专利名称：溴代2,4′－二羟基二苯醚类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及卤代二苯醚抗菌剂类化合物及其合成方法。
背景技术：
卤代羟基二苯醚是一类重要的杀菌剂和抗菌剂，其中化合物1三氯新(2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚)作为广谱抗菌剂对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌和病毒具有很强的抑制和灭杀作用，广泛地应用到日化、纺织、建材和塑料等行业。
化合物1三氯新本身对人体安全无毒，但目前世界上三氯新的生产广泛采用以2，4-二氯苯酚、2，5二氯硝基苯为原料，经过缩合、还原、重氮化、水解和分离等工序的工艺，在此工艺中使得产品中极易携带高毒性杂质，多氯二苯并呋喃化合物2、二噁英类化合物3。
化合物2化合物31969年由Sharma等在Tetrahedron Lett(1969，17，1715)上首次提出从一类海洋海绵体中提取出三种多溴代2-羟基二苯醚类化合物4、5、6以来，国外学者进行了此类化合物的大量研究工作，发现它们具有良好的生物活性，能有效地抑制革兰氏阳性菌和阴性菌。
化合物4化合物5化合物61981年Brad等在Tetrahedron(1981，37，2335)上提出从另一类Dysides的海洋海绵体中分离出两种多溴代2，2′-二羟基二苯醚化合物7、8，它们都具有较好的抗菌活性。
化合物7 化合物81995年Xiong等在J.Nat.Prod(1995，58，1384)上提出从Dysides的海洋海绵体中分离出四种多溴代2，2′-二羟基二苯醚化合物7、8、9、10，发现它们也具有较好的抗菌活性。
化合物9 化合物102001年Natalia等在J.Nat.Prod(2001，64，151)中也提到，他们除了从Dysides的海洋海绵体中分离出化合物7、8，还分离出两种二噁英类化合物11、12，这也给分离、提纯天然多溴代2，2′-二羟基二苯醚带来了困难。
化合物11化合物12对比化合物7、8和11、12可以看出，在生成天然产物Dysides时，除了生成天然多溴代2，2′-二羟基二苯醚外，天然多溴代2，2′-二羟基二苯醚在一定条件下和三氯新一样还发生了分子内的取代反应生成了具有稳定六元环结构的二噁英类化合物。
综上所述，虽然天然溴代2，2′-二羟基二苯醚具有较好的抗菌活性，但分离出的溴代2，2′-二羟基二苯醚由于在醚键邻位同时具有溴原子、羟基，在一定条件下可能生成二噁英类化合物；并且天然多溴代2，2′-二羟基二苯醚来源有限，提取过程复杂，成本较高，从而使得此类抗菌剂的广泛应用受到限制。
发明目的本发明设计并合成溴代2，4′-二羟基二苯醚类抗菌剂，此类溴代2，4′-二羟基二苯醚类抗菌剂在醚键邻位不同时含有溴原子、羟基，在合成和使用中不能形成高毒性的二噁英类化合物，并针对多种有害菌进行抗菌活性研究，以筛选出高效、低毒、新型的二苯醚类抗菌剂。
发明内容
本发明的目标物为溴代2，4′-二羟基二苯醚类化合物，其结构特征为两个羟基分别位于二苯醚不同苯环的2位和4′位，目标物的结构为
TM3 TM4本发明制备溴代2，4′-二羟基二苯醚类抗菌剂的合成方法是第一步 2，4′-二甲氧基二苯醚的制备在500mL三颈瓶中分别加入K2CO3、CuCl、吡啶、2-甲氧基苯酚、4-甲氧基氯苯，其摩尔比为1～1.1∶0.045～0.45∶0.05～0.1∶1～1.1∶1，在磁力搅拌下加热，温度150～200℃下反应15～20个小时，TLC检测反应终点，反应完后，用乙酸乙酯萃取，用5％NaOH稀溶液洗涤，水洗，干燥，蒸除溶剂，得白色固体粗产物，粗品用石油醚重结晶，干燥，产品的产率40.0～50.0％；第二步 2，4′-二羟基二苯醚的制备在250mL的三颈瓶中分别加入2，4′-二甲氧基二苯醚、氢溴酸、冰乙酸，其摩尔比为1∶2～5∶50～60，加热至回流，回流温度110～130℃，TLC检测反应终点，反应完后，减压除去冰乙酸，得白色固体粗产物，粗品用石油醚重结晶，产品产率85.0～90.0％；第三步 溴代2，4′-二羟基二苯醚的制备在100mL三颈瓶中加入2，4′-二羟基二苯醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩尔比为1∶20～40∶12.5～25，加热至回流，回流温度50～65℃，将液溴、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩尔比为1～4.25∶20～40∶12.5～25的混合溶液滴入三颈瓶中，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗品用石油醚重结晶得溴代产物，产品的产率70.0％～80.0％。
发明效果1.合成方法 本发明采用合成方法获得的4个具有新结构的溴代2，4′-二羟基二苯醚类抗菌剂，克服了天然溴代2，2′-二羟基二苯醚类抗菌剂在一定条件下可能形成高毒性的二噁英类化合物；也克服了天然溴代2，2′-二羟基二苯醚类抗菌剂来源有限、提取过程复杂、成本较高的不足。
2.抗菌试验 对本发明的目标物进行抗菌活性测试后发现，它们对大肠杆菌、卡他双球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念球菌、变形杆菌、青枯假单胞菌具备较好的抗菌活性，对某些菌种的抗菌活性高于广谱抗菌剂三氯新(Triclosan)。目标物抗菌活性结果见下表。
表 目标物抗菌活性结果(数据为抑菌圈直径，单位毫米)
样品TM1 5-溴-2，4′-二羟基二苯醚；TM2 5，3′-二溴-2，4′-二羟基二苯醚；TM35，3′，5′-三溴-2，4′-二羟基二苯醚；TM4 3，5，3′，5′-四溴-2，4′-二羟基二苯醚菌种A、白色念球菌 B、白色葡萄球菌 C、金黄色葡萄球菌 D、变形杆菌 E、大肠杆菌 F、青枯假单胞菌 G、卡拉双球菌实验方法取样品0.1克溶于10毫升乙醇中，稀释100倍，取稀释液0.1毫升于涂有各菌种的平板之上的牛津杯内，37℃培养40小时后观察结果。
