。可通过下文讨论的色谱技术分离潜在获得的α-端基异构体和β-端基异构体的混合物。进一步的，可在操作者认为适当的时候，在此阶段或在合成程序中稍后阶段分离这种潜在的端基异构体混合物。
类型4化合物合成中下一阶段包括糖单元的脱保护。已经充分证明了使用糖及糖衍生物保护基例如本文中所述的保护基促进所需反应并使不需要的副反应降到最低。需要加入或除去保护基的条件可在标准教科书例如Greene，T，和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1999中找到。通常在糖合成中使用乙酸盐、苄基、对甲氧基苄基、亚苄基和叔丁基二苯基甲硅烷基作为羟基保护基，且本领域技术人员已知选择性除去这些基团的条件。例如，如果以乙酸乙酯保护3中单糖或多糖单元的羟基，则可用氢氧化锂或氢氧化钠的碱性水解作用有效分开该保护基而制得类型4的化合物。
方案A
反应方案B说明了可用于合成通式I(8和9)的二糖、三糖或四糖的通常策略。每个可思考两种方法产生这种衍生物。一种方法是如在上文方案A中所述使用标准糖苷键形成方法将预构建的多糖连接到1上。但是，在一些实例中，在第一个糖衍生物连接到2-氮杂环丁烷酮核上后可需要加入另外的糖单元。这可通过使用方案A中概括的方法首先构建一种化合物例如5完成，其合并有一个正交的保护性糖单元(方案B)。然后可选择性除去5中不同的保护性糖单元的羟基。例如，如果以对-甲氧基苄基(PMB)衍生物保护5中糖单元的C-4羟基，则可在甲硅烷基及苄基保护基存在下与试剂例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应选择性除去该保护基，从而制得类型7化合物。另一方面，如果需要将另外的糖单元连接到5的C-6羟基，可通过与试剂例如TBAF反应选择性除去叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护基而制得类型6化合物。然后可以如方案A中所述将第二个糖单元偶合到C-4或C-6羟基而制得8或9。
方案B 反应方案C说明了合成具有芳基C-糖苷键的通式I(14)化合物的优选方法。类型10的糖内酯前体可商业上购得或使用糖化学领域技术人员已知的标准方法合成得到。保护羟基的糖内酯的合成实例可在下列文献找到Shunya，T.；Nakata，T.J.Org.Chem.2002，16，5739；Li，X.；Ohtake，H.；Takahashi，H.；Ikegami，S.Syn.Lett.2001，1885；Hungerford，N.L.；Claridge，T.D.；Watterson，M.P.；Alpin，R.T.；Moreno，A.；Fleet，G.W.J.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.2000，21，3666；Harris，J.M.；Keraenen，M.D.；Nguyen，H.；Yound，V.G.；O′Doherty，G.A.Carbohydr.Res.2000，328，17；Yuasa，H.；Tamura，J.；Hashimoto，H.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.11990，10，2763。如下可将糖内酯10转换为类型11的烯醇醚或偕-二氟烯醇醚。对未氟酯化(non-fluoronated)烯醇醚，可容易得到的糖内酯与Tebbe试剂(Tebbe，F.N.；Parshall，G.W.Reddy，G.S.J.Am.Chem.Soc.1977，100，3611)在甲苯和THF的混合物中反应而制得外-亚甲基糖(例如参见RajanBabu，T.V.；Reddy，G.S.J.Org.Chem.1986，51，5458)。通过内酯前体10和二溴二氟甲烷、三(二甲基氨基)膦及锌在溶剂例如THF中反应容易地制备糖偕-二氟烯醇醚(例如参见Houlton，J.S；Motherwell，W.B.；Ross，B.C.；Tozer，M.J.；Williams，D.J.；和Slawin，A.M.Z.Tetrahedron 1993，49，8087)。可通过三氟甲磺酸酯12和自烯化的糖前体11经硼氢化反应得到的烷基硼(alkylboron)试剂的Suzuki偶联完成在糖的端基异构(anomeric)位的碳-碳键形成反应产生类型13的C-苷。例如，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，在适当的钯催化剂例如二氯[1，1’-二(二苯基膦基二茂铁)钯(II)二氯甲烷加成物存在下，11和适当的硼氢化试剂例如9-BBN或二硼烷进行硼氢化反应，然后在原位和三氟甲磺酸酯12偶联，顺利反应而生成类型13的C-苷(例如参见Johns，B.A.；Pan，Y.T.；Elbein，A.D.Johnson，C.R.J.Am.Chem.Soc.1997，119，4856)。然后羟基保护的C-苷可整体脱保护制得14，或正交脱保护而连接如方案B所述的另外的糖基。
方案C
反应方案1-19阐明了在结构式I的本发明化合物合成中采用的方法。除非另有说明，所有取代基具有上文的定义。
实施例1方案1 乙酸(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基酯(15)(本文也称作E(OAc)OH)的制备以前已经描述，并可根据在Vaccaro.W.D.；Davis、H.R.Jr.Bioorg.Med.Chem.Lezt.1998，8，313.中概括的方法制备中间体15。
实施例2
方案2 (4S)-3-[(5S)-5-(苄氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基(pentanoyl)]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(16)的制备在0℃下向(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(根据WO 02/079174A2，2002制备)(1.0当量)在适当体积的二甲基甲酰胺中的溶液加入氢化钠(1.5当量，60％分散于矿物油内)并在室温下搅拌所得混合物40分钟。然后冷却反应物至0℃并加入苄基溴(1.2当量)，搅拌下使反应物升温至室温直到确信反应完全。将反应混合物倒入水中并用EtOAc抽提3次。用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得16。
