专利名称：大粒径他达那非及其制备方法
大粒径他达那非及其制备方法相关申请本申请要求2005年11月2日提交的美国临时申请笫 60/733,012号，2005年12月6日提交的美国临时申请第60/748,341 号，2005年2月25日提交的美国临时申请第60/656,664号，2005 年11月14日提交的美国临时申请第60/736,807号，2005年11月 15曰提交的美国临时申请第60/737,080号，2005年5月19日提交 的美国临时申请第60/683，058号，2005年5月3日提交的美国临时 申请第60/677,514号的优先权。这些申请的内容通过引用并入本 文。发明领域本申请涉及粒径约200至约600微米的微粒他达那非(tadalafil) 及其制备方法。 发明背景(611-反式)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3,6,7,12,123-六氢-2-曱基-吡。秦并[l'，2':l,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二S同(他达那非)，其结构 式为是 一 种强效选择性环鸟苷 一 磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶他达那非PDE5抑制剂。抑制PDE5,提高cGMP的量，导致平滑肌舒张并增 加血流。因此，他达那非目前用于治疗雄性勃起障碍。
活性药物成分(API)如他达那非的固态物理性质对药物配制非常 重要，对制剂的难易及重现性有重大的影响。例如，粒径可影响药 物的流动性和混合性。在分离过程中，小颗粒的过滤和洗涤更慢， 从而更耗时，药物制备的费用也更高。
美国专利第5859006号公开了他达那非的合成。美国专利的 6821975号阐述了他达那非的合成，其中90%的颗粒的粒径小于约 40樣i米，还阐述了含此粒径的药物组合物。本领域需要大粒径他达那非及其制备方法。
发明概述一方面，本发明提供了樣M立他达那非，其中至少90%体积的颗 粒的粒径为约200-600孩i米。另一方面，本发明提供了制备微粒他达那非的方法，其中至少 90。/。体积的颗粒的粒径为约200-600樣i米，该方法包括(a) 将他达那非与选自以下的溶剂混合C3-Q酮、脂族腈、低 级脂肪醇、水及其混合物，得到浆液；(b) 将步骤(a)浆液加热至约4VC-约回流温度，得到澄清溶液；(c) 将步骤(b)的溶液与水混合，得到悬浮液；并(d) 回收^[敛粒他达那非，其中至少90%体积的颗粒的粒径为约 200-60(M鼓米。又一方面，本发明提供了控制他达那非粒径的方法，包括以下 步骤(a) 提供微粒他达那非，其中至少90%体积的颗粒的粒径为约 200-600孩么米；(b) 研磨步骤(a)的他达那非，得到所需粒径的他达那非。 再一方面，本发明提供了包含在任何实施方案中根据本发明方法制备的他达那非以及一种或多种药学可接受赋形剂、稀释剂或载
体的药用组合物。另一方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，包括将根据本 发明方法制备的他达那非与药学可接受载体混合。发明详述本发明提供了孩i粒他达那非，其中至少90%体积的颗粒的粒径 为约200-600孩t米。大粒径他达那非，如上所述，易于过滤并干燥。大粒径他达那 非制备的终产物残留的溶剂和水也较少。本发明提供了微粒他达那非的方法，其中至少90%体积的颗粒 的粒径为约200-600微米。本发明的方法能够控制他达那非的溶出 速率。将他达那非加工成具有窄粒径范围还可提高加工能力，制备 出生物利用度高的药用组合物。因此，本发明他达那非非常适于制 剂。"樣史粒他达那非"是指粉末和颗粒形式的他达那非，由多个不 连续颗粒或单个物质单元组成。本发明微粒他达那非的单个颗粒形 状可以是规则的，也可以是不规则的。当颗粒是不规则形状时，名 义粒径是指所谓的等价球体尺寸，这是一种粒径分析领域的公知概本发明固体孩么粒他达那非样品或试样的单个颗粒不具有均 一 的 粒径。反之，固体孩t粒他达那非样品或试样由不同粒径的颗粒组 成，粒径可按大小分类，或分布于不连续、相邻间隔粒径排列内。 如果间隔的大小足够小，按颗粒大小的排列就接近于粒径的连续 体。这种不连续粒径间隔与其数量综合在一起，称为粒径分布 (PSD)。粒径分布的测量和确定在本领域已知。根据累积粒径分布曲线 上的单个点，有可能比较樣M立他达那非的样品。