专利名称：光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法、以及中间体以及其制造方法
技术领域：
本发明涉及期待作为向精神药、抗抑郁药、抗帕金森(氏)病药、 抗阿尔茨海默药或者细胞凋亡抑制药等的光学活性氨基戊烷衍生物的 制造方法、以及其制造方法中的新的制造中间体以及该中间体的制造 方法。
技术背景以前已知，氨基戊烷衍生物具有如下的特征与单胺氧化物酶阻 断药、儿茶酚胺摄入阻断药、儿茶酚胺置换型放出促进作用药不同， 利用增强膜电位依赖性胞吐作用而具有儿茶酚胺激动系的活性增强效 果(Catecholaminergic Activity Enhance效果；CAE效果)，特另'J 是，具有不诱导儿茶酚胺置换型放出促进作用药表现的过剩的儿茶酚 胺的放出以及在儿茶酚胺神经末端的胺枯渴的特征(例如，参照专利 文献1参照)。这些氨基戊烷衍生物，期待着对于行动量异常增加(兴奋作用)、 对中枢神经的神经毒性等的副作用以及对患者的应答性低下等上问题 少、安全且有用的作为抗抑郁药、向精神药、抗帕金森(氏)病药、抗 阿尔茨海默药等显示优异作用效果。另外，有报道这些分子构造中具作用(例如参照专利文献2、非专利文献l)。例如、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷，其R构型的(-) 体与S构型的(+ )体或者外消旋体相比具有优异的药理活性(参照 专利文献2、非专利文献l)。此外，公开了该(R)-l-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷具有抗细胞凋亡作用， 作为阿尔茨海默病、帕金 森(氏)病、亨廷顿(z、7f》卜》)病、肌萎缩性侧索硬化症、视网 膜色素变性症、青光眼、脊髄小脑变性症等的神经疾患、脑卒中等的 脑缺血性疾患、糖尿病中观察到的末梢性神经障碍等的神经变性疾患、 艾滋病、对中毒性疾患的细胞凋亡抑制剂也有用(例如参照专利文献3)。迄今为止，作为(R) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷之 类的光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法，已知有从各种芳香族醛经 过硝基烯烃中间体， 一次合成外消旋体，然后将其光学分割的方法， 不仅要求对胺需要等量以上的光学活性酸等，而且要求晶析、分离、 精制等的繁杂操作。例如，从作为外消旋体合成的产物中，光学分离 光学活性的(R) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的场合，该 光学分割，采用将外消旋体分为非对映体盐或者衍生物的分割法就不能达到，只有通过采用手性柱的高效液相色镨法分离才能进行分割。 该分割上需要大量的溶剂和长的时间，目的的光学活性体的回收最大 也就50%左右，是生产性低下的方法(参照专利文献l、专利文献2)。 此外，还已知釆用酶的方法、以及不对称合成法等，采用酶的方法和 不对称合成法对反应基质有限制，从选择性、操作的繁杂等缺乏其实 用性。因此，本发明人开发了光学活性1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨 基戊垸的2种的具有独立的实用性的制造方法。笫l种制造方法是将应，构建光学活性1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的基本骨格 的方法。第2种制造方法是通过由光学活性正缬氨酸合成的光学活性 N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物与2-苯并呋喃锂反应，得到酮，将其还 原，构建光学活性1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的基本骨格 的方法。通过这两种制造方法的开发，可以高效率地制造光学活性l-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的两异构体(专利文献4)。但 是，为寻求比该方法在工业上更有利的制造方法， 一直以来进行着研 究和开发。专利文献l:国际公开W099 / 07667号小册子
专利文献2:特开2000 - 136187号公报专利文献3:特开2003 - 89643号公报专利文献4:国际公开W001 / 77074号小册子非专利文献1:米田G著、「"4才才/"#-'7夕7*》卜' >亍' 4 '》大/k少《义卜'J 一 J 9 ( 2001 ) p1197 — 1212 ( r Bioorganic& Medicinal Chemistry J 9 ( 2001 ) pll97-1212) 发明内容本发明的目的是提供作为向精神药、抗抑郁药、抗帕金森(氏)病 药、抗阿尔茨海默药或者细胞凋亡抑制药等有用的光学活性氨基戊烷 衍生物的新的制造方法、以及对其光学活性氨基戊烷衍生物的制造有 用的新的制造中间体，以及该中间体的制造方法。本发明人进行深入研究的结果，发现了从市售的光学活性正缬氨 酸可以合成的、对光学活性氨基戊烷衍生物的制造极其有用的新的中 间体，式(5 )表示的光学活性氧杂瘗唑烷衍生物，(〇)D \(式中，*是不对称碳原子的位置，表示R构型或者S构型。n 表示0或者1。)，[化1]即，使式(5 - 1) [化2](式中，*表示与上述同义。)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，在钌催化剂的存在下，与氧化剂作用，得到式(5-2) [化3](式中，*表示与上述同义。)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，使该式(5-2)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物与式(6) [化4]Ar-Li (6)(式中，Ar表示芳基。)表示的芳基锂反应，制造式(7) [化5]SO，Li(式中，Ar以及*分别与上述同义。)表示的光学活性N-磺酸锂 衍生物，然后，ii)使式(7)表示的光学活性N-磺酸锂衍生物与酸作用，进行 水解，由此制造式(8)[化6](式中，Ar以及*表示与上述同义。)表示的光学活性丙基氨基 戊烷衍生物，其可以高选择性且高收率地容易地制造，进而完成了本 发明，式(5 )表示的新的中间体的光学活性氧杂嚷唑烷衍生物是包括式 (5-1)以及式(5-2)表示的化合物的概念的化合物，通过以下的 工序制造。