实施例3方案3
步骤A4-(乙酰基硫基)苯甲酸(17)的制备在0℃下边搅拌边向4-巯基苯甲酸(1.0当量)加入适当体积的乙酸酐和吡啶(1∶1)，并使溶液升温至室温且陈化(age)直到确信反应完全。将混合物倒入水中并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得17。
步骤BS-[4-(羟基甲基)苯基]硫代乙羟酸酯(ethanethioate)(18)的制备在-10℃下向17(1.0当量)在适当体积THF中的溶液缓慢加入硼烷-THF络合物(2.5当量)。使反应物升温至室温并搅拌直到确信反应完全。通过缓慢添加适当体积的水猝灭反应混合物，用1N盐酸水溶液稀释并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得18。
步骤CS-(4-甲酰基苯基)硫代乙羟酸酯(ethanethioate)(19)的制备可根据下列程序(例如参见Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)制备化合物19。在-78℃下向草酰氯(1.6当量)在适当体积DCM中的溶液加入二甲基亚砜(2.3当量)溶液并搅拌所得溶液15分钟。经注射器向前述反应混合物中滴加醇18(1.0当量)的DCM溶液。45分钟后，加入三乙胺(5.0当量)并在-78℃下搅拌溶液15分钟，然后除去冷却浴并在室温下陈化反应直到确信反应完全。用水猝灭反应混合物，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得19。
步骤DS-(4-{(E)-[(4-氟苯基)亚胺基]甲基}苯基)硫代乙羟酸酯(ethanethioate)(20)的制备在适当体积苯中加热19(1.0当量)和4-氟苯胺(1.0当量)混合物到回流共沸(azeotrophic)除去水。当反应确信完成时，冷却反应混合物至室温并蒸发挥发物。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得20。
步骤ES-{4-[((1S，2R，5S)-5-(苄氧基)-1，5-双(4-氟苯基)-2-{[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]羰基}戊基)氨基]苯基}硫代乙羟酸酯(ethanethioate)(21)的制备在-70℃下向16(1.0当量)在适当体积甲苯中的溶液滴加四氯化钛(1.05当量)。45分钟后，滴加DIPEA(2.0当量)并在-0℃下搅拌所得混合物2小时。向上述反应混合物中滴加20在适当体积DCM中的溶液并同时维持内部温度低于-50℃。在-60℃下搅拌反应混合物直到确信反应完全。通过缓慢加入适当体积的乙酸猝灭反应物。30分钟后，在0℃下将反应物倒入2NH2SO4，并在30分钟后加入EtOAc且剧烈搅拌该双相混合物30分钟。分离有机层并用EtOAc再抽提水相两次。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得21。
步骤FS-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基}硫代乙羟酸酯(22)的制备向21(1.0当量)在适当体积甲苯中的溶液加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.7当量)并将所得溶液加热至90℃约2小时，然后冷却至65℃。加入氟化四丁基铵水合物(0.05当量)并陈化反应直到确信反应完全。用适当体积的甲醇猝灭反应并蒸发挥发物。可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得22。
步骤G(3R，4S)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-巯基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(23)(本文也称为E(OBn)SH)的制备向22(1.0当量)在适当体积的水/THF(0.5∶1)中的溶液加入氢氧化锂(4.0当量)并在室温下搅拌所得混合物直到确信反应完全。浓缩反应混合物然后将其倒入饱和氯化铵水溶液中并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液而制得23，其可使用多种色谱技术纯化。
实施例4方案4
(3R，4S)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(24)(本文也称为E(OBn)OH)的制备可根据适当修改的方案3，步骤D-G中描述的程序自(4-氟苯基)胺和乙酸4-甲酰基苯基酯制备化合物24。
实施例5方案5 乙酸(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙酯(25)(本文也称为E(OAc)OTf)的制备向中间体15(1.0当量)在适当体积的DCM中的溶液加入DMAP(0.1当量)和三乙胺(1.1当量)。冷却反应物至-78℃，并经注射器滴加三氟甲烷磺酸酐。在-78℃下搅拌反应物直到确信反应完全。将混合物倒入冷的、饱和的氯化铵水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得25。
实施例6
方案6 化合物42和43的制备步骤A2，3-二-O-苄基-4，6-O-亚苄基-1-O-(2，2，2-三氯亚氨代乙酰基(ethanimidoyl))-α-D-吡喃葡萄糖(27)的制备可根据下列程序(例如参见Xu，W.；Springfield，S.A.；Koh，J.T.Carb.Res.2000，169)制备三氯亚氨代乙酸酯(Trichloroacetimidate)27。向26(根据Liotta，L.J.；Capotosts，R.D.；Garbitt，R.A.；Horan，B.M.；Kelly，P.J.；Koleros，A.P.；Brouillette，L.M.；Kuhn，A.M.；Targontsidis，S.Carb.Res.2001，331，247制备)在适当体积DCM中的溶液加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和三氯乙腈并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完全。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得27。