测量值表示为d(0.X) =丫(其中X和Y为阿拉伯数字)，每个"d"代表累积PSD曲线上的 单个点。"X"表示群体中名义粒径最高至"Y"(含Y)的百分数(数 量、体积或重量)。因此，d(0.9)-250^i表示的粒径分布是指，群体 中90%(数量、体积或重量)颗粒的名义粒径约为250ili或以下(至少一 些颗粒具250p的名义粒径)等。当PSD用本文所述的公知激光衍射 法测定时，d(O.X)测定值指的是体积平均数。本领域技术人员了解，根据经验通过常规试验，通过一种技术 测定的PSD结果可与另一种技术的测定值相关。本发明《效粒他达那非中至少90%体积的颗粒的粒径为约200-60(M效米，制备方法包括以下步骤(a) 将他达那非与选自以下的溶剂混合C3-C8,、腈、低级脂 肪醇、水及其混合物，得到浆液；(b) 将步骤(a)浆液加热至约45。C-约回流温度，得到澄清溶液；(c) 将步骤(b)的溶液与水混合，得到悬浮液；并(d) 回收微粒他达那非，其中至少90%体积的颗粒的粒径为约 200-60(M啟米。适于步骤(a)中使用的他达那非可通过将TDC1在选自芳烃、低 级脂肪醇和低级羧酸烷基酯的溶剂中的溶液与曱胺混合形成反应混 合物，并在溶剂的回流以下约^。C至约回流温度加热1小时至约48 小时获得，如共同待审美国专利申请(代理档案号1662/85204)所公 开。除此之外，他达那非还可通过任何本领域已知的方法获得。步骤(a)中用作溶剂的(VC8酮包括丙酮、曱基异丁基酮(MIBK) 和曱乙酮(MEK)。术语"腈"是指具有式R-CN的化合物，其中R表示C广Q烷 基，优选C广C3烷基。特别优选乙腈。"低级脂肪醇，，指具式R-OH的化合物，其中R为直链或支链 CVQ烷基。用于本发明的低级脂肪醇优选包括甲醇、乙醇、异丙醇 和丁醇。步骤(a)中优选的溶剂包括丙酮和C3-Cs酮或腈与水或低级脂肪 醇的混合物。更优选的步骤(a)中的溶剂为至少一种CVC8酮与水的
混合物；最优选的溶剂为丙酮与水的混合物。步骤(a)中(33-0:8酮或 腈与水或低级脂肪醇的比例为约2: 1-10: 1。优选的步骤(a)的浆液包括约2.5%至约4.5%体积的他达那非。 优选将浆液加热至约45。C至约IO(TC,更优选加热至约45。C至约65 。C得到澄清溶液。溶液中优选不含未溶解的他达那非。步骤(b)中得到的溶液可根据需要过滤以除去外来颗粒如灰尘和 活性炭，同时保持过滤溶液和滤液于几乎相同的温度。如果过滤溶 液，温度优选保持在使他达那非保持溶解于待过滤溶液中的温度 值。温度优选保持在约45°C-65°C。步骤(b)的溶液优选在将该溶液于水混合前冷至约60。C-约30。C。将该溶液与约1-3倍步骤(a)中所用溶剂体积的水混合。所用的 水的量优选为步骤(a)中所用溶剂体积的2倍。溶液与水的混合方式影响形成的晶核大小。在混合溶液与水的同时，温度要基本保持恒定，要避免局部浓度过高或使其快速分 散。以这种方式，申请人可完全控制所得他达那非粒径。因此，可 以小试样或分批将溶液与水混合。优选地，以逐滴加入的方式如将 水逐滴加入到溶液中的方式进行混合。可经约30分钟至约15小时 的时间将溶液与水混合，更优选经约1小时至约5小时。最优选， 经约3.5小时至约4小时时间将溶液与水混合。其中至少90%体积的颗粒的粒径为约200-600孩i米的樣么粒他达那非可用本领域已知方法从悬浮液中回收。例如，可将悬浮液经约 30分钟至约24小时，优选经约3.5小时冷至约50'C至约20°C。然后，可将悬浮液过滤，优选离心过滤，并任选可用水洗涤。 在步骤(b)后，任选在热溶液中加入他达那非晶种。 将步骤(c)中得到的悬浮液加热至约45。C-回流温度，使小粒径 他达那非溶解，而大粒径他达那非颗粒尚未溶解。随后冷却悬浮 液，诱导新的大粒径他达那非结晶在已有他达那非沉淀上。优选将