i )使式(1) [化7]<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，*表示与上述同义。)表示的光学活性正缬氨酸，在醇 中，与亚石克酰氯反应，进行酯化，得到式(2) [化8]<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，R表示低级烷基、*表示与上述同义。)表示的光学活 性正缬氨酸酯衍生物。该工序中的醇，例如可举出甲醇、乙醇、丙醇 等的C1 6的低级醇、优选C1 3的低级醇。该反应，采用亚疏酰氯 和醇的酯化，可以按照通常的反应条件进行。ii)使式(2)的光学活性正缬氨酸酯衍生物，在溶剂中，在碱的 存在下，与丙酸酐反应，进行酰氨化，得到式(3)[化9]<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，R以及*表示与上述同义。)表示的光学活性N-丙酰基 正缬氨酸酯衍生物。作为该工序中的溶剂，例如可举出水、或者水和 二氯甲烷、醋酸乙酯等的有机溶剂的混合溶剂。另外，作为碱，可使 用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钟、碳酸钾等的无机碱、或者三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等的有机碱。通常反应温度为0~40r:、优选15~ 20X:、反应时间为30分~1天、优选1 3小时。iii)使式(3)的光学活性N-丙酰基正缬氨酸酯衍生物在溶剂中 与还原剂作用，进行羧基以及酰氨基的还原，得到式(4)[化10]HO(式中，*表示与上述同义。)表示的光学活性N-丙基戊氨醇 (norvalinol)。作为该工序中的反应溶剂，例如可举出四氢吹喃、 二乙基醚、二异丙基醚等的有机溶剂。此外，还原剂可以使用氢化锂 铝等公知的还原剂。通常，反应温度为20~ 12(TC、优选35~70匸， 反应时间为2小时~1天、优选2~4小时。iv) 使式(4)的光学活性N-丙基戊氨醇，在溶剂中在碱的存在 下，与亚硫酰氯反应，构建l， 2, 3-氧杂噻唑烷环，得到式(5-l)[化11](式中，*表示与上述同义。)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生 物。作为该工序中的溶剂，例如可举出二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、醋 酸乙酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮、己烷等 的有机溶剂。另外，作为碱，可使用例三乙胺、咪唑、N-甲基吗啉、 吡咬、N， N-二异丙基乙基胺等的有机碱。通常，反应温度为-20~60 t:、优选-15 30t:，反应时间为30分 1天、优选3~4小时。v) 使式(5-1)的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，在溶剂中，在钌
催化剂的存在下，与氧化剂作用，进行氧化，可得到式(5-2) [化12]<formula>formula see original document page 14</formula>(5-2)(式中，*表示与上述同义。)表示的光学活性氧杂盡唑烷衍生 物。该反应中的溶剂可举出例如醋酸乙酯、乙腈、二异丙基醚、二氯 曱烷、1， 2-二氯乙烷等的有机溶剂和水的混合溶剂，或者例如可举出 醋酸乙酯、乙腈、二异丙基醚、二氯甲烷、1， 2-二氟乙烷等的有机溶 剂和磷酸緩冲溶液等的与緩沖溶液的混合溶剂。此外，作为钌催化剂， 可以使用例如三氯化钌、二氧化钌等。作为氧化剂，可以使用例如过碘酸钠、次氯酸钠水溶液等。通常反应温度为o~4ox:，反应时间i~3小时左右。予以说明，作为式(5-1)的光学活性氧杂噻唑烷衍生物的3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧杂噻唑烷2-氧化物，由于硫原子也是不对称中 心，所以形成非对映异构体的混合物，其构成比根据前述iv)工序的 反应条件而不同。但是与其非对映异构体的构成比无关，通过v)的 工序，可以获得作为式(5-2)的光学活性氧杂噻唑烷衍生物的3, 4-二丙基-1, 2， 3-氧杂噻唑烷2， 2-二氧化物。采用这样得到的式(5) 的新的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，通过以下的工序可以制造作为目 的物的光学活性氨基戊烷衍生物。vi)使式(5-2)的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，在溶剂中与式 (6)表示的芳基锂反应，进行氧杂噻唑烷环的开环反应，得到式(7)[化13]<formula>formula see original document page 14</formula> (7)(式中，Ar以及*表示与上述同义。)表示的光学活性N-磺酸锂 衍生物。作为Ar表示的芳基，可举出例如苯基、漆吩基、萘基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基或者吲哚基等。芳基在其芳香 核也可以具有对反应没有障碍的取代基、例如Cl ~ 3烷基等的取代基。 芳基锂可以通过将其对应的芳香族化合物与n-丁基锂作用进行调制。 该工序vi )在适当的溶剂中进行。作为该溶剂，可举出例如四氢呋喃、 二乙基醚等的有机溶剂，在本工序中根据期望，可以适当加入N， N, N， ， N，-四甲基乙二胺、1, 2-二甲氧基乙烷等的添加剂。此外，式 (7)的光学活性N-磺酸锂衍生物在反应溶液中作为混合物得到，或 者通过在反应溶液加入水后的分液操作作为水溶液得到。反应优选在 惰性气氛(氮气或者氩气、优选氮气)下进行，通常反应温度为-10~ IO"C,反应时间为1~4小时。vii )使含有式(7 )的光学活性N-磺酸锂衍生物的反应混合物或 者其水溶液与酸作用，进行水解，得到式(8) [化14]H(式中，Ar以及*表示与上述同义。)表示的光学活性氨基戊烷 衍生物。在该工序中，作为酸，可以使用例如盐酸、硫酸、氢溴酸等。 通常，反应温度为0~40匸，反应时间为1小时~1天左右。得到的式(8 )的光学活性氨基戊烷衍生物可以制成药理学上可以 许容的酸加成盐，例如、盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、曱磺酸等之类 的无机酸的盐、或者例如葡萄糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀 酸、苹果酸、柠檬酸、苦杏仁酸等的有机酸的盐。在以上各工序中，对于反应温度以及反应时间，没有特别的限制， 优选根据反应试药的特性上各自 一般的反应条件进行调整。通过采用作为制造中间体的式(5)表示的新的光学活性氧杂噻唑 烷衍生物，可以容易地高效地制造高纯度的光学活性氨基戊烷衍生物 的两异构体，确立了光学活性氨基戊烷衍生物的工业上有利的制造方 法。