步骤B乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-{4-[(2，3-二-O-苄基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡萄糖)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(28)的制备可根据下列程序(例如参见Vaccaro.W.D.；Davis，H.R.Jr.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，313)制备化合物28。在-25℃下向27(1.0当量)和15(1.2当量)在适当体积DCM中的溶液内加入三氟化硼合乙醚(0.1当量)，并使所得反应混合物维持在-20℃-10℃直到确信反应完全。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得28。
步骤C乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-{4-[(2，3-二-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(29)的制备用适当体积的0.01N硫酸处理化合物28直到确信反应完全。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得29。
步骤D乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({2，3-二-O-苄基-6-O-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]-β-D-吡喃葡萄糖}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(30)的制备可根据下列程序(例如参见Tokutake，S.；Uchida，R.；Kotani，K.；Saito，K.；Yamaji，N.Carb.Res.1993，238，109)制备化合物30。向29(1.0当量)和咪唑(12当量)在适当体积二甲基甲酰胺中的溶液内加入叔丁基氟二苯基甲硅烷(4.0当量)，并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完全。加入甲苯并用水、盐水洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。然后可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得30。
步骤E乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-苄基-6-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(31)的制备可根据下列程序(例如参见Reddy，K.K.；Saady，M.；Falck，J.R.J.Org.Chem.1995，60，3385)制备化合物31。向30在适当体积的无水乙醚中的溶液加入三氯亚氨代乙酸4-甲氧基苄基酯(2.5当量)和三苯基碳正离子(carbenium)四氟硼酸盐(0.03当量)，并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完成。然后将反应混合物倒入10％碳酸氢钠水溶液中并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得31。
步骤F乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-苄基-4-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(32)的制备向31的THF(1.0当量)溶液中加入TBAF(2.0当量)并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完全。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得32。
步骤G乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-苄基-6-脱氧-6-碘-4-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(33)的制备可根据下列方法(例如参见Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry 2000，11，283)制备碘化物33。在室温下向32(1.0当量)在适当体积无水甲苯中的溶液内加入咪唑(3.0当量)、三苯基膦(1.5当量)和碘(1.1当量)。在室温和70℃之间搅拌反应混合物直到确信反应完全。冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，并在搅拌5分钟后用EtOAc抽提。用水洗涤有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。然后可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得33。
步骤H乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[2，3-二-O-苄基-6-脱氧-4-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-木(xylo)-己(hex)-5-烯吡喃糖基(enopyranosyl)]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(34)的制备可根据下列方法(例如参见Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry 2000，11，283)制备烯烃34。在室温下向剧烈搅拌的碘化物33(1.0当量)在适当体积无水二甲基甲酰胺中的溶液内加入氢化钠(10当量，60％分散于矿物油内)。反应完全后，冷却反应混合物至0℃并经缓慢加入适当体积的甲醇猝灭。在真空中除去溶剂且残余物分配于DCM和水之间。用DCM抽提水层3次并用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得34。