本发明将结合以下实施例作进一步详述实施例12，4′-二甲氧基二苯醚的制备
(1)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.2mol K2CO3、0.009mol CuCl、0.1mol吡啶、0.22mol 2-甲氧基苯酚和0.2mol 4-甲氧基氯苯，在200℃下反应20个小时，TLC检测反应终点，反应完后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3次)，用5％NaOH稀溶液洗涤(3次)，水洗(3次)，干燥，蒸除溶剂，得白色固体粗产物，粗品用石油醚50mL重结晶，干燥，产品产率46.0％。
(2)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.2mol K2CO3、0.009mol CuCl、0.1mol吡啶、0.22mol 2-甲氧基苯酚和0.2mol 4-甲氧基氯苯，在150℃下反应15个小时，TLC检测反应终点，反应完后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3次)，用5％NaOH稀溶液洗涤(3次)，水洗(3次)，干燥，蒸除溶剂，得白色固体粗产物，粗品用石油醚50mL重结晶，干燥，产品产率48.0％。
实施例22，4′-二羟基二苯醚的制备(1)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.05mol 2，4′-二甲氧基二苯醚、0.25mol氢溴酸和3.0mol冰乙酸，加热回流，TLC检测反应终点，反应完后，减压除去冰乙酸，粗品用石油醚60mL重结晶，产品产率90.0％。
(2)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.05mol 2，4′-二甲氧基二苯醚、0.2mol氢溴酸和3.0mol冰乙酸，加热回流，TLC检测反应终点，反应完后，减压除去冰乙酸，粗品用石油醚60mL重结晶，产品产率88.0％。
实施例35-溴-2，4′-二羟基二苯醚的制备(1)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.004mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝15∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用10mL 3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1，V∶V)得到目标物，产率75.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)4.843(s，1H，OH)，5.659(s，1H，OH)，6.835(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.841(dd，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.886(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.936(dd，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.067(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，ArH)；IR(KBr)v3288，1430，900，818，777cm-1；MSm/z(％)281(M+，100).
(2)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.0041mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝15∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用10mL3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1，V∶V)得到目标物，产率77.0％。
实施例45，3′-二溴-2，4′-二羟基二苯醚的制备(1)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.008mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用10mL 3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)得到目标物，产率78.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.429(s，1H，OH)，5.575(s，1H，OH)，6.869(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，6.901(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.944(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H，ArH)，7.030(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.109(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H，ArH)，7.191(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)；IR(KBr)v3266，1598，1196，924，812cm-1；MS m/z(％)360(M+，100).
