专利名称：氢氧化季铵的制备及其用于制备季铵盐的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及氢氧化季铵的制备方法，特别是氢氧化N-口-[(2,6-二曱基苯基)-氨基] -2-氧乙基}-N,N-二乙基-苯曱铵(即氢氧化地那铵)，及其用于制备季铵盐，特 别是苯曱酸地那铵或脂肪酸衍生物地那铵的用途。
背景技术：
季铵盐化合物，特别是苯曱酸地那铵或辣椒素地那铵(denatonium capsaicinate ) 具有较强的苦味和/或辛辣味，刺激性风味，并且正是由于上述原因可以被当作厌恶剂 (aversive agent)、杀虫剂、防污剂和校。未剂。这些化合物经常^皮掺入组合物或涂并牛中 以阻止人类摄入或将哺乳动物、爬行动物、鱼或鸟类从涂覆了此化合物的物品上驱走， 而且也可以用作酒精或动物油脂的变性剂，或在食品中用作苦味剂。
现有技术已知，制备苯曱酸地那铵或相关的季铵盐是以地那铵卣化物为起始原料。 例如GB955,309介绍了一种用氯化地那铵制备苯曱酸季铵盐的合成途径，其中首先通 过利多卡因与氯曱苯在有机溶剂中反应生成氯化地那铵，然后氯化地那铵与酒精苛性碱 或氢氧化物形式的离子交换树脂接触生成氢氧化地那铵。该中间产品用苯曱酸和曱醇转 化为笨曱酸地那铵或相关盐类。
从GB955, 309可以了解到，如苯曱酸地那铵或辣椒素地那铵的地那铵季铵盐的质 量很大程度上由起始物质，如地那铵卣化物的纯度决定。为了得到符合美国药典(USP) 标准的季铵盐，在将地那铵卣化物转化为易吸湿且不稳定的氬氧化地那铵中间体之前， 地那铵卣化物首先要进行分离和纯化步骤，所述的分离和纯化步骤包括在有机环境下的 真空蒸馏和离心或结晶。在GB955,309中提到氢氧化季铵最好在制备它的有机溶剂中使 用以生成最终的目标化合物季铵盐化合物。
因为已知地那铵卣化物是极端苦涩且易高度污染的化合物，在操作时涉及这些化合 物的每一个工作步骤都需要非常小心以避免接触。这就是将这样一种化合物从其溶剂环 境中分离出来的特别情况。
因此，本发明的目的就是提供一种季铵盐的制备方法，特别是苯曱酸地那铵或相关 盐类，尤其是苯曱酸地那铵，其中由本方法制备的纯季铵盐符合所制定的国际标准，其
中该制备方法没有任何多余的分离步骤，其中整个制备方法中的溶剂条件没有显著的变 化且与该方法中使用的苦味化合物的任何可能接触最小化。
发明描述
因此本发明涉及氢氧化季铵R+OH—的制备方法，其中R+具有以下结构式
其中Ri和R2分别独立代表含有1-4个碳原子的烷基，如曱基、乙基、正丙基或正 丁基，并且R3代表苯曱基或者取代的苯曱基，如邻-或对-氯苯曱基。所述制备方法包含 制备含有季铵卣化物的水溶液，所述的季铵卤化物具有所述R+阳离子，并且所述卤素优 选CU,使所述水溶液与氢氧离子接触以获得氢氧化季铵，并分离所述氢氧化季铵。
在本发明的制备方法中，分离的是氢氧化季铵而不是相应的卤化铵起始物质。 研究发现氢氧化物形式的纯度直接影响由该化合物制备的最终产物的质量，尽管 GB955，309中对该氬氧化物的不稳定性给出了提醒，但直接分离的更多是氢氧化季铵而 不是其卣化物形式。本发明利用氢氧化季铵的水不溶性，通过在水环境而不是有机环境 中，用氢氧离子取代卤离子，在先技术应用的大多数为乙醇环境。
季铵卣化物在形成后不必甚至不需要经历任何纯化与分离步骤，通过萃取就可以 了。萃取步骤可以去除任何起始物质或囟化盐形成过程中产生的其它杂质。提供的季铵 卣化物处于制备它的溶剂中而不是使用GB955,309中教导的真空蒸馏和结晶的方法使 其完全分离出来，这被认为是节约有利的。可以方便的得到水溶液环境中的季铵卤化物， 该水溶液优选用有机溶剂，优选曱苯洗涤至少一次。为反应提供的水溶液优选包含的季 铵卣化物的量为30重量％_90重量％之间，更优选50重量％-75重量％之间， 基于水溶液的重量。
上述反应中的氢氧离子的来源可以是苛性碱或氢氧化物形式的离子交换树脂。优选 用苛性碱水溶液提供氢氧离子，优选具有浓度至少40重量％和最高60重量％,更优 选浓度为45 %-55重量％,最优选48 %-52重量％的氢氧化钠溶液，基于溶液的重量。