具体实施方式
通过以下的实施例，更详细说明本发明，但是本发明不受到这些 实施例的限制。 实施例 实施例1(R)-正缬氨酸甲基酯的合成在曱醇(300mL)中，在-5X:搅拌下，用2小时15分滴加亚硫酰 氯(47. 7mL)。在该淡黄色溶液中在-4t:搅拌下加入D-正缬氨酸 (35， OOg)。将该溶液在室温下搅拌18小时后，减压浓缩，馏去甲醇。 对析出的结晶加入二异丙基醚(90niL)，过滤。将得到的白色结晶用 二异丙基醚(30mL)洗涤2次，得到白色粉末的(R)-正缬氨酸曱基 酯(47. 74g，收率95% )。熔点109 - IIO匸MS(m/z) 132, 88, 72IR(KBr) 3440, 2970' 1753' 1585， 1502, 1443, 1382, 1283' 1243' 1165, 1123, 1032, 994， 937' 898， 740 cm—1NMR(CDC13) 5 0.97(t' 3H' J:7.4Hz), 1.38-1.75(m, 2H), 2.05(q, 2H, J=7.4Hz), 3.82 (s, 3H)， 4.18(t, 1H'片6.4Hz), 8.45-9.15(br, 3H) ppm比旋光度[a] 20 -20.51。
(CHC1 , c二1.056)D 3实施例2(S)-正缬氨酸甲基酯的合成采用L-正缬氨酸(12. 7g )以及亚硫酰氯(17. 3mL )，与实施例1 同样，得到无色结晶的(S)-正缬氨酸甲基酯(18. 2g，收率100% )。 实施例3(R) -N-丙酰基正缬氨酸甲基酯的合成 碳酸氢钠(15. 21g)的水溶液(180mL)中，在水冷的搅拌下，加 入(R )-正缬氨酸甲基酯(30. 35g )，水冷下5分钟搅拌。在该溶液 中水冷搅拌下，交互地每次少量地加入丙酸酐(25. 5mL)和碳酸氬钠 (8. 36g),冰冷下搅拌l小时。将该二层溶液用醋酸乙酯(90mL)提 取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将该有机层用无 水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到微黄色液体的(R)-N-丙酰基正缬 氨酸甲基酯(33. 79g,收率99%)。IR(KBr) 3295, 3060, 2955' 2870, 1742' 1651， 1540' 1460, 1440, 1378, 1206， 1157' 1068， 1020 cm—1NMR(CDC1) 5 0.93(t, 3H, J:7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.7Hz), 1.23—1.48(m, 2H), 1.563-1.72(m, 1H), 1.74-1.89(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.7Hz), 3.74(s, 3H)' 4-63(dt, 1H, J=5.4' 7.4Hz), 5.87-6.20(br， 1H) ppm 比旋光度[a] 20 —20.91。 (CHC1 ， c=1.006)实施例4(S) -N-丙酰基正缬氨酸曱基酯的合成采用(S )-正缬氨酸甲基酯(18. 2g )、丙酸酐(l4. 9g )，与实 施例3同样操作，得到带一点儿黄的无色油状物的(S) -N-丙酰基正 缬氨酸甲基酯(20. 7g，收率100% )。函R(CDC1) S 0.93(t' 3H，》7.4Hz)' 1.17(t, 3H, J二7.4他)'1.23-1.50(m, 2H), 1-503-1.72(m, 1H), 1.72-1.90(m, 1H), 2.26(q， 2H, J二7.4Hz), 3.74(s, 3H), 4.51-4.75(m, 1H)， 5.87-6.20(br' 1H) ppm 实施例5(R) -N-丙基戊氨醇(廳valinol)的合成将四氢呋喃(144mL)在4。C搅拌，同时在其中加入氢化锂铝 (5. 47g)，水冷下搅拌15分钟。在该悬浊溶液中，在4X:搅拌下用 70分钟滴加(R) -N-丙酰基正缬氨酸甲基酯(15. 87g)的四氢呋喃 (85mL)溶液，冰冷下搅拌15分钟。将该悬浊溶液搅拌回流2小时后， 冰冷下搅拌20分钟，再在冰冷搅拌下，用l2分钟滴加lmol/L氢氧 化钠水溶液(25mL)，冰冷下搅拌5分钟。将该悬浊溶液回流搅拌1 小时。过滤该悬浊溶液，用醋酸乙酯(23mL)洗涤。然后，将该不溶 e。729Q2 良与洗涤液合并，用无水石充酸...............，...........V液体的(R) -N-丙基戊氨醇Ul.97g，收率97% )。MS(m/z) 144, 114， 86' 72IR(KBr) 3300' 2960, 2940, 2875, 1650, 1464, 1386， 1247， 1150, 1057, 902 cm墨1 NMR(CDC1)5 0.93(t, 6H, J二7.4Hz), 1.20-1.64(m' 6H)， 2.44-2.73(m, 3H)' 3.25(dd3 ,1H， J=6.7, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.4Hz) ppm 比旋光度[a] 20 -36.47° (CHC1 ， c=1.074)实施例6 d 3 (S) -N-丙基戊氨醇的合成釆用(S )-N-丙酰基正缬氨酸甲基酯(20. 7g )、氢化锂铝(8. 37g )， 与实施例5同样，得到无色油状物的(S) -N-丙基戊氨醇(15. 5g，收 率96% )。NMR(CDC13)5 0.93(t' 6H, J:7.0Hz)， L23-L68(m' 6H), 2.46-2.76(m, 3H)' 3.28(dd, 1H, J二6.3' 10.4Hz), 3.60(dd' 1H, J=4.0, 10.7Hz) ppm实施例7(R)-3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧杂噻唑烷2-氧化物的合成 将(R) -N-丙基戊氨醇(ll.53g)溶解在二氯甲烷(160mL)中， 在室温搅拌下，加入N-甲基吗啉(21.8mL)。