(2)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入O.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、O.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.0081mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用1OmL3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)得到目标物，产率80.0％。
实施例55，3′，5′-三溴-2，4′-二羟基二苯醚的制备(1)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.012mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用1OmL3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)得到目标物，产率78.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.552(s，1H，OH)，5.778(s，1H，OH)，6.910(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.916(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.151(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，ArH)，7.197(s，2H，ArH)；IR(KBr)v3420，1590，1208，938，858，786cm-1；MSm/z(％)439(M+，100).
(2)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.0121mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用10mL3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)得到目标物，产率79.0％。
实施例63，5，3′，5′-四溴-2，4′-二羟基二苯醚的制备(1)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将O.016mol溴溶于O.080mol二氯甲烷和O.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用1OmL 3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(石油醚∶二氯甲烷＝4∶1，V∶V)得到目标物，产率74.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.774(s，1H，OH)，5.791(s，1H，OH)，6.893(d，J＝2.OHz，1H，ArH)，7.175(s，2H，ArH)，7.421(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)；IR(KBr)v3420，1588，1194，956，844，788，700cm-1；MSm/z(％)518(M+，100).
(2)在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入0.004mol 2，4′-二羟基二苯醚、0.080mol二氯甲烷、0.045mol乙酸乙酯，加热回流后(回流温度60℃)，将0.0161mol溴溶于0.080mol二氯甲烷和0.045mol乙酸乙酯组成的混合溶液，缓慢滴入三颈瓶中，以TLC监测反应进程(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1，V∶V)，反应毕，冷至室温，用1OmL 3％的Na2S2O3水溶液洗涤三次，再水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗产物经柱色谱分离(石油醚∶二氯甲烷＝4∶1，V∶V)得到目标物，产率78.0％。
权利要求
1.溴代2，4′-二羟基二苯醚类化合物及其合成方法，其目标物的结构特征为两个羟基分别位于二苯醚不同苯环的2位和4′位，其具体结构如下
2.一种制备如权利要求1所示该二苯醚类化合物的合成方法，其特征在于第一步2，4′-二甲氧基二苯醚的制备在500mL三颈瓶中分别加入K2CO3、CuCl、吡啶、2-甲氧基苯酚、4-甲氧基氯苯，其摩尔比为1～1.1∶0.045～0.45∶0.05～0.1∶1～1.1∶1，在磁力搅拌下加热，温度150～200℃下反应15～20个小时，TLC检测反应终点，反应完后，用乙酸乙酯萃取，用5％NaOH稀溶液洗涤，水洗，干燥，蒸除溶剂，得白色固体粗产物，粗品用石油醚重结晶，干燥，产品的产率40.0～50.0％；第二步2，4′-二羟基二苯醚的制备在250mL的三颈瓶中分别加入2，4′-二甲氧基二苯醚、氢溴酸、冰乙酸，其摩尔比为1∶2～5∶50～60，加热至回流，回流温度110～130℃，TLC检测反应终点，反应完后，减压除去冰乙酸，得白色固体粗产物，粗品用石油醚重结晶，产品产率85.0～90.0％；第三步溴代2，4′-二羟基二苯醚的制备在100mL三颈瓶中加入2，4′-二羟基二苯醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩尔比为1∶20～40∶12.5～25，加热至回流，回流温度50～65℃，将液溴、二氯甲烷、乙酸乙酯，其摩尔比为1～4.25∶20～40∶12.5～25的混合溶液滴入三颈瓶中，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗产物，粗品用石油醚重结晶得溴代产物，产品的产率70.0％～80.0％。
全文摘要
溴代2，4′－二羟基二苯醚类化合物及其合成方法，是以2－甲氧基苯酚和4－甲氧基氯苯为原料，经三步反应而得到的一类抗菌剂，它对大肠杆菌、卡他双球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念球菌、变形杆菌、青枯假单胞菌具备较好的抗菌活性，而且克服了在生产和使用过程中在一定条件下可能生成高毒性二英类化合物，避免污染环境，危害人类健康；也克服了天然溴代2，2′－二羟基二苯醚抗菌剂在使用中在一定条件下可能形成高毒性的二英类化合物和来源有限，提取过程复杂，成本较高的不足。
文档编号C07C41/01GK1775723SQ20051002212
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月24日 优先权日2005年11月24日
发明者金洪, 王玉良, 杨志荣, 吴凯群, 陈淑华 申请人:四川大学