反应优选在大气压条件及温度为10-50°C,更优选20-4(TC,最优选25-30°C下进行。
提供的季铵卣化物和氢氧离子的相对量为使氢氧离子比季铵卣化物过量，"过量" 意指氢氧离子与季铵卤化物的摩尔比高于1:1,优选在1.1:1-2:1之间，更优选在1.1:1 - 1.3:1之间。
在提到反应是在水环境下进行时，基于溶剂的总重量，优选溶剂包含至少80重量 %的水，优选至少90重量％水，更优选至少95重量％的水，及最优选溶剂根本不含有 可检测量的有机溶剂。"溶剂"指的是由含有季铵卣化物的水溶液提供的水和含有氢氧 离子的溶剂。
氢氧化季铵的纯化包括用过量的水洗涤除去溶液中的盐类，如氢氧化钠或氢氧化 钾。由于前述的水不溶性，氢氧化季铵在形成时发生沉淀，通过本领越的技术人员熟知 的离心和/或过滤技术以晶体形式分离出该固体。
本发明还涉及通过上述方法获得的晶体形式的氢氧化地那铵，它具有150-160°C, 更优选150-157'C的熔点，优选具有米白色外观。
季铵卣化物优选从下式的叔胺与卣化物反应生成，
所述的卣化物的通式为Rr卣化物，其中R,、 R2和R3分别具有上述的含义，且卣 素为氟、氯、溴、碘基，优选氯基，其中反应在水溶液中进行。根据分子式II的叔胺优 选利多卡因(co-二乙基氨基-2， 6-二甲基乙酰苯胺或利多卡因)化合物或其衍生物。应 当理解利多卡因包含酸性和游离的碱性两种形式。当R3-囟化物是高度反应活性的时候， 季铵化(quaternising)反应可以在室温下发生。但是，在大多数情况下，需要加热，优 选温度在50-100°C,更优选70-90。C。本领域技术人员可以很容易地确定这些条件。如 上所述，可以避免回收污染的季铵卣化物。这样得到的卣盐用有机溶剂，优选曱苯，洗 涤至少一次以去除过量的Rr卣化物和有机杂质。
在本发明的优选实施方案中，利多卡因化合物或其衍生物与苯甲基卣化物接触，优 选氯曱苯， 一旦反应就生成氯化地那铵(在分子结构式(I )中，R,，R产乙基；113=苯
曱基)。例如，具有Ri,R2为乙基的结构式II的利多卡因可以通过N-氯乙酰基-2， 6-二 曱基苯胺和二乙胺在碳酸钠水溶液中反应生成。本发明优选的氢氧化季铵是氢氧化 N-口-[(2，6-二曱基苯基)-氨基]-2-氧乙基卜N,N-二乙基-苯曱胺或氢氧化地那铵，意指在结 构式I中，Ri,R2为乙基，R3为苯甲基。
本发明方法可以在大量水的参与下，由利多卡因化合物用一锅法(one-pot)合成非 常苦的季铵盐产品，直到获得稳定的固态氢氧化季铵，没有必要介入任何中间产物的分 离。因此，可以避免与污染的中间态的过渡接触及在减压和高温下的蒸馏。
本发明还涉及通过在有机溶剂存在下，如曱醇或丙酮，优选丙酮，将本发明分离到 的相应的氢氧化季铵分别与阴离子的共轭酸或脂肪酸反应，共轭酸如苯甲酸、邻苯二甲 酸、酒石酸、草酸、辣椒素，来制备具有苯曱酸阴离子、邻苯二曱酸氬阴离子、酒石酸 氢阴离子、草酸氢阴离子或辣椒素阴离子，或它们的取代类似物，或脂肪酸衍生物的季 铵盐的方法。脂肪酸衍生物意指脂肪酸如棕榈酸、亚油酸、亚麻酸或芥子酸(eruciate) 的共轭碱。本发明上下文中的脂肪酸是饱和或不饱和的含有长烃链的脂肪族单羧酸，优 选碳链长度/人12个^f友到22个碳。目前，采用本发明的方法可以在最多缩短50%的生产 时间的情况下制备季铵盐。
根据本发明，优选用丙酮做溶剂，由氢氧化地那铵和苯曱酸反应制备季铵盐优选苯 曱酸地那铵。
在另一个实施方案中，由氢氧化地那铵和脂肪酸反应制备季铵盐，优选脂肪酸衍生 物地那铵。脂肪酸衍生物地那铵优选棕榈酸地那铵、亚油酸地那铵、亚麻酸地那铵或芥 子酸(eruciate)地那铵。
实施例1 -氢氧化N-(2-[(2,6-二曱基苯基)-氨基]-2-氧乙基)-N，N-二乙基-苯曱铵(氢 氧化地那铵)的制备