步聚I乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({(1R，2S，3R，4S)-2，3-二(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-氧代环己基}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(35)的制备可根据下列方法(例如参见Boyer，F-D；和Lallemand，J.-Y.Tetrahedron 1994，50，10433)制备酮35。向烯烃34(1.0当量)在适当体积的水-丙酮(1∶2)中的溶液内加入乙酸汞(II)(1.12当量)和乙酸(6.0当量)并在回流下搅拌所得混合物直到确信反应完全。冷却到室温后，在减压下蒸发有机溶剂并用DCM抽提水相3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得35。
步骤J乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({(1R，2S，3S，4R)-2，3-二(苄氧基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-亚甲基环己基}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(36)的制备可根据下列程序(例如参见Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry，2000，11，283)制备烯烃36。在-45℃、氩气下向35(1.0当量)在适当体积的无水甲苯/THF中的溶液内加入吡啶(0.18当量)并然后加入Tebbe试剂(3.0当量)(Tebbe，F.N.；Parshall，G.W.；Reddy，G.S.J.Am.Chem.Soc.1978，100，3611)。然后在-45℃下搅拌反应物1小时，在0℃下搅拌1小时，并最后在室温下搅拌直到确信反应完全。冷却反应混合物至0℃并小心逐滴加入氢氧化钠水溶液(15％)。混合物升温至室温并用DCM稀释。搅拌15分钟后，通过Celite和MgSO4过滤混合物，用DCM洗涤。在真空中浓缩滤液并通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得36。
步骤K乙酸(1S)-3-[(2S，3R)-2-[4-({(1R，2S，4R，5R)-2，3-二(苄氧基)-5-(羟基甲基)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]环己基}氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-(4-氟苯基)丙酯(37)的制备可根据下列方法(例如参见Sollogogoub，M.；Pearce，A.J.；Herault，A.；和Sinay，P.TetrahedronAsymmetry 2000，11，283)制备醇37。在室温、氩气下向36(1.0当量)在适当体积无水THF中的溶液内加入BH3·THF(2.0当量)。在室温下搅拌反应物直到确信反应完全。加入适当体积的乙醇、氢氧化钠水溶液(3M)和过氧化氢水溶液(30％)并在室温下搅拌该混合物直到氧化完全。将反应混合物倒入冰水中并搅拌大约5分钟。用DCM抽提水层3次，并干燥合并的有机提取物(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。然后可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得37。
步骤L乙酸{(1R，2R，3S，4S，5R)-5-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}-3，4-二(苄氧基)-2-[(4-甲氧基苄基)氧基]环己基}甲酯(38)的制备可通过适当修改方案3的步骤A中描述的程序制备化合物38。
步骤M乙酸[(1R，2R，3S，4S，5R)-5-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}-3，4-二(苄氧基)-2-羟基环己基]甲酯(39)的制备可根据下列程序(例如参见Reddy，K.K.；Saady，M.；Falck，J.R.J.Org.Chem.1995，60，3385)制备化合物39。向38在适当体积的DCM-水(20∶1)中的溶液内加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.0当量)并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完全。然后将反应混合物倒入10％碳酸氢钠水溶液中，并用DCM抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得39。
步骤N(1R，2S，3S，6R)-4-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}-6-[(乙酰基氧基)甲基]-2，3-二(苄氧基)环己基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranosiduronate)(40)的制备可通过适当修改上述步骤B中描述的程序自39和2，3，4-三-O-乙酰基-1-O-(2，2，2-三氯亚氨代乙酰基)-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranuronate)制备化合物40。
步骤O41的制备可通过适当修改上述步骤B中描述的程序自6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2，2，2-三氯亚氨代乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖(根据Wang，Y.；Mao，J.；Cai，M.Synth.Commun.1999，29，2093制备)制备化合物41。