在该溶液中，于2匸搅 拌下，用120分钟滴加把亚硫酰氯(6.9mL)溶解在二氯甲烷(48mL) 中的液体。将该悬浊溶液在室温搅拌4小时。在3X:搅拌下，在该悬 浊溶液中加入水(104mL)，分液。将有机层先用lmol/L盐酸水溶液 (104mL)、接着用饱和碳酸氢钠水溶液(104mL)洗涤，用无水疏酸 镁干燥后，减压浓缩。将残渣液体于室温下减压干燥19小时，得到红 色液体的(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷2-氧化物(12. 36g,收率81%，由111-冊R的积分比，顺式反式-约45:55 )。MS(m/z) 190' 148' 126' 114, 98, 84IR(KBr) 2970, 2940' 2880, 1467, 1383' 1160, 1010, 954, 915, 840, 695 cm一1 NMR(CDC1)5 0.97(t' 3H, J=7.4Hz), 1.25-1.92(m, 6H), 2.80—3.20(m, 2H), 3.34—3. 46(m' 0.45H, cis)' 3.56一3.68(m, 0.55H, trans), 4.02(dd, 0.55H, J=7.7， 8.1Hz, trans) '4.52(d' 0.90H, J-7.1Hz, cis), 4.78(dd' 0.55H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm (顺式反式个个信号的质子数，以顺式和反式的合计记载为1。) 比旋光度
。2°- 89. 00。 (CHC1" c=1.208 )实施例8(S)-3， 4-二丙基-1， 2， 3-氧杂瘗唑烷2-氧化物的合成 在(S ) -N-丙基戊氨醇(11. 5g )的二氯甲烷(200mL )溶液中于 室温搅拌下加入N-曱基吗啉(27.3mL)。在该淡黄色溶液中，在水冷 搅拌下滴加入亚硫酰氯(9. 32mL)的二氯甲烷(64mL)溶液。将该悬 浊溶液在室温下搅拌。在该悬浊溶液中在冰冷搅拌下加入水，用二氯 曱烷提取。将有机层先用lmol/L盐酸水溶液、接着用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。将残渣在室温 下减压下干燥一夜，得到无色油状物的(S) -3, 4-二丙基-1, 2， 3-氧杂噻唑烷2-氧化物(16. lg，收率79%，由^-NMR的积分比，顺 式反式=约38: 62 )。NMR(CDC1)5 0—85-1.10(m, 6H), 1.25-1.85(m, 6H), 2.80-3.19(ni, 2H), 3.36—3.44(3m, 0.38H, cis), 3.55-3.66(m, 0.62H' trans), 4.03(dd, 0.62H, J=7.4, 8.1Hz, trans), 4. 52(d， 0.76H, J二7.4Hz, cis), 4.76(dd, 0.62H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm (顺式、反式 个个信号的质子数，以顺式和反式的合计记载为1。)实施例9(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷2， 2-二氧化物的合成 在(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷2-氧化物(11. 09g) 的醋酸乙酯(58mL)溶液中，在3t:搅拌下，加入三氯化钌水和物 (10mg)。在该溶液中加入冷的饱和过碘酸钠水溶液(200mL)。将该 悬浊溶液在水冷下搅拌10分钟后，进一步在室温搅拌1小时。过滤该 悬浊溶液，将不溶物用醋酸乙酯(15mL)洗涤2次。合并滤液和洗涤 液，分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液U5mL)洗涤，用无水硫 酸钠干燥后，减压浓缩。在残渣液体中加入四氬呋喃(13. 5mL)，减 压浓缩。反复该浓缩操作3次，得到褐色液体的(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷2， 2-二氧化物(11.22g、收率93%)。MS(m/z) 206, 178, 164， 136, 122, 112' 94, 85, 70, 69IR(KBr) 2980, 2950' 2890' 1472, 1347, 1271, 1186' 1115, 1056, 974' 920' 895, 813 ,720， 662 cm—1函R(CDCy 5 0.98(t, 3H， J:7.4Hz), 0.98(t, 3H, J:7.4Hz)' 1.24-1.44(m' 2H), 1.50 —1.85(m, 4H), 2.88-3.10(m, 1H), 3.12-3-24(m, 1H), 3.53-3.65(m， 1H)' 4.17(dd, 1H, J:7.1' 8.4Hz)， 4.54(dd, 1H' J:6.4' 8.4Hz) ppm 比旋光庹[ct] 2。 -57.65° (CHC1 , c=1.284)实施例ioD 3(S)-3， 4-二丙基-1， 2， 3-氧杂噻唑烷2， 2-二氧化物的合成 采用(S)-3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧杂噻唑烷2-氧化物(16. lg)、 三氯化钌水和物(20mg)、过碘酸钠(21. 5g)，通过与实施例9同样 的操作，得到无色油状物的(S)-3， 4-二丙基-l， 2, 3-氧杂噻唑烷 2, 2-二氧化物(17. 0g,收率98%)。MS(m/z) 207， 178， 164' 136, 122， 85, 69IR(KBr) 2966, 2937, 2877, 1468, 1342, 1267' 1186, 1113, 1011, 972, 810, 719， 629一lcm鹿R(CDC1) 5 0-98(t， 3H， J二7.4Hz)， 0.98(t， 3H， J二7.1Hz)， 1.23-1.43(m， 2H)， L503—1.88(m, 4H)' 2.88-3.00(m, 1H), 3.12-3.23(m, 1H), 3.54—3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H， J二7.1' 8.4Hz)' 4.54(dd, 1H, J=6.7, 8.4Hz) ppm 比旋光度[a] 20 +58.28。 (CHC1 ， c=1.098)D 3 实施例11(S)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷2， 2-二氧化物的合成 在(S) -3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷2-氧化物(5. 74g) 的醋酸乙酯(46mL)溶液中，在水冷搅拌下顺次加入二氧化钌水和物 (3mg)、磷酸緩冲溶液(pH7. 4, 28.7mL)。在该溶液中在水冷搅拌