悬浮液冷却约1小时-6.5小时，更优选约4-5小时。 本发明方法可以工业规模应用。大粒径如约200-600微米的他达那非，可在适于所需粒径的研 磨程序中研磨成小粒径他达那非。因此，研磨程序可控制所得他达 那非的粒径。例如，研磨可在锥形磨中进行，用在锥形开口筛中旋 转的叶轮破碎颗粒进行操作。叶轮和筛之间有约0.0025"的狹缝。 将待研磨的材料投入磨中，手动进料，机器进料器(如螺旋进料器或 振动进料器)进料或气动转运均可。材料颗粒撞击旋转的叶轮，在筛 和叶轮间被磨碎。研磨的颗粒通过开口孔离开磨，收集于连在磨出 口的密闭容器中，或真空转运至收集器。产物粒径可通过改变叶轮 旋转速度、选择具不同孔径的筛加以控制，或用不同类型的叶轮加 以控制。本发明提供了控制他达那非粒径，得到所需粒径他达那非的方 法，包括以下步骤(a) 提供微粒他达那非，其中至少90%体积的颗粒的粒径为约 200-60(M鼓米；和(b) 研磨步骤(a)的他达那非，得到所需粒径为约40-100微米的 他达那非。本发明还提供了控制他达那非粒径，得到所需粒径他达那非的 方法，包括以下步骤(a) 将他达那非与选自以下的溶剂混合CrC8S3、腈、低级脂 肪醇、水及其混合物，得到浆液；(b) 将步骤(a)浆液加热至约WC-约回流温度，得到澄清溶液；(c) 将步骤(b)的溶液与水混合，得到悬浮液；(d) 回收;f敖粒他达那非，其中至少90%体积的颗粒的粒径为约 200-60(M鼓米。(e) 研磨步骤(d)的他达那非，得到所需粒径为约40-100微米的 他达那非。
本发明提供的药用组合物中包含根据本发明方法制备的微粒他 达那非以及一种或多种药学可接受赋形剂、稀释剂或载体。本发明还涵盖制备药用制剂的方法，包括将他达那非与药学可 接受赋形剂混合。"药物制剂"包括片剂、丸剂、散剂、液体制 剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂、胶嚢剂、栓剂或注射剂。"药用组合物"包括片剂、丸剂、散剂、溶液、混悬剂、乳 剂、颗粒剂、胶嚢剂、栓剂或注射制剂。含本发明他达那非的药用 组合物可用稀释剂或赋形剂制备，如填充剂、膨胀剂、粘合剂、润 湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。本发明药用组合物的各种给 药模式可根据治疗目的加以选择，如片剂、丸剂、散剂、溶液剂、 混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶嚢剂、栓剂或注射制剂。本领域广泛使用的已知赋形剂都可用于药物组合物。所用的载体包括乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸4丐、高岭 土、结晶纤维素和硅酸。所用的粘合剂包括水、乙醇、丙醇、单糖 浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲 基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮。所用的崩解剂包括干淀粉、 海藻酸钠、琼脂粉、海带粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧亚乙基脱水 山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉和乳糖。 所用的崩解抑制剂包括白糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和氢化油。所 用的吸收促进剂包括季铵碱和月桂基硫酸钠。所用的润湿剂包括甘 油酯和淀粉。所用的吸收剂包括淀粉、乳糖、高呤土、膨润土和胶 体硅酸。所用的润滑剂包括纯滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二 醇。片剂还可用常规包衣材料包衣，形成如糖包衣片、明胶薄膜包 衣片、肠溶包衣片、薄膜衣片、双层片和多层片等。当将药用组合物制成丸剂形式时，任何公知的赋形剂都可使 用。例如，载体包括乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土和 滑石粉。所用的粘合剂包括阿拉伯胶粉、西黄蓍胶粉、明胶、乙 醇。所用的崩解剂包括琼脂和海带胶。 为将药用组合物制成栓剂形式，任何公知的赋形剂都可使用。 例如，赋形剂包括聚乙二醇、可可脂、高级醇和高级醇的酯、明胶 和半合成甘油酯。当制备注射用药用组合物时，溶液和混悬液要灭菌，优选使其 与血液等渗。注射剂可用本领域公知载体制备。例如注射剂载体包 括水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇和聚氧亚 乙基脱水山梨醇脂肪酸酯。本领域技术人员不需或只需很少的试验 即可容易地确定使注射剂等渗的氯化钠、葡萄糖或甘油酯的量。还可加入另外的成分，如溶解剂、緩沖剂和止痛剂。必要时， 还可将着色剂、防腐剂、香味剂、调味剂、增甜剂和其它药物加入 到所需制剂中。