步骤P(1R，2R，3R，4R，6R)-4-(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)-2，3-二羟基-6-(羟基甲基)环己基D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid))(42)或(1R，2R，3R，4R，6R)-4-(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)-2，3-二羟基-6-(羟基甲基)环己基β-D-吡喃葡萄糖苷(43)的制备A部分化合物40或41(1.0当量)和10％钯碳(Pd on carbon)(20％重量比)在适当体积的乙醇、乙酸或其混合物中，在大气压下氢化直到确信反应完全。所得混合物通过Celite的短柱过滤，用乙醇充分洗脱。在真空中浓缩滤液。B部分向上述产物(1.0当量)中任何一个的THF-甲醇-水(2∶1∶1)溶液内加入氢氧化锂(10当量)并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完全。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，在真空中浓缩，倒入水中并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。然后可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得42或43。
实施例7方案7
化合物49的制备步骤A4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(44)的制备可通过适当修改方案6的步骤B中描述的程序自24和2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2，2，2-三氯亚氨代乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranuronate)(根据Schmidt，R.R.；Grundler，G.Synthesis，1981，885制备)制备化合物44。
步骤B4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(45)的制备可通过适当修改方案6的步骤P(B)部分中描述的程序化合物45。
步骤C46的制备可通过下列程序(例如参见Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)制备化合物46。在0℃-5℃下向酸45在适当体积DCM中的溶液内加入3-氯过苯甲酸(1.2当量)和1，3-二环己基碳二亚胺。使所得反应混合物升温至室温，并陈化直到确信反应完全。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。然后可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得46。
步骤D47的制备可根据下列程序(例如参见Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)制备化合物47。向酯46(1.0当量)的THF溶液中加入0.1M氢氧化钠(2.5当量)并在室温下搅拌所得溶液直到确信反应完全。将反应混合物倒入水中并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。然后可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得47。
步骤E4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基2，3，4-三-O-苄基-6-脱氧-6，6-二氟-β-D-木-己(hex)-5-烯吡喃糖苷(enopyranoside)(48)的制备A部分参见方案3的步骤C。B部分可根据下列方法(例如参见Houlton，J.S；Motherwell，W.B.；Ross，B.C.；Tozer，M.J.；Williams，D.J.；和Slawin，A.M.Z.Tetrahedron 1993，49，8087)自上述A部分的产物制备偕-二氟烯醇醚48。使用冷却的注射器向冷的(-20℃)自上述A部分所得产物(1.0当量)的THF溶液适当浓缩物加入二溴二氟甲烷(4.5当量)。然后向剧烈搅拌的溶液中加入三(二甲基氨基)膦(phoshine)(4.5当量)。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后加入锌粉(4.5当量)和另一部分的三(二甲基氨基)膦(0.2当量)并加热该混合物至回流直到确信反应完全。将混合物冷却至室温并加入乙醚。倒出醚层并用乙醚洗涤残余物。用饱和硫酸铜溶液洗涤合并的有机提取物直到溶液保持蓝色，然后用水及盐水洗涤。有机物经干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得48。
步骤F(3R，4S)-4-(4-{[(1S，3R，4R，5S，6R)-2，2-二氟-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)环己基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氧代氮杂环丁烷-2-酮(49)可通过适当修改方案6的步骤I-K中及方案6的步骤P(A部分)中描述的一般程序制备化合物49。
实施例8方案8 化合物51的制备步骤A4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(51)的制备可根据适当修改方案6的步骤B及方案6的步骤P(B部分)中描述的一般程序自15和50(根据Izumi，M.；Suhara，Y.；Ichikawa，Y.J.Org.Chem.1998，63，4811制备)制备化合物51。
实施例9方案9
化合物53的制备步骤A4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-二硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(52)的制备可根据适当修改方案6的步骤B中描述的程序自23和50制备化合物52。