下加入过碘酸钠(7.06g)，在室温下剧烈搅拌30分钟。过滤该悬浊 溶液，将不溶物用醋酸乙酯(17mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，分液。 将有机层顺次用饱和碳酸氢钠水溶液(11. 5mL) 、 10%硫代硫酸钠水 溶液(11.5mL)、饱和食盐水(11.5mL)洗涤。在该有机层中加入无 水硫酸钠以及活性炭(0. 57g),在室温下搅拌1小时。过滤该悬浊溶 液，减压浓缩滤液。在残渣液体中加入四氩吹喃(8.6mL)，在40*€ 以下减压浓缩，得到橙褐色液体的(S)-3， 4-二丙基-1， 2，3-氣杂嚷 唑烷2， 2-二氧化物(5, 83g，收率94%)。 实施例12(R) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐的合成 在氩气氛下，在苯并呋喃(2. 47mL)的四氢呋喃(14. 3mL)溶液 中在2。C搅拌下用10分钟滴加n-丁基锂(1.57mol/L己烷溶液， 14. 3mL)。在该溶液在2n、搅拌下，加入1， 2-二甲氧基乙烷(2. 33mL)， 在2TC搅拌30分钟。在该溶液中在2'C、搅拌下用5分钟滴加(R)-3， 4-二丙基-1, 2， 3-氧杂噢唑烷2， 2-二氧化物(4.22g)的四氢呋喃 (10. 2mL)溶液，在2。C搅拌1小时。在该溶液中在3。C、搅拌下加入 水(IO. 2mL)。将该溶液水冷下搅拌15分钟后，分液，分取水层。将 有机层用水(10. 2mL)再次提取。合并水层，用甲苯(10. 2mL)洗涤。 在该水层中在2。C、搅拌下加入10mol/L盐酸水溶液(8. 2mL)。将 该悬浊溶液在冰冷下搅拌5分钟后，在室温下搅拌2小时。将该悬浊 溶液在2TC、搅拌1小时后，过滤取出析出的结晶。得到的结晶混悬 在二异丙基醚(20， 4mL)中，在室温剧烈搅拌30分钟。过滤取出结晶， 用二异丙基醚(10. 2mL)洗涤。将该结晶混悬在二异丙基醚(40. 8mL) 中，室温搅拌下加入lmol/L氢氧化钠水溶液(2SmL)。将该二层溶 液在室温下剧烈搅拌约1小时，溶解结晶。将该二层溶液分液。将有 机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，将硫酸钠用二异丙基醚(5.1mL)洗 涤2次。在该溶液中，在2"C、搅拌下加入氯化氢(饱和二乙基醚溶 液，10. 2mL),在冰冷下搅拌15分钟。过滤取出析出的结晶，用二异 丙基醚(20. 4mL)洗涤2次。该结晶(4. 40g)悬浊于2-丙醇(44mL)
中，回流搅拌，溶解。将该溶液在室温静置17小时。过滤取出析出的 结晶，用冷二异丙基醚(3X:，用llmL， 2次)洗涤，得到白色针状结 晶的(R)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐(2. 97g，收 率52% )。熔点165 - 167"CMS(m/z) 244, 114' 72IR(KBr) 2950, 2850, 2775, 2710, 2675' 2505, 2440, 1600, 1465, 1448, 1377, 1318, 1248, 1200， 1172' 1120， 1105, 1080, 1022， 1003, 944, 920, 876, 831， 803, 770' 76 0 cm 1NMR(CDC1) S 0.91(t' 3H， J=7.4Hz)， 0.94(t' 3H， J二7.4Hz), 1.33-2.10(m, 6H), 2.773一3.05(m, 2H)' 3.27(dd, 1H,》9.8, 16.1Hz)， 3.40—3.68(m， 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7. 35(m, 2H)' 7.35-7.45(m'lH), 7.45-7.60(m, 1H), 9.37-9.83(br, 2H)卯m元素分析理论值C: 68.19 H: 8.58 N: 4.97 测定值C: 68.32 H: 8.40 N: 4.87比旋光度[oc]d2。-4. 23。 (MeOH， c = 4. 400 ) 光学纯度98% ee (采用手性柱的HPLC分析测定) 实施例13(S) -1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐的合成在氩气氛下，在苯并呋喃(9. 95mL)的四氢呋喃(58mL)溶液中， 在水冷搅拌下，加入n-丁基锂(1. 56mol / L己烷溶液，57. 9mL )。在 该溶液中，在水冷搅拌下，加入1， 2-二曱氧基乙烷(9. 38mL)，冰 冷下搅拌30分钟。在该溶液中在水冷搅拌下滴加(S) -3， 4-二丙基 -1， 2， 3-氧杂蓬唑烷2, 2-二氧化物(17. Og)的四氢呋喃"OmL) 溶液，在水冷下，搅拌1小时。在该溶液中在水冷搅拌下加入水后， 分液，分离水层。将有机层用水再次提取。合并水层，用甲苯洗涤。 在该水层中在水冷搅拌下加入lOmol /L盐酸水溶液。将该悬浊溶液在 冰冷下搅拌后，在室温搅拌2小时。将该悬浊溶液在冰冷下搅拌1小 时后，过滤取得析出的结晶。将得到的结晶用丙酮重结晶。得到无色针状晶体的(S )-l-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐(10. 8g， 收率47% )。熔点170- 171匸MS(m/z) 246， 202, 131， 115' 72IR(KBr) 2980' 2890, 2800, 2750, 2710' 2525, 2440, 1602， 1588, 1478' 1460' 1383' 1353' 1320, 1256, 1256, 1178, 1140, 1120, 1108, 1080, 1048, 1023, 1007, 953, 925 ,880, 835， 805, 777, 765, 720 cm—1函R(CDC1) 5 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.35-2.10(m, 6H), 2.803-3.00(m' 2H), 3.26(dd, 1H' J=9.4, 16.4Hz), 3.5O-3.60(m' 2H), 6.65(s, 1H), 7.15-7. 