含于药用组合物中的他达那非或其盐的量应足以治疗、緩解或 减轻与雄性勃起障碍有关的症状。优选地，他达那非存在量为该剂量的约1%-70%重量，更优选为约1%-30%重量。本发明药用组合物以各种方法给药，取决于患者的年龄、性别 和症状。例如，片剂、九剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂和胶嚢 可口服给药。注射剂可单独给予或与注射输液如葡萄糖溶液和氨基 酸溶液混合静脉内给予。如有必要，注射剂可肌内、节内、皮下和 腹膜内给予。栓剂可直肠内给予。根据本发明治疗精神分裂症的药用组合物的剂量取决于所用的 方法、患者的年龄、性别和病症。优选的他达那非的给药量为约 0.1mg/kg-10mg/kg体重/天。更优选，约l-200mg他达那非可含于一个剂量中。在其某些实施方案中，用以下非限制性实施例阐述了本发明。 实施例本文所述他达那非的粒径用Malvern激光4汙射法通过 Mastersizer S测定仪检测。测定仪装有小池分散单元MS1和数字分 散单元控制器。测定用范围透镜300RF(工作范围0.05-900mcm)进 4亍，光束长2.40mm,表示(presentation)3SSD(Fraunhofer)，扫场次 数4000，转速2300土10rpm。稀释介质为在他达那非在环己烷中的 饱和溶液中的0.1%wZv司盘80。 IO秒钟的再循环之后，检测开始， 之后将粉末直接加入装有稀释介质的检测池中。根据GMP的规定， 在空白检测(％遮蔽NMT 0.1%)成功进行之后，对他达那非进行检 测。实施例l:工业规4莫结晶他达那非在100升装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的GL反应器中加 入他达那非粗品(4Kg,按干重计)、丙酮(80L)和处理过的水(24L), 得到浆液。加热回流浆液得到澄清溶液。然后，通过机械滤器(5、 1 和0.2微米)过滤该澄清溶液，将滤液转移到干净的160升GL反应 器中。任选将滤液再次加热回流并冷却至50°C。然后，经3.5小时 将处理过的水(48L)加入到热滤液中，得到可用来加入晶种诱导沉淀 的悬浮液。所得悬浮液离心过滤。或者，加入水后，将悬浮液加热至50-65°C,然后冷却至45 。C，随后在该温度搅拌1小时。然后，再次将该悬浮液加热至65 。C,并再次冷却，经3.5小时冷却至20-50°C。所得沉淀离心过滤并 用水洗涤。最终的干物质-2.7Kg，粒径d(0.9)>60-500微米(d(0.9)介 于至少60-约50(M敖米之间)。实施例2:他达那非的结晶在100升装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的GL反应器中加 入他达那非粗品(250g，按干重计)、丙酮(6L)和处理过的水(1.5L)， 得到浆液。加热回流浆液得到澄清溶液。然后，将溶液冷却至so 。C。于5(TC，经2.5小时将处理过的水(3.75L)加入到溶液中，得到 悬浮液，并将悬浮液搅拌l小时。所得悬浮液离心过滤。或者，加入水后，将悬浮液加热至约50-65°C,然后冷却至45 。C，随后在该温度搅拌1小时。然后，再次将该悬浮液加热至约65 。C。然后，经1小时将该混合物冷却至约2(TC,真空过滤并用处理 过的水洗涤。最终的干物质-215g(干)，粒径《0.9)>约60微米 (d(0.9)〉60-500微米)。实施例3:粒径控制将10mg粒径为d(0.9) = 584微米的他达那非样品用极细研磨机 (50mm, 4.0巴进料气压，3.0巴研磨气压)研磨。所得他达那非粒径 为《0.9)=约228.7微米。实施例4:粒径控制将10mg粒径为d(0.9) = 584微米的他达那非样品用极细研磨机 (50mm, 2.0巴进料气压，1.0巴研磨气压)研磨。所得他达那非粒径 为《0.9)=约105.8微米。实施例5:粒径控制将0.9Kg粒径为d(0.9) = 538.6微米的他达那非样品用Pin-研磨 机(9.6Kg/hr进料速率，12000rpm研磨速度)研磨。所得他达那非粒 径为d(0.9)=约52.4樣1米。实施例6:粒径控制将0.9Kg粒径为d(0.9) = 553.5微米的他达那非样品用Pin-研磨 机(9.6Kg/hr进料速率，4500rpm研磨速度)研磨。所得他达那非粒径 为《0.9)=约202.7微米。