步骤B4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基-1，5-二硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(53)的制备可通过下列方法(例如参见Rodebaugh，R.；Debenham，J.S.；和Fraser-Reid，B.Tetrahedron Lett.1996，37，5447)制备化合物53。在0℃下向52的无水DCM溶液内加入三氯化铁(12当量)。当确信反应完全时，将反应物倒入水中并用DCM抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得脱苄基的物质。然后该产物经过方案6的步骤P(B部分)中描述的反应过程从而制得化合物53。
实施例10方案10 4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(54)的制备可根据适当修改方案9的步骤A-B中概括的程序自23和2，3，4-三-O-乙酰基-1-O-(2，2，2-三氯亚氨代乙酰基(trichloroethanimidoyl))-D-吡喃葡萄糖醛酸甲基酯(glucopyranuronate)制备化合物52。
实施例11方案11 化合物58的制备步骤A56的制备可根据方案3的步骤C中描述的一般程序，接着方案6的步骤J中描述的一般程序自55(根据Izumi，M.；Suhara，Y.；Ichikawa，Y.J.Org.Chem.1998，63，4811制备)制备化合物56。
步骤B57的制备可根据下列程序(例如参见Johns，B.A.；Pan，Y.T.；Elbein，A.D.Johnson，C.R.J.Am.Chem.Soc.1997，119，4856)制备化合物57。室温下向56(1.0当量)在适当体积的THF中的溶液内加入9-BBN(2.0当量)，并在室温及回流条件之间搅拌所得溶液大约4小时。冷却反应混合物至室温并加入3M K3PO4水溶液(2.6当量)。约15分钟后，经套管加入三氟甲磺酸酯25(0.9当量)和二氯[1，1′-二(二苯基膦二茂铁(phosphinoferrocene))钯(II)DCM加成物(0.1当量)的二甲基甲酰胺溶液。在室温下搅拌所得混合物直到确信反应完全。将混合物倒入水中，并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得57。
步骤C58的制备可根据方案6的步骤P中描述的一般程序制备化合物58。
实施例12方案12 步骤A60的制备可通过适当修改方案11的步骤B-C中描述的一般程序自59(根据Houlton，J.S；Motherwell，W.B.；Ross，B.C.；Tozer，M.J.；Williams，D.J.；和Slawin，A.M.Z.Tetrahedron 1993，49，8087制备)和25制备化合物60。
实施例13方案13 化合物63的制备步骤A3，4，5，7-四-O-乙酰基-2，6-脱水-1-脱氧-1，1-二氟-2-硫代-D-葡萄-庚(hept)-1-烯糖醇(enitol)(61)的制备可根据方案7的步骤F(B部分)中描述的一般程序自56a(参见方案11，步骤A)制备化合物61。
步骤B62的制备可通过适当修改方案11的步骤B中描述的一般程序制备化合物62。
步骤C63的制备可通过适当修改方案6的步骤O(B部分)中描述的一般程序制备化合物63。
实施例14方案14
化合物66的制备步骤A(1R，2R，3S，4S，6R)-4-{4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙酰基氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苄基}-6-[(乙酰基氧基)甲基]环己烷-1，2，3-三基三乙酸酯(65)的制备可通过适当修改方案11的步骤B中概括的程序自64(根据Gomez，A.M.；Danelon，G.O.；Valverde，S.；Lopez，J.C.J.Org.Chem.1998，63，9626制备)制备化合物65。
步骤B(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(1S，2S，3R，4R，5R)-2，3，4-三羟基-5-(羟基甲基)环己基]甲基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(66)的制备通过适当修改实施例6的步骤P(B部分)概括的程序自65制备化合物66。
实施例15方案15
化合物77的制备步骤A2，6-脱水-3，4，5-三-O-苄基-1-脱氧-1，1-二氟-7-O-(甲氧基甲基)-L-葡萄-庚(hept)-1-烯糖醇(enitol)(73)的制备可根据下列程序(例如参见Tokutake，S.；Uchida，R.；Kotani，K.；Saito，K.；Yamaji，N.Carb.Res.1993，238，109)自67(根据Nicolaou，K.C.；Florke，H.；Egan，M.G.；Barth，T.；Estevez，V.A.Tetrahedron Lett.1995，36，1775制备)化合物68。向67(1.0当量)在适当体积的DCM中的溶液内加入氯甲基甲基醚(5.0当量)和DIPEA(5.0当量)并在室温和60℃之间搅拌该混合物直到确信反应完全。在真空中蒸发混合物并使用多种色谱技术纯化终产物。
步骤B(69)的制备可通过适当修改的方案6的步骤F，及随后方案3的步骤C中描述的一般程序从68制备化合物69。然后所得醛可通过下列反应条件而制得相应的酸(例如参见Shiozaki，M.J.Org.Chem.1991，56，528)。向上述醛(1.0当量)在适当体积的乙腈-四氯化碳-水(2∶2∶3)中的溶液内加入高碘酸钠(4.0当量)和四氧化钌水合物(0.13当量)并在室温下搅拌所得混合物直到确信反应完全。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术纯化粗品残余物而制得酸69。
步骤C2，6-脱水-3，4，5-三-O-苄基-1-脱氧-1，1-二氟-7-O-(甲氧基甲基)-L-葡萄-庚(hept)-1-烯糖醇(enitol)(70)的制备可通过适当修改方案7的步骤C-E中描述的一般程序从69制备化合物70。