30(m, 2H), 7.40-7.45(m'lH), 7.49—7.53(m, 1H), 9.35-9.70(br' 2H)卯m元素分析理论值C: 68. 19H: 8. 58 N: 4.97 测定值C: 68. 31 H: 8. 44 N: 4. 84 比旋光度["]。2°-4. 37。 (MeOH， c- 4. 000 )实施例14U) -1- (2-苯并瘗吩基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐的合成 氩气氛下，在苯并噻吩(8.45g)的四氢呋喃(120mL)溶液中， 在水冷搅拌下加入n-丁基锂(1. 56mol/L己烷溶液、44.4mL) 、 1, 2-二曱氧基乙烷(7. 2mL)，在冰冷下搅拌30分钟。在该溶液中滴加 (R)-3， 4-二丙基-1， 2， 3-氧杂噻唑烷2， 2-二氧化物(14. 36g) 的四氢呋喃(43. OmL)溶液，在水冷下搅拌2. 5小时。在水冷搅拌下 在该溶液中加入lmol/L盐酸(200ml)，在室温搅拌1. 5小时。在该 溶液中加入二乙基醚(200mL)，分液。在水层中加入lmol/L氢氧化 钠中和，用二乙基醚提取。将该有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无 水硫酸钠干燥后，减压浓缩。在浓缩残渣的二乙基醚溶液(50mL)中 在水冷搅拌下加入氟化氢(饱和二乙基醚溶液10mL)，冰冷下搅拌数 分钟后，减压馏去溶剂。将浓缩残渣用乙醇U00mL)重结晶，得到白
色结晶的(R ) -1- ( 2-苯并噻吩基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐(13. 17g， 收率70% )。熔点192 - 194rMS(m/z) 262' 218， 147, 114, 72IR(KBr) 2971' 2960, 2871, 2805' 2736, 2694， 2518, 2431, 1606, 1594' 1459， 1432, 1118' 836, 761 cm一]NMR(CDC1) (5 0.91(t, 3H' J=7.4Hz), 0.97(t, 3H， J=7.4Hz)， 1.40-2.15(m， 6H), 2.803-3.05(br, 2H), 3.30—3.50(m， 2H)' 3.65-3.85(m' 1H), 7.22(s， 1H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.65-7.85(m,2H)' 9.45—9.85(br' 2H) ppm元素分析理论值C: 64.51 H: 8.12 N: 4.70 测定值C: 64. 44 H: 7. 98 N: 4. 52比旋光度[ctL2。-18. 60。 (CHC1" c = 1.012)实施例15(R) -1- (3, 4-亚曱基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷的合成 氩气氛下，4-溴-1，2-亚甲基二氧基苯(8. 2mL )的四氢呋喃(140mL) 溶液中，在室温搅拌下，加入l， 2-二甲氧基乙烷(7. lmL)。在该溶 液中在-72。C搅拌下，用30分钟加入n-丁基锂(1.57mol/L己烷溶液， 86. 9mL)。将该悬浊溶液在-50C以下搅拌1小时。在该悬浊溶液中， 在-45X:搅拌下，用20分钟滴加(R) -3， 4-二丙基-1， 2, 3-氧杂噻 唑烷2， 2-二氧化物(14. 14g)的四氢呋喃(34mL)溶液。将该溶液 在10。C以下搅拌2小时。在该溶液中在室温搅拌下加入(200mL)， 分液。在该水层中室温搅拌下加入浓盐酸(22. 8mL)。在该溶液中室 温搅拌下加入二乙基醚(70mL)，在室温下剧烈搅拌2小时。将该二 层溶液分液，将醚层用lmol/L盐酸水溶液(200mL)提取。在水层中 加入lmol/L氬氧化钠水溶液，使其为碱性，加入有机层以及二乙基 醚(100mL),分液。将有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫 酸镁干燥后减压浓缩。将残渣液体用柱色谱(NH-DM1020, AcOEt/己 烷=1/9)精制，得到黄色液体的(R) -1- (3， 4-亚甲基二氧苯基) -2-丙基氨基戊烷(8. OOg，收率47 % )。NMR(CDC13)5 0.85 (t, 3H, J=7,7Hz), 0.76-1.02 (m, 3H)， 1.25-1.55 (m, 6H)， 2.43— 2.75 (m， 5H), 5.92 (s， 2H), 6.60—6.80 (m' 3H)卯m实施例16(R) -1- (3， 4-亚甲基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐的合成在(R) -1- (3， 4-亚甲基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷(8.00g) 的二乙基醚(80mL)溶液中，在冰冷搅拌下，加入氯化氢(饱和二乙 基醚溶液，15mL)。将析出的结晶过滤取出，用二乙基醚(lmL)洗涤 4次。将该粉末(7. 44g)加热溶解在丙酮(150mL)中，浓缩为约100mL。 将该溶液在5X:下静置15小时。将析出的结晶过滤取出，用丙酮(5mL) 洗涂3次，得到(R) -1- (3， 4-亚曱基二氧苯基)-2-丙基氨基戊烷 盐酸盐(4. 58g,收率24% )。熔点174 - 176°CMS(m/z) 250' 206, 135, 114， 72IR(KBr) 2996' 2875, 2800， 2746, 2526， 2438' 1608, 1595, 1506, 1491， 1450, 1367, 1248' 1192, 1126, 1105' 1036, 991, 930, 874, 810' 779' 758' 739, 715, 642, 611， 5 69' 503, 422 cm-1NMR(CDC1)5 0.87(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.30—1.87(m' 4H)， 1.883—2響09(m, 2H), 2.89(dd' 1H,》9.1, 13.5Hz), 3.17-3.33(m, 1H)， 3.37(dd' 1H' J=5.0, 13.5Hz), 5.95(s， 2H)' 6.74(s, 3H), 7.25-7.40(m' 2H), 9.30-9.75(br, 2H) ppm元素分析理论值C: 63. (M H: 8, " N: 4. 