在30-35。C， 将250克(1.07摩尔)的2-(二乙胺基)-N-(2，6-二曱基苯基)乙酰 胺(利多卡因)加到600毫升水中。然后緩慢加热到70-90°C,随后在70-90。C加入175.4 克(1.39摩尔)氯曱苯。在70-90。C的温度下维持20-24小时，同时每4小时用薄层层 析监测反应，直到残余的未反应的利多卡因少于10%。然后将反应物冷却到35-40°C。 用100毫升曱苯(两次)在35-40。C萃取反应水溶液。获得大约920克氯化地那铵水溶 液。通过滴定分析测定含量为50.7%。
加入50%氢氧化钠溶液(129.3克氢氧化钠溶于129.3ml水中)，即1.25摩尔氢氧 化钠对应1摩尔氯化地那铵，在25-30。C经过3小时。过滤出固体氢氧化地那铵，并用
400毫升去离子水洗涤，最后用50毫升丙酮洗涤。
干燥后，剩余的产物重255克(通过滴定分析检测含量为98.75%,熔化范围为 151-155°C,米白色晶体；L0D<1%;氯含量0.01%,灰份0.10%)。以利多卡因计算， 总产率是69.0%。
实施例2 -由N -氯乙酰基-2, 6 - 二曱基苯胺制备氢氧化N-(2-[(2,6-二曱基苯基) -氨基]-2-氧乙基} -N,N-二乙基-苯曱胺(氬氧化地那铵)
在30- 35。C,将1000克(5.06摩尔)N-氯乙酰基-2, 6-二曱基苯胺加入到3250 毫升水中。在30-35。C,向其中加入280克碳酸钠和550克(7.52摩尔)二乙胺，并且 将混和物搅拌2小时。然后緩慢加热到60 - 62°C,并在相同温度下再搅拌2小时。将温 度升高到70 - 90°C并且在相同温度下将混合物搅拌8小时。然后在70-90。C緩慢加入834 克(6.59摩尔)氯曱苯。70-卯。C的温度维持20-24小时，同时每四小时用薄层层析 监测反应体系，直到未反应的利多卡因少于10 % 。将反应物冷却到35 - 40'C 。在35 -40'C用250毫升曱苯(两次)萃取反应水溶液，并分为两层。上层为曱苯层，下层为含 有氯化地那铵的水层。获得大约3000克氯化地那铵水溶液，用滴定分析测量氯化地那 铵产率为73.4%。
将50%氢氧化钠溶液(612克氢氧化钠溶于612ml水中)加入到所制备的氯化地那 铵溶液中，在25-30。C经过3小时，即1.25摩尔的氢氧化钠对应1摩尔的氯化地那铵。 过滤出固体氢氧化地那铵，并用3000毫升水洗涤，最后用500毫升丙酮洗涤。
干燥后，产物重1225克(通过滴定分析检测含量为99%,熔化范围为152-156'C， 米白色晶体；L0D<1%;氯含量0.01%,灰份0.10%)。以N-氯乙酰基-2, 6-二曱 基苯胺计算，总产率是70.7%。
实施例3-由纯氬氧化季铵制备纯季铵盐
在30-35°C,将100克(0.29摩尔)氢氧化地那铵加入到150毫升丙酮中。在30 -35。C加入含有38.91克(0.319摩尔)苯曱酸的150毫升的丙酮溶液，即1.1摩尔的苯 曱酸对应l摩尔的氢氧化地那铵，然后得到的混和物该温度下搅拌30分钟，并在30-35。C温度下放置2小时。然后将此反应物冷却到18 - 22°C,并另搅拌30分钟，过滤出 固体，随后用25毫升丙酮洗涤。得到105克干燥的苯曱酸地那铵，产率为80.52%。产 品质量符合美国药典(USP)标准。
实施例4-由纯的氬氧化季铵制备脂肪酸衍生物盐(棕榈酸地那铵)
在30-45。C,将50克(0.1462摩尔)氢氧化地那铵溶于50毫升曱醇中。在30-45
°C ,加入含37.5克椋榈酸(0.1462摩尔，即1摩尔棕榈酸对应1摩尔氢氧化地那铵)的 150毫升曱醇溶液，所得混合物在45-6(TC温度下搅拌1-2小时。然后蒸镏出溶剂，形成 半固体到固体物质。得到84克棕榈酸地那铵(定量产率)，它是米白色固体，具有吸 湿性。(含量测定为99.41%,灰分为0.15%)