权利要求
1.一种微粒他达那非，其中至少90％的颗粒的粒径为约200-600微米。
2. —种制备权利要求1的微粒他达那非的方法，所述方法包括 以下步骤(a) 将他达那非与选自以下的溶剂混合CVCs酮、腈、CVC6 醇、水及其混合物，得到浆液；(b) 将步骤(a)的浆液加热至约4VC-约回流温度，得到澄清溶液；(c) 将步骤(b)的溶液与水混合，得到悬浮液；并(d) 回收他达那非。
3. 权利要求2的方法，其中所述溶剂选自丙酮、曱基异丁基 酮、曱基乙基酮、乙腈、曱醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水及其混合 物。
4. 权利要求2的方法，其中所述溶剂为。3-(:8酮或腈与水或C广 Q醇的混合物。
5. 权利要求4的方法，其中(33-。8酮或腈与水或C广C6醇在混 合物中的比例为约2: 1-10: 1。
6. 权利要求2、 4和5中任一项的方法，其中所述溶剂为至少 一种C3-C8酮与水的混合物。
7. 权利要求6的方法，其中所述溶剂为丙酮与水的混合物。
8. 权利要求2、 4、 5和7中任一项的方法，其中步骤(a)中得到 的浆液含约2.5-4.5%体积的他达那非。
9. 权利要求2、 4、 5、 7和8中任一项的方法，其中步骤(a)中 得到的浆液加热至约45-100°C。
10. 又利要求9的方法，其中步骤(a)中得到的浆液加热至约45-65。C。
11. 权利要求2的方法，其中步骤(b)的溶液与水混合前，被冷 却至约30-60°C。
12. 权利要求2的方法，其中在步骤(c)中将所述溶液与水分批 混合。
13. 权利要求12的方法，其中通过将水滴加到所述溶液中使溶 -液与水混合。
14. 权利要求2的方法，其中所述溶液与量为步骤(a)中所用溶 剂的约l-3倍体积的水混合。
15. 权利要求14的方法，其中所述溶液与量为步骤(a)中所用溶 剂的约l-3倍体积的水混合。
16. 一又利要求12的方法，其中所述溶液与水经约30分钟-15小 时的时间混合。
17. 权利要求16的方法，其中所述溶液与水经约l-5小时的时 间混合。
18. 权利要求17的方法，其中所述溶液与水经约3.5-4小时的时 间混合。
19. 权利要求11的方法，进一步包括在回收他达那非之前重复 加热和冷却步骤至少 一 次。
20. 权利要求19的方法，其中所述悬浮液冷却约1-6.5小时。
21. 权利要求20的方法，其中所述悬浮液冷却约4-5小时。
22. 权利要求2的方法，其中步骤(b)中得到溶液中加入他达那 非晶种。
23. —种控制他达那非粒径以得到具所需粒径的他达那非的方 法，所述方法包括以下步骤(a) 将他达那非与选自以下的溶剂混合:CVC8酮、腈、C广Q 醇、水及其混合物，得到浆液；和(b) 研磨步骤(a)的他达那非，得到所需粒径为约40-100微米的 他达那非。
24. 权利要求23的方法，其中研磨用锥形磨进行。
25. 权利要求23的方法，其中产物粒径可通过至少一种下述途 径加以控制改变叶轮旋转速度、选择具不同孔径的筛或用不同类 型的叶轮。
26. 权利要求23的方法，其中产物粒径可通过选择具不同孔径 的筛加以控制。
27. —种控制他达那非粒径以得到具所需粒径他达那非的方法， 所述方法包括以下步骤(a) 将他达那非与选自以下的溶剂混合CVC8酮、腈、CVC6 醇、水及其混合物，得到浆液；(b) 将步骤(a)的浆液加热至约45"-约回流温度，得到澄清溶液；(c) 将步骤(b)的溶液与水混合，得到悬浮液；(d) 回收微粒他达那非，其中至少90%的颗粒的粒径为约200-600孩i米；和(e) 研磨步骤(d)的他达那非，得到所需粒径为约40-100微米的 他达那非。
28. —种药用组合物，所述组合物包含根据权利要求2、 23和 24中任一项制备的他达那非和一种或多种药学可接受赋形剂、稀释 剂或载体。
29. —种制备药物制剂的方法，所述方法包括将根据权利要求 2、 23和24中任一项制备的他达那非与药学可接受载体混合。
全文摘要
本发明提供粒径为约200-600微米的微粒他达那非以及控制他达那非粒径的方法。
文档编号C07D471/14GK101163704SQ200680013889
公开日2008年4月16日 申请日期2006年2月27日 优先权日2005年2月25日
发明者E·阿米尔, G·萨姆伯斯基, I·奥尔南, Y·奥瓦迪亚 申请人:特瓦制药工业有限公司