步骤D{(1R，3S，4S，5S，6R)-4，5，6-三(苄氧基)-2，2-二氟-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]环己基}甲醇(71)的制备可通过适当修改方案6的步骤I-K中描述的一般程序制备化合物71。
步骤E[((lR，2R，3R，5S，6S)-2，6-二(苄氧基)-3-[(苄氧基)甲基-4，4-二氟-5-[(甲氧基甲氧基)甲基]环己基}氧基)甲基]苯(72)的制备可通过适当修改方案2中描述的一般程序制备化合物72。
步骤F{(1S，3R，4R，5R，6S)-4，5，6-三(苄氧基)-3-[(苄氧基)甲基]-2，2-二氟环己基}甲醇(73)的制备可根据下列方法(例如参见Hanessian，S.；Delorme，D.；Dufrense，Y.Tetrahedron Lett.1984，25，2515)制备化合物73。向冷的(-30℃)72(1.0当量)在适当体积DCM中的溶液内加入三甲基溴甲硅烷(4.0当量)。在-30℃下搅拌所得溶液1小时，然后在0℃下搅拌直到确信反应完全。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc抽提3次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得73。
步骤G(1S，3R，4R，5S，6S)-4，5，6-三(苄氧基)-3-[(苄氧基)甲基]-2，2-二氟环己醇(74)的制备可通过适当修改方案3的步骤C中描述的一般程序，随后通过如上述步骤B中描述氧化为酸，接着如方案7的步骤C-D中描述转换为叔醇从而制备化合物74。
步骤H(3R，4R，5S，6R)-4，5，6-三(苄氧基)-3-[(苄氧基)甲基]-2，2-二氟环己酮(75)的制备可通过适当修改方案3的步骤C中描述一般程序制备化合物75。
步骤I({[(1R，2R，5S，6S)-5，6-二(苄氧基)-2-[(苄氧基)甲基]-4-(二氟亚甲基)-3，3-二氟环己基]氧基}甲基)苯(76)的制备可通过下列方法(例如参见Schwarz，S.；Thieme，I.；Kosemund，D.；Undeutsch，B.；Kummer，M.；Gorls，H.；Romer，W.；Kaufenann，G.；Elger，W.；Hillisch，A.；Schneider，B.Phamiazie 2001，56，843)制备化合物76。在-70℃下向膦酸二乙基二氟甲基酯(1.0当量)在适当体积的乙二醇二甲基醚/正戊烷(5∶1)中的溶液内加入叔丁基锂(1.0当量)，并搅拌所得溶液15分钟。加入酮75(0.4当量)在适当体积的乙二醇二甲基醚/正戊烷(5∶1)中的溶液。将反应混合物保持在-70℃下30分钟，然后缓慢蒸馏直到反应混合物达到80℃，并最终加热到回流直到确信反应完全。冷却到室温后，用水猝灭反应，过滤并在真空中浓缩滤液。可通过采用多种色谱技术完成粗品残余物的纯化而制得76。
步骤J(3R，4S)-4-(4-[[(1S，3R，4R，5S，6S)-2，2-二氟-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)环己基](二氟)甲基]苯基}-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(77)的制备可通过适当修改方案11的步骤B-C中描述一般程序制备化合物77。
实施例16方案16 化合物78的制备(3R，4S)-4-(4-{[(1S，3R，4R，5R，6S)-2，2-二氟-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)环己基]甲基}苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(78)的制备可根据适当修改方案11的步骤A-C中描述的一般程序自75和25制备化合物78。
实施例17方案17
化合物80的制备步骤A(1R，2S，3R，4R)-4-[(乙酰基氧基)甲基]-6-氧代环己烷-1，2，3-三基三乙酸酯(triyl triacetate)(79)的制备在-78℃下使臭氧液面下通入(bubbled through)64(1.0当量)在适当体积的DCM中的溶液直到确信反应完全。然后使氮气通入该溶液直到过量臭氧被除去。加入二甲基硫醚(10当量)并边搅拌边使溶液升温至室温。蒸发挥发物并使用多种色谱技术纯化产物79。
步骤B(3R，4S)-4-(4-{二氟[(1R，2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三羟基-5-(羟基甲基)环己基]甲基}苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(80)的制备可根据适当修改方案15的步骤I-J中描述的一般程序制备化合物80。
实施例18方案18 化合物82的制备步骤A(3R，4S)-3-[(3S)-3-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-1-(4-氟苯基)-4-(4-{[(1R，2R，3S，4R，5R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(羟基甲基)环己基]硫基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(81)的制备可根据适当修改方案6的步骤B、步骤P(B部分)及步骤G-K中描述的一般程序自6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2，2，2-三氯亚氨代乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖(根据Wang，Y.；Mao，J.；Cai，M.Synth.Commun.1999，29，2093制备)和23制备化合物81。
步骤B(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{[(1R，2R，3S，4R，5R)-2，3，4-三羟基-5-(羟基甲基)环己基]硫基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(82)的制备可根据适当修改方案9的步骤B(A部分)中描述的一般程序制备化合物82。