实施例5-由纯的氬氧化季铵制备脂肪酸衍生物盐(亚油酸地那铵) 在30-45。C ，将50克(0.1462摩尔)氢氧化地那一绘溶于50毫升曱醇中。在30-45 。C，加入含41克亚油酸(0.1462摩尔，即l摩尔亚油酸对应1摩尔氢氧化地那铵)的 50毫升的曱醇溶液中，所得混合物在45-6(TC温度下搅拌1-2小时。然后蒸馏出溶剂， 直到形成深棕色半固体物质。定量得到90克亚油酸地那铵。(含量测定为100%,灰分 为0.09%)
实施例6-由纯的氢氧化季铵制备脂肪酸衍生物盐(亚麻酸地那铵) 在30-45。C,将50克(0.1462摩尔)氢氧化地那铵溶于50毫升曱醇中。在30-45 。C,加入含40.7克亚麻酸(0.1462摩尔，即1摩尔亚麻酸对应1摩尔氢氧化地那铵)的 50毫升的曱醇溶液，所得混合物在45-60'C温度下搅拌1-2小时。然后蒸馏出溶剂，直 到形成深棕色半固体物质。定量得到93克亚麻酸地那铵。(含量测定为99.11%,灰分 为0.09%)
实施例7-由纯的氬氧化季铵制备脂肪酸衍生物盐(芥子酸(eruciate)地那铵) 在30-45。C，将50克(0.1462摩尔)氢氧化地那铵溶于50毫升甲醇中。在30-45 。C,加入含54.5克芥子酸(含量测定为90.7% ) ( 0.1462摩尔，即1摩尔芥子酸对应1 摩尔氢氧化地那铵)的50毫升曱醇溶液。所得混合物在45-60'C搅拌1-2小时。然后 蒸馏出溶剂，直到形成深黄色半固体物质。定量得到101克芥子酸(eruciate)地那铵。 (含量测定为99.09%,灰分为0.08%)。
权利要求
1.一种制备氢氧化季铵R+OH-的方法，其中R+具有如下结构式其中R1和R2分别独立代表含有1-4个碳原子的烷基，且R3代表苯甲基或者取代的苯甲基，所述制备方法包含制备含有季铵卤化物的水溶液，所述季铵卤化物具有所述的R+阳离子，使所述水溶液与氢氧离子接触以获得氢氧化季铵，并分离所述氢氧化季铵。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述季铵囟化物是由利多卡因化合物或其衍 生物制备的。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述季铵面化物是地那铵囟化物(R！,R2为乙基，R3为苯曱基)。
4. 根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述氢氧化季铵是氢氧化地那铵(R。R2为乙基，R3为苯曱基)。
5. 晶体形式的氢氧化地那铵化合物，具有150- 160。C之间的熔点。
6. —种制备季铵盐的方法，所述的季铵盐具有苯甲酸阴离子、邻苯二曱酸氢阴离 子、酒石酸氬阴离子、或草酸氢阴离子、或脂肪酸衍生物，或它们的取代的类似物，其 中该方法包括使氢氧化季铵在有机溶剂中与所述的阴离子的共轭酸或脂肪酸反应，所述 氢氧化季铵是通过根据权利要求1 -4中任一权利要求所述的方法分离得到的。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述的季铵盐是苯曱酸地那铵(Ri， 112为 乙基，R3为笨曱基)或脂肪酸衍生物地那铵(R,, R2为乙基，Rs为脂肪酸)。
全文摘要
本发明涉及氢氧化季铵，特别是氢氧化地那铵的制备方法，以及将其用于制备季铵盐，特别是苯甲酸地那铵或脂肪酸衍生物地那铵的用途。由于其具有非常苦的味道，因此在本领域中使用后者化合物作为厌恶剂、杀虫剂、防污剂和校味剂。季铵盐常常是在有机环境中由季铵卤化物制备的，在将其分离纯化后，将其转变成易吸湿且不稳定的氢氧化物中间体，接着在制备该氢氧化物中间体的溶剂中立即将其转变成目标盐。现在发现通过在水条件下反应可以避免这些分离步骤。该操作更直接且当操作时不需要特别小心以避免接触。此外，本发明的方法允许在大量水存在下，由利多卡因化合物用一锅法合成制备季铵盐。
文档编号C07C231/00GK101111473SQ200580047541
公开日2008年1月23日 申请日期2005年11月30日 优先权日2004年12月6日
发明者杰施瑞·H.·沙, 瑞尼坎特·瓦斯·杰米杰, 瑞温德·尼然詹海·拉瓦尔 申请人:迪士曼药品和化学品有限公司;亨克·普路姆