90 测定值C: 62. 74 H: 8. 23 N: 4. 82比旋光度[ct]D2。-4.99。 (MeOH， c= 1.014) 实施例17(R) -1- (1-三异丙基甲硅烷基吲哚-3-基)-2-丙基氨基戊烷的合成在氩气氛下，在2-溴-l-三异丙基甲硅烷基-引咪(11.99g)的四 氢呋喃(85mL)溶液中，在-70t:搅拌下，加入s-丁基锂(0. 99mol / L环己烷/n-己烷溶液，68. 7mL)，在-70r下搅拌30分钟。在该溶 液中于-20lC下搅拌下，加入(R)-3， 4-二丙基-l， 2， 3-氧杂噻唑烷 2，2-二氧化物(7. 05g)的四氢呋喃(17mL)溶液， 一边返回室温，一 边搅拌13小时。在该溶液中水冷搅拌下加入4mol/L盐酸水溶液 (34mL)，在室温剧烈搅拌l小时。该二层溶液分液。将有^f几层用饱 和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将 残渣液体供给柱色谱(NH-DM1020,己烷—AcOEt/己烷=1/7)后， 再次用柱色谗(NH-DM1020， AcOEt/己烷=1 / 9 — AcOEt / MeOH = 9 /1)精制，得到红色液体的(R) -1- (l-三异丙基曱硅烷基吲哚-3-基) -2-丙基氨基戊烷 (9. 94g， 收率73%)。MS(m/z) 400, 287, 244, 114IR(neat) 2954, 2870' 1608, 1558， 1464, 1450, 1381, 1313' 1213' 1163' 1140, 1074, 1016, 995' 962' 922， 883, 758， 739， 688， 658, 567, 519 cm—1醒R(CDC1) 5 0.77(t, 3H, J二7.4Hz), 0.93(t' 3H, J二6.7Hz), 1.17(d, 18H, J=7.4Hz)，31.18-1.58(m, 6H), 1.69(qq, 3H' J=7.4, 7.4Hz), 2.35-2.49(m, 1H)' 2.55-2.68(m, 1H) ,2.73(dd， 1H, J=7.7, 13.1Hz), 2.70—2.90(m, 1H), 2.93(dd, 1H， J二4.0' 13.1Hz), 7.07 (s， 1H), 7.09—7.19(m, 2H), 7.44—7.53(m, 1H), 7.55—7.63(m, 1H) ppm实施例18(R) -1- (3-吲咮基)-2-丙基氨基戊烷的合成 在(R) -1- (1-三异丙基甲硅烷基吲哚-3-基)-2-丙基氨基戊烷 (9.85g)的四氢呋喃("mL)溶液中，在室温搅拌下，加入氟化四 n-丁基铵(9. 64g)，在室温下搅拌50分钟。在该溶液中加入饱和碳
酸氢钠水溶液(20mL) 、 二乙基醚(40mL)，分液。将有机层用饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将残渣液体供 给色镨仪(NH-DM1020, AcOEt/己烷-l/6)。得到的液体中加入 lmol/L盐酸水溶液(100mL) 、 二乙基醚(100mL)，分液。将有机 层用lmol/L盐酸水溶液提取。合并水层，用二乙基醚(30mL)洗涤。 将水层用lmol/L氢氧化钠水溶液形成碱性，用二乙基醚(用60mL， 2次)提取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸 钠干燥后减压浓缩，得到淡橙色液体的(R)-1-(3-吲哚基)-2-丙基 氨基戊烷(5.78g，收率96% )。NMR(CDC1)5 0.81(t' 3H, J:7.4Hz), 0.93(t' 3H, J二6.7Hz), 1.25-1.65(m' 6H), 2.443-2.57(m, 1H), 2.57-2-70(m, 1H), 2.71-2.98(m, 3H), 7.02(d， 1H, J:2.4Hz)' 7.11(ddd ,1H, J二l.O' 7.7, 8.1Hz), 7.19(ddd， 1H' J二l.O， 7.7' 8.1Hz), 7.36(dd, 1H, J二LO, 8.1 Hz), 7.62(d' 1H, J=7.7Hz) ppm实施例19(R) -1- (3-吲哚基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐的合成 在(R) -1- (3-吲哚基)-2-丙基氨基戊烷(7.13g)的二乙基醚 溶液中，在水冷搅拌下，加入氯化氢(饱和二乙基醚溶液，20mL)， 冰冷下搅拌10分钟。过滤取得析出的结晶，用二乙基醚(用10mL， 3 次)洗涤。将该粉末O.70g)混悬在丙酮U0mL)中，回流搅拌10 分钟。将该黄色悬浊溶液过滤，将结晶用丙酮(用5mL， 3次)洗涤， 得到(R) -1- (3-吲哚基)-2-丙基氨基戊烷盐酸盐(4.43g，收率53% )。溶点177 -MS(m/z) 245, 244， 130, 114, 72IR(KBr) 3238， 2956、 2800, 2744, 2571, 2511， 2420, 1620' 1593' 1552， 1493， 1458, 1431， 1381, 1356, 1338, 1234, 1097, 1066， 1011, 980, 931, 876, 802, 748， 683， 62 5' 588, 565， 459, 428 cm—1 NMR(CDC1) 5 0.82(t, 3H, J=7.4Hz)， 0.88(t' 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.70(m, 2H), 1.703一2.02(m, 4H), 2.65-2.97(m, 2H), 3.10-3.32(m, 1H), 3.32-3.52(m， 2H)， 7.10(ddd' 1 H, J二l.O, 7.1, 7.7Hz), 7.119(ddd' 1H, J=1.0， 7.1, 8.1Hz)， 7.27(d,lH， J=2.4Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.60(d, 1H, J:7.7Hz ), 8.64(s, 1H), 9.00(br' 1H), 9.44(br, 1 H) ppm元素分析理论值C: 68， 43 H: 8.97 N: 9.98 测定值C: 68. 45 H: 8. 80 N: 9. 90 比旋光度[a ] D2° - 14. 91。 (Me0H， c-l. 004 )