权利要求
1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯 其中Ar1及Ar2独立选自芳基和R4-取代芳基；X、Y及Z独立选自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；R1选自氢、C1-6烷基和芳基或R与R1共同为氧代；R2选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R3选自氢、-C1-6烷基和芳基或R2与R3共同为氧代；q、r及t各自独立选自0和1；m、n及p各自独立选自0、1、2、3和4；条件是q和r中至少一个为1，且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；且条件是如果p为0及r为1，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4为1-5个取代基，每次出现时各自独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O-C1-5烷基-OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C1-10烷基-COOR6、-O-C1-10烷基-CONR6R7和氟；R6、R7及R8每次出现时各自独立选自氢、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R9独立选自C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R5选自(a)-R10-R11，其中R10选自-S-、-S(O)-、-SO2-和被1-3个选自-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代的-C1-6正烷基；(b)-R12-R13，其中R12选自(i)键和(ii)选自-S-、-S(O)-、-SO2-、-C1-6正烷基和-C1-6正烷基-N(R6)-的成员，其中烷基未被取代或被1-3个选自-OH、氧代、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代，且条件是当R12为键时则t为1；R11选自糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；R13选自(a)硫糖残基，选自 其中R14每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11和-OR13的成员，且条件是(A)R14中有且仅有一个为连接键，(B)与羰基相邻的R14不为-F，且(C)R14中不超过一个选自-OR11和-OR13；(b)氟糖残基，选自 其中R14每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11和-OR13的成员，且条件是(A)R14中有且仅有一个为连接键，(B)R14中至少有一个为-F，(C)与羰基相邻的R14不为-F，且(D)R14中不超过一个选自-OR11和-OR13； 其中R15每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13的成员，且条件是(A)R15中有且仅有一个为连接键和(B)R15中不超过一个选自-OR11、-OR13、-SR11、-SR13、-NR6R11和-NR6R13；R16每次出现时各自独立选自-H和-F；PG为羟基保护基；且条件是R5由不超过4个糖残基和连接在一起的R13定义内成员的任意组合组成，且R17选自-H、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CF3、-CN、-NR6R7和卤素。
2.权利要求1的化合物，其中-(O)t-R5部分连接到苯环的氮杂环丁烷酮对位上，且R5基团由-R10或-R12与一个或两个糖残基和连接在一起的R13定义内成员的组合组成。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其具式Ia
4.权利要求3的化合物，其中R5基团由一个或两个糖残基和连接在一起的R13定义内成员的组合组成。
5.权利要求2的化合物，其中t为1、R5为-R12-R13，且R12为键。
6.权利要求5的化合物，其中R13为硫糖。
7.权利要求5的化合物，其中R13为 1位的R15为连接键。
8.权利要求7的化合物，选自其中(a)所有其余R15基团为-OH的化合物；和其中(b)4位的R15为-OR11且其余R15基团为-OH的化合物。
9.权利要求2的化合物，其中t为0且R5为-R10-R11。
10.权利要求9的化合物，其中R11为糖残基或二糖残基。
11.权利要求10的化合物，其中R10选自-S-及-CF2-。
12.一种降低血浆胆固醇水平的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的权利要求1的化合物。
13.一种治疗高胆固醇血症的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的权利要求1的化合物。
15.一种降低动脉粥样硬化危险的方法，包括给予需要这种治疗的患者预防上有效量的权利要求1的化合物。
16.一种降低有发生动脉粥样硬化疾病危险的方法，包括给予有发生这种危险的患者预防上有效量的权利要求1的化合物。
17.一种药用组合物，包含权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供了式I的新型胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐和酯。本发明化合物有利于降低血浆胆固醇水平尤其LDL－胆固醇，并用于治疗和预防动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性疾病发生。
文档编号C07D405/10GK1870988SQ200480031555
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月27日 优先权日2003年10月30日
发明者H·I·辛斯, F·乌贾因瓦拉, M·麦科斯, R·W·迈尔斯 申请人:默克公司