权利要求
1.式(8)表示的光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法，式(8)中，Ar表示芳基，*是不对称碳原子的位置，表示R构型或者S构型，包括下述工序i)使式(5-2)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物与式(6)表示的芳基锂反应，得到式(7)表示的光学活性N-磺酸锂衍生物的工序，[化15]式中，*是不对称碳原子的位置，表示R构型或者S构型，[化16]Ar-Li(6)式(6)中，Ar表示芳基，式(7)中，Ar表示芳基，*是不对称碳原子的位置，表示R构型或者S构型；ii)使式(7)表示的光学活性N-磺酸锂衍生物与酸作用，进行水解的工序。
2,权利要求1记载的光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法，其中， 式(5 - 2 )表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物是在钌催化剂的存在下， 使式(5 - 1 )表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物与氧化剂作用得到的，式中，*表示与上述同义。
3.权利要求2记栽的光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法，其中， 式(5 - 1 )表示的化合物是通过下述工序获得的，i )使式(1 )表示的光学活性正缬氨酸，在醇中与亚硫酰氯作用， 得到式(2)表示的光学活性正缬氨酸酯衍生物的工序，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R表示低级烷基、*表示与上述同义，ii)使式(2)的光学活性正缬氨酸酯衍生物，在碱的存在下，与 丙酸酐反应，得到式(3)表示的光学活性N-丙酰基正缬氨酸酯衍生 物的工序，<formula>formula see original document page 3</formula>[化19]式中，*表示与上述同义， 式中，R以及-表示与上述同义，iii)使式(3)的光学活性N-丙酰基正缬氨酸酯衍生物与还原剂 作用，得到式(4)表示的光学活性N-丙基戊氨醇的工序，式中，*表示与上述同义，iv)使式(4)的光学活性N-丙基戊氨醇，在碱的存在下，与亚 硫酰氯反应得到式(5 -1 )表示的化合物。
4. 权利要求1~3的任一项记载的光学活性氨基戊烷衍生物的制 造方法，其中，式(6) ~ (8)中，Ar表示的芳基是苯基、萘基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基或者吲哚基。
5. 权利要求1 ~ 3的任一项记栽的光学活性氨基戊烷衍生物的制 造方法，其中，式(6) ~ (8)中，Ar表示的芳基是^苯并呋喃基。
6. 式(5)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，式中，*与上述同义，n表示0或l。
7.式(5 - 1 )表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物的制造方法，其 特征在于，在碱的存在下，使式(4)表示的光学活性N-丙基戊氨醇 与亚石克酰氯反应， HO式中，*表示与上述同义，式中，*表示与上述同义。
8.式(5-2)表示的光学活性氧杂逸唑烷衍生物的制造方法，其 特征在于， [化28]式中，*表示与上述同义，使式(5-1)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，在钌催化剂的 存在下，与氧化剂作用， [化27]式中，*表示与上述同义，
9.式(5-2)表示的光学活性氧杂瘗唑烷衍生物的制造方法，其 特征在于，包括下述工序，式中，*表示与上述同义，i)式(1)表示的光学活性正缬氨酸，在醇中与亚硫酰氯反应， 得到式(2)表示的光学活性正缬氨酸酯衍生物的工序， [化29]<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*表示与上述同义， [化30](2》<formula>formula see original document page 6</formula>式中，R以及-分别表示与上述同义，ii)使式(2)的光学活性正缬氨酸酯衍生物，在碱的存在下，与 丙酸酐反应，得到式(3)表示的光学活性N-丙酰基正缬氨酸酯衍生 物的工序，(3)<formula>formula see original document page 6</formula>式中，R以及*分别表示与上述同义，iii)使式(3)的光学活性N-丙酰基正缬氨酸酯衍生物与还原剂 作用，得到式(4)表示的光学活性N-丙基戊氨醇的工序，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，*表示与上述同义，iv)使式(4)的光学活性N-丙基戊氨醇，在碱的存在下，与亚 硫酰氯反应，得到式(5-1)表示的光学活性氧杂噻唑烷衍生物的工 序， 式中，*表示与上述同义，以及v)使式(5-1)的光学活性氧杂噻唑烷衍生物，在钌催化剂的存 在下，与氧化剂作用的工序。
全文摘要
本发明提供期待作为向精神药、抗抑郁药、抗帕金森(氏)病药、抗阿尔茨海默病药以及细胞凋亡抑制剂等的光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法、以及对其制造极其有用的新的光学活性中间体氧杂噻唑烷衍生物以及其制造方法。从式(5)(式中，*是不对称碳原子的位置，表示R构型或者S构型。N为0或者1。)表示的新的光学活性氧杂噻唑烷衍生物制造工业上有利的光学活性氨基戊烷衍生物。
文档编号C07D209/14GK101213173SQ20068002372
公开日2008年7月2日 申请日期2006年6月28日 优先权日2005年6月28日
发明者安佐拓哉, 渡部真由美, 米田文郎 申请人:藤本株式会社